若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係まとめ記事

老化とカルボニル化の記事は4回を持って終わりました。

まとめ記事です。

カルボニル化とは、体内にある脂質が活性酸素の影響を受けて過酸化脂質となることで、

その過酸化脂質がタンパク質と結合して、タンパク質の機能が失われることです。

僕は将来的に、タンパク質のカルボニル化が老化の指標になると考えています。

その①では、

カルボニル化が起こるメカニズムや老化に与える影響を紹介しました。

『若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係①』

その②では、

カルボニル化と病気の関係を紹介しました。

関係する病気が多すぎて、書き切れないくらいです。

『若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係②』

その③では、

どうしたらカルボニル化の進行を抑えることができるか、4つの方法を紹介しました。

『若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係③』

その④では、

カルボニル化の標的になる物質や酵素、部位について紹介しました。

『若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係④』

カルボニル化が起こると、その標的となったタンパク質は機能しなくなります。

一部は排出されますが、一部はその箇所に留まります。

その留まったところからは、活性酸素が発生したり、免疫細胞のアンテナを刺激するため、

更にカルボニル化が進んだり、激しい炎症が起こることがあります。

それによって老化が進行したり、病気が発生するきっかけとなります。

そのため老化や病気を予防したいのであれば、カルボニル化の進行を止めるのが重要です。

カルボニル化については、また新しい見地がありましたら記事にしたいと思います。

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若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係④

これまで3つの記事を書いてきました。

『若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係①』

『若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係②』

『若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係③』

その中で、参考になった補足資料がありましたので紹介します。

これを見ると、タンパク質のカルボニル化が、いかに広範囲に及ぶかが分かるかと思います。

補足資料

脂肪組織と筋肉組織で確認されたタンパク質カルボニル化の標的物質[1]

代謝        

• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 
• アコニテートヒドラターゼ（アコニターゼ） 
• エノラーゼ3β 
• アルドラーゼ 
• 炭酸アンヒドラーゼIII 
• クエン酸合成酵素
• トリオースリン酸イソメラーゼ 
• ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ
• ミトコンドリア
• NADH-ユビキノン酸化還元酵素
• 3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ 
• コハク酸デヒドロゲナーゼ 
• 短鎖型3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ 
• アセチル-CoAアセチルトランスフェラーゼ
• フマル酸ヒドラターゼ1 
• グリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ

ミトコンドリア機能        

• 電子伝達フラボ蛋白質
• ジヒドロリポアミド脱水素酵素
• NADHデヒドロゲナーゼ1 
• ATP合成酵素F0F1複合体 
• 電位依存性陰イオン選択的チャネルタンパク質2 
• 電位依存性陰イオン選択的チャネルタンパク質1  
• シトクロムC

抗酸化反応        

• スーパーオキシドジスムターゼ[Mn] 
• ペルオキシレドキシン-1、-3、-5 
• グルタチオンペルオキシダーゼ1  
• グルタチオンS-トランスフェラーゼM1/ A4 
• アルデヒド脱水素酵素

シグナル伝達        

• クレアチンキナーゼ
• インスリン受容体基質1  
• インスリン受容体基質2 

タンパク質合成・分解        

• 熱ショックタンパク質β3 
• 真核生物翻訳伸長因子1β2および1α1 
• セリンプロテアーゼインヒビター、クレードA、メンバー1a 

構造・収縮機構        

• アクチン 
• ミオシン軽鎖・重鎖 
• トロポマイシン

脂質代謝        

• 脂肪酸結合タンパク質4 
• 脂肪酸結合タンパク質5  
• アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（短鎖、中鎖、長鎖、超長鎖） 
• 脂肪酸合成酵素
• トリオースリン酸イソメラーゼ1 

加齢によってタンパク質のカルボニル化の増加が検出された箇所[2]

• 線維芽細胞
• ヒートショックタンパク質
• 大脳半球のタンパク質
• 骨髄および脾臓細胞
• 精巣ミトコンドリア
• 遅筋と速筋のミトコンドリア
• 赤血球膜
• 肝臓
• 大脳皮質および海馬
• 骨格筋
• 唾液および血漿中のタンパク質
• 血漿タンパク質
• 外肋間筋
• 大腿四頭筋

【参考文献】

[1]Protein Carbonylation, Mitochondrial Dysfunction, and Insulin Resistance.

Adv Nutr. 2013 Mar; 4(2): 157–163.

[2] Origin and pathophysiology of protein carbonylation, nitration and chlorination in age-related brain diseases and aging

Aging (Albany NY). 2018 May; 10(5): 868–901.

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若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係③

これまで、カルボニル化と起こるメカニズムや老化

カルボニル化と病気の関係をみてきました。

『若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係①』

『若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係②』

どうしたらカルボニル化を防げるのか、4つの方法を紹介します。

多価不飽和脂肪酸の摂取を極力やめる

タンパク質のカルボニル化は、多価不飽和脂肪酸（PUFA）が過酸化脂質となることで起こります。

そのため、元凶であるPUFAの摂取を極力やめることをオススメします。

PUFAとはオメガ3脂肪酸とオメガ6脂肪酸の二つで、主に植物油として、摂取する機会が多いものです。

オリーブオイルや菜種油などのオメガ9脂肪酸という一価不飽和脂肪酸も、酸化するので注意が必要です。

日本では近年に近づくにつれて、脂肪の摂取量が増えています。

統計開始の昭和22年の脂肪摂取量を見てわかるように、元々日本では、脂肪の摂取量が少ないのが分かります。

しかし、昭和30年以降に始まったキッチンカーで全国を回るフライパン運動により、

それまで和食中心だった食生活は、西洋食を取り入れたものに大きく様変わりしました。

それと共に、脂肪摂取量も大きく増加しています。

近年になると、動物肉の需要が増え、その分肉に含まれる動物性脂肪の摂取量が増えています。

そして揚げ物など、油を多用する料理がたくさん増えました。

天ぷらは平安時代からあるとそうですが、

近年に至るまで、食べられたのは一部の上流階級だけだったといわれています。

それまで日本では、油を多用する食生活をしていません。

一般的に、動物性の飽和脂肪酸は身体に良くないといわれています。

一方でPUFAは必須脂肪酸と呼ばれて、目安量を摂るように指導されています。

『必須脂肪酸の根拠と油のもうひとつの役割』

しかし世界をみても、1960年代ごろからPUFAを多用するようになってから重大な病気が増えています。

イスラエルでは、PUFA(特にオメガ6)の摂取量がアメリカよりも8%、ヨーロッパ諸国よりも10〜12％高いと調査によって判明しています。

にもかかわらず、イスラエルでは心血管疾患、高血圧、非インスリン依存性糖尿病、肥満の有病率が高い事が明らかとなっています。

これをイスラエルのパラドックス（逆説）[1]といいます。

文献内でも、

『これらはすべて高インスリン血症（HI）およびインスリン抵抗性（IR）と関連している。

研究では、オメガ6系リノール酸の大量摂取は、脂質過酸化やフリーラジカル生成の基質となることに加え、HIやIRを悪化させる可能性が示唆されている。 したがって、むしろ有益であるよりも、高オメガ6 PUFA食は、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症および腫瘍形成のクラスタの範囲内で、いくつかの長期的な副作用を有する可能性がある。』

と結論を出しています。

日本では相関関係しか分かりませんが、様々な病気は食の西洋化に伴って、年々増加しています。

【外部参考記事】小野薬品工業

日本人のがん罹患状況

脳血管疾患での死亡率の減少は、外科手術の向上の影響と思われます。

また、脂肪をエネルギーにすると、糖質をエネルギーにするよりも活性酸素が多く発生することが分かっています。[2]

このことからも、PUFAをはじめとした脂肪の過剰な摂取は、過酸化脂質やタンパク質のカルボニル化、炎症、インシュリン抵抗性を招くため、注意が必要です。

植物油の使用を極力やめて、油をかける、炒める、揚げるという食生活から、

焼く、煮る、蒸すといった調理法に変えるのをオススメします。

もし油を使う場合は、酸化しない飽和脂肪酸のバターやココナッツオイルを少量使うのをオススメします。

過酸化脂質と病気の関係は、これまでもたくさん記事にしてきたので、よろしければご覧ください。

【関連記事】

『【海外動画紹介】1000億ドルの食材があなたの食べ物を毒にしている。〜その①』

『【海外動画紹介】1000億ドルの食材があなたの食べ物を毒にしている。 〜その②』

『【海外動画紹介】1000億ドルの食材があなたの食べ物を毒にしている。〜その③』

無理なダイエットをしない

お腹周りに脂肪がつくと、どうしてもダイエットをしたくなると思います。

しかし長年にわたって多価不飽和脂肪酸(PUFA)を摂取していると、脂肪の中にもPUFAが蓄積しています。

PUFAは大半がエネルギーになりますが、一部は身体に蓄積します。[3]

無理なダイエットをして脂肪が一気に分解されると、脂肪組織に溜まっていた脂肪が分解されて、血液中に大量のPUFAが放出されます。

血液中に放出された大量のPUFAは、インシュリン抵抗性や炎症を引き起こします。[4][5]

また当然のこと、酸化ストレスによる過酸化脂質が増加します。

そのため激しい運動やカロリー制限といった、無理なダイエットで急激に脂肪を落とすのは大変危険です。

◯か月で◯キロ痩せるというダイエットには、飛び付かない方が無難です。

『【安全？or危険？】カロリー制限をオススメしない理由：その①』

『【安全？or危険？】カロリー制限をオススメしない理由：その②』

なお、半年で5％の体重減少が起こると、進行性のがんが発症しやすくなると指摘されています。[6]

例えば体重80kgの人の5%だと、たったの4kgの減量です。

どうしたらダイエットができるのかについては、

心の問題の解決や、身体の仕組みを知ることが最重要になります。

ブログで方法を公開するには、時間も労力も莫大にかかりますので、割愛させていただきます。

ヒントだけでいうと、良質な糖を摂取することと、沖縄伝統食の構成に秘密があります。

『肥満薬は夢の薬なの！？①』

『肥満薬は夢の薬なの！？②』

禁煙

喫煙者やタバコの副流煙で、酸化ストレスやタンパク質のカルボニル化が起こることが指摘されています。[7][8]

喫煙で死亡率が上がるのはそのためだと考えられます。

また、タバコの煙にはダイオキシンが含まれますので、その危険性もあります。[9]

喫煙は百害あって一理なしです。愛煙家の方には禁煙は辛いものですが、禁煙をオススメします。

抗酸化物質をむやみに摂取しない

酸化ストレスには抗酸化物質が良いとよく言われています。

しかし、皮肉にも抗酸化物質を摂取すると、細胞では逆の作用の還元ストレス（Reductive Stress:RS）が起こります。

細胞で還元ストレスが起こると、脂肪分解が起こります。

脂肪分解が起こると、血中にPUFAが放出されて、酸化ストレスを起こします。

つまり、抗酸化物質が酸化ストレスを起こすというパラドックスが生まれます。[10][11][12]

抗酸化物質を投与して、脂肪細胞の褐変が抑制できるかどうか実験した結果、

脂肪細胞内のミトコンドリアが活性酸素をより発生させてしまいました。[13]

ブドウや赤ワインに含まれる抗酸化物質のレスベラトロールに、脂肪を減少させる効果がありますが、

理由はサプリメントで高濃度のレスベラトロールを摂取すると、脂肪分解が起こるためです。[14]

高濃度のレスベラトロールは、脂肪分解だけではなく、ブドウ糖の取り込みやインシュリン抵抗性を引き起こします。[15]

ある文献では、抗酸化物質のβカロチン、ビタミンA、ビタミンEの投与は死亡率を増加させる可能性がある。

と結論づけています。[16][17]

有名な医学誌ランセットの文献でも、抗酸化サプリメントが消化管がんを予防するというエビデンスは見いだせず、

それどころか全死亡率を増加させるようである。[18]

と結論づけています。

他の文献でも、抗酸化サプリメントが慢性疾患を予防するという示唆は、

試験の結果によって証明されたわけでも、一貫して支持されたわけでもない。 

慢性疾患に対する抗酸化物質の有効性、安全性、適切な摂取量については、さらなるエビデンスが必要である。[19]

と結論づけています。

近年話題になっている水素吸入では、がんや慢性病などで細胞内に還元ストレスがかかっている場合、逆効果となります。

実験では、がん細胞に水素を投入すると、ミトコンドリアの活性が高いがん細胞において、がんが増殖した結果が出ています。[20]

まとめ

以上、4つの方法を紹介しました。

カルボニル化したタンパク質は、一旦出来てしまうと、取り除くのがとても困難です。

取り除くために炎症が起こってしまうくらいです。

タンパク質のカルボニル化を防ぐこと。

どれも簡単ではない方法かと思いますが、老化や病気を未然に防ぐには重要な方法です。

しかしながら、世の中の健康情報を見渡してみても、このことは見かけません。

海外の様々な研究論文でも、PUFAの過酸化脂質の害悪については、数え切れないほどの文献が出てきます。

なのに、一言も『PUFAの摂取を控えた方が良い。』と言及するものを見かけたことがありません。

病気の原因は何か、病院ではなぜか追及されません。加齢かストレスで済まされることがほとんどです。

なぜかをよく考えてみてください。

病気には精神的ストレスや食事、環境が関連していますが、

食事や物質的な要素でいえば、個人的にPUFAは黒の可能性が極めて高いと断言できます。

最後の記事は、タンパク質のカルボニル化で標的となる箇所や、

標的となる物質を紹介する補足資料になります。

補足資料なのであまり面白味はありませんが、

タンパク質のカルボニル化が広範囲に及ぶのがわかります。

【関連記事】

『太りやすい食事法とは？その①』

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【参考文献】

[1]Diet and disease--the Israeli paradox: possible dangers of a high omega-6 polyunsaturated fatty acid diet.

Isr J Med Sci . 1996 Nov;32(11):1134-43.

[2]How to deal with oxygen radicals stemming from mitochondrial fatty acid oxidation.

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci . 2014 Jul 5;369(1646):20130446.

[3]The majority of dietary linoleate in growing rats is beta-oxidized or stored in visceral fat

J Nutr.1997 Jan;127(1);146-52.

[4]Insulin resistance and chronic inflammation

Postepy Hig Med Dosw (Online) . 2016 Dec 20;70(0):1245-1258.

[5] High-Fat Diet Exacerbates Early Psoriatic Skin Inflammation Independent of Obesity: Saturated Fatty Acids as Key Players.

J Invest Dermatol . 2018 Sep;138(9):1999-2009.

[6]Cancer cachexia and its pathophysiology: links with sarcopenia, anorexia and asthenia. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020 Jun; 11(3): 619–635

[7]Protein Carbonylation in Human Smokers and Mammalian Models of Exposure to Cigarette Smoke: Focus on Redox Proteomic Studies.

Antioxid Redox Signal . 2017 Mar 10;26(8):406-426.

[8]Protein carbonylation in human bronchial epithelial cells exposed to cigarette smoke extract.

Cell Biol Toxicol . 2019 Aug;35(4):345-360.

[9]Cigarette smoke as a trigger for the dioxin receptor-mediated signaling pathway. Cancer Lett. 2007 Jul 18;252(2):184-94.

[10]Reductive Stress in Inflammation-Associated Diseases and the Pro-Oxidant Effect of Antioxidant Agents.

Int J Mol Sci. 2017 Oct; 18(10): 2098.

[11]The antioxidant paradox. 

Lancet. 2000;355:1179–1180.

[12]The excessive use of antioxidant therapy: A possible cause of male infertility? Andrologia. 2019;51:e13162.

[13]Antioxidant treatment induces reductive stress associated with mitochondrial dysfunction in adipocytes J Biol Chem. 2019 Feb 15; 294(7): 2340–2352.

[14]Resveratrol: anti-obesity mechanisms of action.

Molecules . 2014 Nov 14;19(11):18632-55.

[15]Resveratrol directly affects in vitro lipolysis and glucose transport in human fat cells.

J Physiol Biochem . 2013 Sep;69(3):585-93.  

[16]Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: Systematic review and meta-analysis. 

J. Am. Med. Assoc. 2007;297:842–857.

[17]Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochr. Datab. Syst. Rev. 2012;2012:CD007176.

[18]Antioxidant supplements for prevention of gastrointestinal cancers: A systematic review and meta-analysis. 

Lancet. 2004;364:1219–1228.

[19]A review of the epidemiological evidence for the ‘antioxidant hypothesis’ Pub. 

Health Nutr. 2004;7:407–422.

[20] Molecular Hydrogen Enhances Proliferation of Cancer Cells That Exhibit Potent Mitochondrial Unfolded Protein Response.

Int J Mol Sci . 2022 Mar 7;23(5):2888.

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若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係②

前回、カルボニル化と老化についてみていきました。

『若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係①』

今回はカルボニル化と病気の関係をみていきます。

カルボニル化と病気の関係は？

カルボニル化では全身のタンパク質が標的になります。

そのため、数々の病気との関連性が示唆されています。

関連している病気は、書ききれないほどあります。

世界の文献サーチエンジンのPubMedにて『protein carbonyl』で検索するだけでも、2万7千件以上もの文献がありました。

特に2000年以降、論文掲載数が爆発的に増えています。

それらごく一部を、文献を元にして紹介します。

肝臓疾患とカルボニル化

加齢に伴うカルボニル化は、肝臓でも検出されています。

肝臓は、脂肪肝という状態があるほど、脂肪が集まりやすい臓器です。

そのため、過酸化脂質の影響を受けやすい臓器でもあります。

マウスを使った実験で、

老齢マウスでは、若年マウスに比べて2倍ものカルボニル化タンパク質が検出されました。[1]

アルコール性肝疾患の患者では、カルボニル化タンパク質が有意に増加していたことがわかりました。[2]

アルコール性肝疾患のモデルマウスの実験でも、カルボニル化タンパク質が2倍増加していたことが確認されています。[3]

末期肝硬変の患者では、健康人と比べてカルボニル化タンパク質が有意に増加していました。

カルボニル化タンパク質は、長期にわたるアルコール摂取で増加していたことも確認されています。[4]

ラットに高脂肪食を与え、肝臓を取り出す12時間前に、体重1kgあたり3gのエタノールを与えた実験をしました。

結果、肝細胞のタンパク質のカルボニル化と壊死の増加、肝細胞の増殖、腫瘍壊死因子（TNF-α）mRNAの発現増加、免疫細胞の肝臓への浸潤が確認されています。[5]

脳や神経の病気とカルボニル化

脳には多価不飽和脂肪酸が多く含まれています。

脳や中枢神経系はミトコンドリアが多く、抗酸化能力が低いことがわかっています。[6]

そのため、脳も過酸化脂質の影響を受けやすい器官です。

新生児の脳損傷では、タンパク質のカルボニル化が増加していることが確認されています。[7]

アルツハイマー型認知症(AD)の患者では、海馬と下頭頂小葉において、タンパク質のカルボニル化が増加していることが確認されています。[8]

また、抗酸化酵素(mnSOD)や神経細胞の伸長部分のタンパク質、エネルギー代謝に関わる酵素が、カルボニル化していました。[9]

ADや軽度認知障害（MCI）の患者でも、タンパク質のカルボニル化の増加が確認されています。[10][11][12][13]

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の患者やモデルマウスにおいて、脊髄の運動神経細胞でタンパク質のカルボニル化が増加し、病気の進行に伴って増加することが確認されています。[14][15]

多発性硬化症（MS）患者の死後の解析では、白質と灰白質の両方でタンパク質のカルボニル化が増加していたことが確認されています。[16]

またMSのモデルマウスでは、タンパク質のカルボニル化が,疾患のピーク期に最大に増加しました。[17]

パーキンソン病の患者において、タンパク質のカルボニル化の増加が確認されています。[18][19]

肥満や糖尿病とカルボニル化

肥満になるとインシュリン抵抗性や炎症が起こりやすくなります。

それによって糖尿病の発症へとつながります。

インシュリン抵抗性とは、細胞に糖を取り込むインシュリンが効きにくくなる現象です。

食事によって肥満にしたマウスでは、過酸化脂質を無毒化する酵素のグルタチオンS-トランスフェラーゼA4（GSTA4）の減少と、

タンパク質のカルボニル化が増加していることが確認されています。[20]

脂肪細胞では、タンパク質のカルボニル化の増加によって、インシュリン抵抗性が起こることが指摘されています。[21][22]

肥満によるインシュリン抵抗性では、細胞のブドウ糖取り込み口のGLUT4がカルボニル化することが明らかとなっています。[23]

リンパ・血液・骨髄の病気とカルボニル化

悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫）が進行した患者では、

循環しているリンパの30％が、タンパク質のカルボニル化によって変質していたことが報告されています。[24]

慢性骨髄性白血病では、血漿中のタンパク質カルボニル化のレベルが高いことが確認されています。[25][26][27][28]

骨髄異形成症候群（MDS）の患者では、急性期の炎症にタンパク質のカルボニル化が関係していることが指摘されています。[29]

MDS患者のタンパク質のカルボニル化を分析したところ、患者の骨髄系と赤血球前駆体の両方で高レベルのカルボニル化が認められていました  。[30]

また、MDS患者では血清鉄が過剰な患者では、過酸化脂質のMDAが有意に高いことが報告されています。[31]

骨髄増殖性腫瘍（MPN）の患者では、血漿中のMDA濃度とタンパク質のカルボニル化が増加していたことが確認されています。[32]

その他・カルボニル化の増加が確認されている病気

がん、白内障、敗血症[19]

慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、廃用性筋萎縮、癌性悪液質、敗血症[33]

糖尿病網膜症[34]

関節リウマチ[35]

自己免疫疾患[36]

気管支喘息、アレルギー疾患[37]

全身性エリテマトーデス[38]、活動性ループスおよびシェーグレン症候群[39]

多すぎてキリがありませんでした。

タンパク質のカルボニル化は、一度起こると回復が難しいことがあります。

しかしながら、気がついた段階で進行を防げることは可能であると考えています。

続いての記事では、どうしたらカルボニル化を防げるのか、紹介します。

【関連記事】

『糖尿病による視力低下はどうして起こるのか？前編』

『糖尿病による視力低下はどうして起こるのか？後編』

『脳や神経の病気で共通しているものは？その①』

『脳や神経の病気で共通しているものは？その②』

『気管支喘息の要因物質はアレ！？』

【参考文献】

[1] Detection of protein carbonyls in aging liver tissue: A fluorescence-based proteomic approach. 

Mech. Ageing Dev. 2006;127:849–861.

[2] Pathological significance of oxidative cellular damage in human alcoholic liver disease. 

Histopathology. 2003;42:365–371.

[3] Protein carbonylation in a murine model for early alcoholic liver disease.

Chem Res Toxicol . 2012 May 21;25(5):1012-21.

[4] Increased hepatocellular protein carbonylation in human end-stage alcoholic cirrhosis.

Free Radic Biol Med . 2015 Dec:89:1144-53.

[5] Knock-out of the Gsta4 gene in male mice leads to an altered pattern of hepatic protein carbonylation and enhanced inflammation following chronic consumption of an ethanol diet.

Alcohol Clin Exp Res. 2018 Jul; 42(7): 1192–1205.

[6]Neuroprotective Effect of Antioxidants in the Brain.

Int J Mol Sci. 2020 Oct; 21(19): 7152.

[7]Protein Carbonylation as a Biomarker of Oxidative Stress and a Therapeutic Target in Neonatal Brain Damage.

Antioxidants (Basel). 2023 Oct; 12(10): 1839.

[8]Redox proteomic identification of 4-hydroxy-2-nonenal-modified brain proteins in amnestic mild cognitive impairment: insight into the role of lipid peroxidation in the progression and pathogenesis of Alzheimer's disease. 

Neurobiol. Dis. 2008;30:107–120.

[9] Proteomic identification of HNE-bound proteins in early Alzheimer disease: Insights into the role of lipid peroxidation in the progression of AD.

Brain Research. 2009;1274:66–76.

[10]Redox proteomics identification of oxidized proteins in Alzheimer’s disease hippocampus and cerebellum: An approach to understand pathological and biochemical alterations in AD. 

Neurobiol. Aging. 2006;27:1564–1576.

[11]Proteomic identification of oxidatively modified proteins in Alzheimer’s disease brain. Part I: Creatine kinase BB, glutamine synthase, and ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L-1. 

Free Radic. Biol. Med. 2002;33:562–571.

[12]Proteomic identification of oxidatively modified proteins in Alzheimer’s disease brain. Part II: Dihydropyrimidinase-related protein 2, alpha-enolase and heat shock cognate 71. J. Neurochem. 2002;82:1524–1532.

[13]Origin and pathophysiology of protein carbonylation, nitration and chlorination in age-related brain diseases and aging. Aging. 2018;10:868–901. 

[14]Proteomic analysis of 4-hydroxy-2-nonenal-modified proteins in G93A-SOD1 transgenic mice--a model of familial amyotrophic lateral sclerosis. 

Free Radic. Biol. Med. 2005;38:960–968.

[15]Oxidative damage to protein in sporadic motor neuron disease spinal cord. Ann. Neurol. 1995;38:691–695.

[16] Elevated protein carbonylation in the brain white matter and gray matter of patients with multiple sclerosis. 

J. Neurosci. Res. 2005;81:687–695.

[17] Accumulation of protein carbonyls within cerebellar astrocytes in murine experimental autoimmune encephalomyelitis. 

J. Neurosci. Res. 2010;88:3376–3385.

[18] Ceruloplasmin oxidation, a feature of Parkinson's disease CSF, inhibits ferroxidase activity and promotes cellular iron retention.

J Neurosci . 2011 Dec 14;31(50):18568-77.  

[19]Role of oxidative carbonylation in protein quality control and senescence.

EMBO J. 2005 Apr 6; 24(7): 1311–1317.

[20]Carbonylation of adipose proteins in obesity and insulin resistance: identification of adipocyte fatty acid-binding protein as a cellular target of 4-hydroxynonenal.

Mol Cell Proteomics . 2007 Apr;6(4):624-37.  

[21]Protein carbonylation, mitochondrial dysfunction, and insulin resistance.

Adv Nutr . 2013 Mar 1;4(2):157-63.

[22]Oxidative stress and protein carbonylation in adipose tissue - implications for insulin resistance and diabetes mellitus.

J Proteomics . 2013 Oct 30:92:323-34.

[23]Excessive caloric intake acutely causes oxidative stress, GLUT4 carbonylation, and insulin resistance in healthy men

Sci Transl Med . 2015 Sep 9;7(304):304re7.

[24] Lipid peroxidation and protein oxidation in patients affected by Hodgkin's lymphoma.

Mediators Inflamm. 2004 Dec; 13(5-6): 381–383.

[25]Studies on biomarkers for oxidative stress in patients with chronic myeloid leukemia.

Hematol Oncol Stem Cell Ther . 2009;2(1):285-8.

[26]Malondialdehyde and protein carbonyl as biomarkers for oxidative stress and disease progression in patients with chronic myeloid leukemia.

In Vivo . 2008 Jul-Aug;22(4):525-8.

[27]Studies on lipid peroxidation and non-enzymatic antioxidant status as indices of oxidative stress in patients with chronic myeloid leukaemia.

Singapore Med J . 2010 Feb;51(2):110-5.

[28]Oxidative stress and antioxidant status in patients with chronic myeloid leukemia.

Indian J Clin Biochem. 2008 Oct; 23(4): 328–333.

[29] Enhanced plasma protein carbonylation in patients with myelodysplastic syndromes.

Free Radic Biol Med . 2017 Jul:108:1-7.

[30]Protein Carbonylation in Patients with Myelodysplastic Syndrome: An Opportunity for Deferasirox Therapy.

Antioxidants (Basel). 2019 Nov; 8(11): 508.

[31] Plasma Levels of Aminothiols, Nitrite, Nitrate, and Malondialdehyde in Myelodysplastic Syndromes in the Context of Clinical Outcomes and as a Consequence of Iron Overload.

Oxid Med Cell Longev. 2014; 2014: 416028.

[32]Oxidative and nitrosative stress in myeloproliferative neoplasms: the impact on the AKT / mTOR signaling pathway.

J BUON . 2018 Sep-Oct;23(5):1481-1491.

[33]Role of Protein Carbonylation in Skeletal Muscle Mass Loss Associated with Chronic Conditions.

Proteomes. 2016 Jun; 4(2): 18.

[34] Do different lipid components accelerate the pathogenesis and severity of Diabetic Retinopathy?

Int J Retina Vitreous . 2022 Jun 11;8(1):39.

[35] Correlation of oxidant status with oxidative tissue damage in patients with rheumatoid arthritis.

Clin Rheumatol . 2014 Nov;33(11):1557-64.

[36] Increased nitration and carbonylation of proteins in MRL+/+ mice exposed to trichloroethene: potential role of protein oxidation in autoimmunity.

Toxicol Appl Pharmacol . 2009 Jun 1;237(2):188-95.

[37]Diversity of protein carbonylation in allergic airway inflammation.

Free Radic Res . 2008 Nov;42(11-12):921-9.

[38] Impact of endogenous stress on albumin structure in systemic lupus erythematosus (SLE) patients.

Int J Biol Macromol . 2020 May 15:151:891-900.

[39] Oxidative T Cell Modifications in Lupus and Sjogren's Syndrome.

Lupus (Los Angel) . 2017 Apr;2(1):121.  Epub 2017 Jan 10.

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若さを保つために知っておきたい！老化とカルボニル化の関係①

老化は、誰もが経験します。

時が流れるスピードはみんな同じなのに、

成長のスピードがみんな違うように、老化のスピードもみんな違います。

老化の原因は様々ありますが、

一般的には、活性酸素による酸化ストレスの影響が言われています。

僕の見解では、活性酸素による酸化ストレスは老化の一部を見ているだけだと考えています。

活性酸素によって何が起こるのか、その先に老化があります。

それがタンパク質のカルボニル化です。(Protein carbonylation)

老化の新しい考え方:タンパク質のカルボニル化とは？

タンパク質のカルボニル化とは、体内にある脂質が活性酸素の影響を受けて過酸化脂質になることで、

その過酸化脂質がタンパク質と結合して、タンパク質の機能が失われてしまう反応です。

カルボニル化をインターネットで検索すると、肌の老化に関する記事がたくさん出てきます。

しかし、カルボニル化は肌に起こるだけではなく、全身のタンパク質が標的になります。

そのため、老化、糖尿病、心臓病、神経障害や様々な代謝性の疾患や病態とも関連があります。

日本ではまだまだ認知度が低いですが、僕は将来、確実に老化の指標となると思っています。

タンパク質のカルボニル化はどうして起こる？そのメカニズムとは？

生き物は呼吸で酸素を取り込んで、エネルギーを作ります。

酸素を取り込むと、一定の割合で必ず活性酸素が発生します。

活性酸素は、体内にある抗酸化酵素によって無毒化されて、バランスが保たれています。

一方で、酸化ストレスが増えて抗酸化が追いつかなくなると、

タンパク質や細胞、遺伝子などにダメージを与えてしまいます。

その酸化ストレスを増大させるのが、鉄や銅です。

体内で鉄や銅が過剰になると、その鉄や銅を触媒にして、より強力な活性酸素が発生します。

（フェントン反応）

酸化ストレスは主に、酸化に弱い多価不飽和脂肪酸（Poly Unsaturated Fatty Acid:PUFA）が標的になりやすく、

多価不飽和脂肪酸は活性酸素によって、4-HNEや4-ONE、4-HHE、MDAなどの過酸化脂質（アルデヒド）を形成します。

多価不飽和脂肪酸とは、構造に炭素の二重結合が複数ある脂肪酸で、

オメガ3脂肪酸とオメガ6脂肪酸が該当します。

これらの過酸化脂質は毒性がとても強く、タンパク質の中にあるアミノ酸のリジン、ヒスチジン、システインを変質させやすいことが知られています。[1][2]

これらのアミノ酸が変質することが、タンパク質のカルボニル化といいます。

カルボニル化されたタンパク質は、検査キットで調べることができ、

病気のバイオマーカー（病気の指標となる数値）になります。[3]

『あれっ？知っててやってる？シリーズ　過酸化脂質の検査キット編』

過酸化脂質はグルタチオンS-トランスフェラーゼA4（GSTA4）という酵素によって代謝されて、

無毒化され、尿になって排泄されます。

しかし、GSTA4そのものがカルボニル化によって機能を失ってしまうため[4]、

酸化ストレスの発生を最低限に抑えることが、タンパク質のカルボニル化を防ぐ重要なポイントです。

カルボニル化が老化に与える影響

カルボニル化は、筋肉のタンパク質と結合し老化させてしまいます。[5]

ラットの実験では、加齢に伴って速筋と遅筋の両方にカルボニル化が確認されています。

しかも、速筋では遅筋に比べて抗酸化能力が低下していて、

速筋のミトコンドリアのタンパク質のカルボニル化が2倍も増加していることが分かりました。

また他のマウスを使った実験では、

大腿四頭筋という筋肉にあるクレアチンキナーゼという筋肉の収縮に関わる酵素が、

若年のマウスに比べて、老齢のマウスでは2.5倍もカルボニル化したことが分かりました。[6]

クレアチンキナーゼは、筋肉や脳のエネルギー源となるクレアチンリン酸とクレアチンとの橋渡しをする酵素です。

クレアチンキナーゼがカルボニル化するということは、筋肉や脳が動くときにエネルギーがうまく供給できなくなる恐れがあります。

歳を取ると筋肉が衰えると言いますが、

カルボニル化が筋肉の老化に関係しているといわれています。

ただし、カルボニル化は老化に関わるだけではありません。

数多くの病気にも関わっています。

続いての記事で、カルボニル化と病気の関係を見ていきましょう。

【関連記事】

『美容の大敵カルボニル化とは？』

『なぜ鉄過剰でがんが発生しやすくなるのか？』

【参考文献】

[1] Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. 

Free Radic. Biol. Med. 1991;11:81–128.

[2] Basic aspects of the biochemical reactivity of 4-hydroxynonenal. 

Mol. Aspects Med. 2003;24:149–159.

[3]4-Hydroxynonenal-protein adducts: A reliable biomarker of lipid oxidation in liver diseases. Mol. Aspects Med. 2008;29:67–71.

[4]Carbonylation of adipose proteins in obesity and insulin resistance: identification of adipocyte fatty acid-binding protein as a cellular target of 4-hydroxynonenal. Mol. Cell Proteomics. 2007;6:624–637.

[5]Quantitative proteomic profiling of muscle type-dependent and age-dependent protein carbonylation in rat skeletal muscle mitochondria. 

J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63:1137–1152.

[6] Oxidative modification and aggregation of creatine kinase from aged mouse skeletal muscle. 

Aging (Albany NY) 2009;1:557–572.

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