末期がんと向き合う治療医の徒然日記
  • 08May
    • コロナ鎖国

      COVID-19話の続きです。今日Googleで入手できるデータを参照してみると、東アジアの各国でも新規患者数が増えていますが、下記4国地域については収束に向かっています(信頼性は今は置いておき)。新規感染者数香港 04/12一桁台湾 04/20一桁韓国 04/01二桁中国 04/17二桁先方の意思決定は千差万別でしょうが、少なくとも日本側から入国禁止措置を継続し続ける根拠は乏しいように思われます。いきなり全面開放が難しいとしても、個人客に限定した入国許可は再開してもいいように思われます。各国地域富裕層のインバウンド需要により、雀の涙ほどの休業協力金しか出ずに塗炭の苦しみを味わっている多くの国内事業者にとってはおそらく朗報となることでしょう。入店時に旅券提出を求めれば日本人向けの外出訪店自粛と類別可能となります。また、海外富裕層に限定することにより真に価値のあるインバウンド事業の差別化にも寄与できる可能性があります。

  • 24Apr
    • 新型コロナウィルスと放射線治療

      先ほど、医師の見解として「岡江さん、放射線 肺炎が起こっていた可能性も」という記事を見 かけました。論旨として ― 乳癌術後の放射線治療では骨髄抑制による 免疫低下が起きないように照射される ― 抗癌剤は使わないし、ホルモン治療は行っ ても免疫力は低下しない ― 照射は2方向から行いできるだけ肺には当 たらないように工夫するが、場所の関係上どう しても肺に放射線がかかってしまう ― そのため、中等度から重度の放射線肺炎が 1-2%の割合で起きる ― くすぶっていた放射線肺炎がコロナウィル ス感染により顕在化した可能性がある というものです。 一般の方向けの記事ですので表現が平易になっ ているのか、あるいはライターが上記のように 理解したためかはわかりませんが、結果として 誤解を招く内容といわざるをえません。 放射線治療の分野において、肺はparallel structureであり被曝した体積によって肺炎な どの障害発生のリスクが決まってくるタイプの 臓器です。その目安として肺全体の20%に25 Gy以下の被曝線量であれば障害が発生しない ことが示されています。当然乳癌術後の予防的 放射線治療では肺の被曝体積線量はこれ以下に なるように設定されています。 ところが、非常にまれ(500人に1人程度)に はBOOP(器質化肺炎を伴う細気管支炎)が発 生します。私自身も大学病院時代に数例経験し ました。特徴は肺の解剖学的位置関係にも放射 線治療領域にも無関係に主に両側の肺に生じる 陰影です。一般的にこの疾患にはステロイドパ ルス療法が有効であり、私の経験でも全員回復 しています(ただし単にステロイドだけを投与 するわけではなく、きめ細かいノウハウはあり ますが)。 いずれにせよ、岡江さんの場合もし生じるたと したら放射線肺炎ではなくBOOPの可能性が高 いと考えられます。 ついでにです。ウィルスで肺炎が起きるという ことの意味ですが、CTで見えている陰影はウィ ルスの塊ではなく、ウィルスに感染した肺の細 胞を排除しようとして生じた炎症所見です。ま た全身状態として重症化するということは炎症 反応に伴い体のあちこちでサイトカインサージ (暴走)が生じ多臓器に障害が発生するととも にDIC(播種性血管内凝固症候群)が起きた結 果であるとされています。これらに対してもス テロイドパルスや膵炎に用いる薬剤などを用い ます。 最終的に患者さんの回復とは、ウィルスに対す る抗体が十分作成されることによりウィルスを 中和できるようになった状態であると考えられ ます。 それまでの期間上記の過剰かつ有害な炎症反応 を抑え込むことが必要となります。

  • 21Apr
    • 新型コロナウィルスとがんの生存率

      COVID-19に関しての話です。今日Googleで入手できるデータを参照してみると全世界の感染者数約247.9万人、回復者数約65.2万人、死亡者数約17.0万人です。死亡者と回復者から推定された生存率は約79%となります。(感染者から推定すると約95%となりますが、感染者からは回復者と死亡者が発生するのでこの数値はあてにできません。尤も感染者の中に今後回復してくる多数の症例はありうる事から79%は最悪の数字とみてよいと思います。)この数値がどれくらいのリスクなのかという点に関し、我が国の癌統計と比較してみる事とします。国立がん研究センターのがんの統計'19によると全癌の5年実測生存率が59%、Ⅰ期85%、Ⅱ期77%、Ⅲ期51%、Ⅳ期21%となっております。このことから概略Ⅱ期のがん患者さんと同じ程度のリスクであることがわかります。我が国ではⅠ-Ⅱ期の患者さんは手術で治療されることが一般的です。最近、都内で最も受診患者さんの多い病院で新型ウィルスの発生をみたため、80%の手術が延期されると発表がありました。勿論、新興感染症の蔓延は防止しなくてはならないでしょうが、かといって新規初診を断られたり、予定している手術などの治療が遅れることによってステージが進み5年生存率が本感染症をはるかに凌ぐほど悪化する事態は容認できないと思います。このような危急の時にあっては漫然と手術を待機するのではなく他の手段を模索することとなります。その場合、抗癌剤より全身への影響の少ない放射線治療を筆頭とし、次善の策であってもトライするメンタリティが重要となります。

  • 28Aug
    • 臍帯血投与に関わる逮捕の根拠となった再生医療法について

      今我が国では、再生医療安全性確保法違反に関する容疑で複数の逮捕者が出たという話題が世間を騒がせています。改めて同法を見直してみると臍帯血を含む再生医療に関し特定の27疾患は除外されるという規定があることが示されています。それらは普通に考えれば非増殖性疾患と思われますが、横紋筋肉腫、肝芽腫、骨肉腫、神経芽腫、腎腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍などの明らかに固形癌が複数含まれています。さらに悪性リンパ腫や一部の近縁疾患も対象となっています。ここからはあくまで個人的意見ですが、これらの増殖性疾患において、臍帯血を含む幹細胞投与による細胞増殖因子や血管増殖因子の影響に伴う原疾患の増悪についてそのリスク評価が正当に行われているのかがとても心配です。潜在的にせよ腫瘍性増殖細胞が体内に残存している可能性がある場合、正常幹細胞投与に伴う多様な増殖因子の影響は腫瘍性増殖細胞の増加や転移を促進するリスクが無視できないように思われます。

  • 27Jul
    • セカンドオピニオンに関する記事の中に

      「こんな時はどうする?」一問一答という話がありました。その中で気になった部分があります。「主治医の診断病名を疑う場合、主治医にセカンドオピニオン(SO)を受けると言ったほうがいいか?」という疑問に対し、「主治医にSO受診を告げると『診療情報提供書』を手渡されます。この紹介状がSO先の医師の診断に先入観を植え付ける恐れがあります。診療情報提供書は医師間で情報を共有するのに役立ちますが、主治医の診断に納得できず、イチから診察や検査を希望したり、異なる病院での治療を望む場合には、主治医に相談せず別の病院の一般外来を『初診』で受診すべきです」という回答がありました。これはかなり問題があります。第一にこれまで実施した検査を再度やり直すとしたら、ものによっては予約に一か月は必要なものもありその間に手遅れになるリスクがあります。次にX線を用いた検査の場合、不要な被曝を受けるリスクがあります。さらに、検査費用というコストを2重に負担する必要があるだけでなく、国民共通の財である健康保険財源を無駄に消費することにもつながります。むしろ、SO受診に当たっては診療情報提供書を必ず受け取りこれまでの経過についてのまとめをする事は事態の整理にとても重要です。さらに予めよく調べた上で信用できると考えられる医療機関を受診すべきであるといえます。そのような理由でドクターショッピングを助長するような上記の記事には異を唱えるべきと考えます。

  • 19Jul
    • 若年がん患者の妊孕(にんよう)性温存ガイドライン

      このたび日本癌治療学会から上記の脱稿が完了したというネットでの案内がきました。生殖細胞の先行的冷凍保存については了解可能な面がありますが、特に母体の妊娠持続と出産に関してはがん再燃リスクを上げる環境にさらされる恐れがあるように理論的には推定されます。ガイドラインではおそらくその仮説を棄却するような話が書いてあるのだと思います。同級生の産科医がこんな話をしたことがあります。「お前は悪性新生物を扱っているが俺は良性の新生物が対象だ、一方はそれを滅ぼし他方はそれを守る」少し別の側面の話になりますが、心筋梗塞や脳梗塞など血管閉塞性疾患に対し血管新生を促す遺伝子に関する話題は数多く見受けられます。これらは癌に関わる側からはどれも癌増殖因子であることからみると両者はパラドックスの関係にあると言えます。妊孕性温存と癌治療の関係がそうならないことを期待したいと思います。

  • 07Jul
    • オールタナティブファクトを批判する最近の癌関連記事

      “がん患者を惑わす「甘い言葉」とは?インチキ医療で命を落とす前にできること”というタイトルの記事がでています。https://www.buzzfeed.com/jp/seiichirokuchiki/suzuki-katsumata-tsugawa?utm_term=.bwrmKM3bA#.ioqRqx83Jまた、“先進医療っぽいボッタクリ療法の見破り方”などというタイトルの記事もあります。https://headlines.yahoo.co.jp/article?a=20170707-00010002-agora-soci小林麻央さんが受けていたらしい水素温熱風呂を運営している某医療機関が無認可で臍帯血の投与をしており厚労省から停止命令を受けたという話が取り上げられて以来、この文脈の記事をよく見かけるようになりました。前者記事の内容中には「3人に1人ががんで死ぬ」とされる時代、著名であろうとそれを免れることはない、というのは当然だ。と記載されています。後者の記事では先進医療とは研究段階にあるもので厚労省がお墨付きを与え、大学が推進しているものという差別化を推奨しています。これらは一見正論のように思われますが記事中でゴールデンスタンダートと謳うところの「標準治療」や「先進医療」を行っても半数近くの人は助からないということも事実です。ここでいう標準治療とは保険診療と先進医療の事をおそらく指していると考えられますが、これらの「標準」治療を実施しても無効といわれた方、「標準」治療には耐えられなかった方、あるいはそもそも「標準」もしくは「先進」医療の対象とならなかった方々に対してはこの記事は何も積極的な解を示していません。すでに何度も指摘していることですが、厚労省が認可している保険診療および先進医療には厳格な制限条件が存在します。極最近の広告記事には「先進医療に特化した」と称する保険も散見されます。その価格が驚くほど安価であることに驚かれた方もおられるでしょう。でも、実際にがんになって厚労省の認可する先進医療が適応される確率は極めて低いことは本広告記事には記載されていません。それを勘案すると逆にこの料金設定は高額であることがわかります。世の中では何かにつけゴシップねたが流布するとそれに便乗した正論らしき論調が展開されます。オールタナティブファクトを批判する側の話も実はオールタナティブである可能性に注意すべきと思います。

  • 28Jun
    • ……乳癌 切らずに治すとしたら……の画像

      ……乳癌 切らずに治すとしたら……

      小林麻央さんの件ですが改めて見直してみると最初の癌の疑いから具体的な抗腫瘍治療までに2年弱の空白期間があるようです。初回診療時の方針として、抗癌剤+根治的手術を提示され標準治療を拒否した結果フェイクな代替療法を継続することにつながったと想定されます。みつかった時点で「手術」していれば…という文脈のコメントが多く見受けられます。しかしリンパ節転移があったとなると潜在的に遠隔転移は存在していた可能性が高く、たとえ手術したとしても全身再発のリスクを高めるだけという結果になった恐れもあります。「たられば」話はドラマのタイトルにもなりましたが、もし初回診断時点で有効な非標準治療と引き続く再発予防治療を実施していれば全く違った今があった可能性が否定できません。一般に、標準治療を拒否する患者さんはそれほど稀ではありません。でも明らかに効果が期待できない代替的手段に盲目的に頼ることでせっかくの治療機会を逸してしまうことはとてももったいないことです。適切な局所制御と全身再発予防を体系的に実施すれば手術以上の効果が得られることもありえます。症例1進行乳癌で抗癌剤治療と全摘術を提示され拒否し受診。PET-CT上左乳房原発、腋窩リンパ節転移。全病変IMRT施行。治療前に認めた異常なUptakeは治療後1年後すべて消失。遠隔転移も認めずCR。図1-1 治療前PET-CT左乳房に巨大な腫瘍、腋窩リンパ節転移図1-2 治療1年後PET-CT全病変で異常Uptake消失し新規転移も認めない。症例2広汎なリンパ節転移を認める乳癌、抗癌剤治療を提示され拒否。免疫治療希望しその一環として受診。全病変へIMRT実施後、局所免疫治療施行し、CRとなった。図2-1 治療前PET-CT頸部、左鎖骨上窩、両側腋窩に多発リンパ節転移を認める図2-2 治療3か月後PET-CTすべての異常Uptakeは消失このように、標準治療を拒否してもその代りとなる有効な局所抗腫瘍治療を実施しさらに必要に応じ再発予防に有効と考えられる全身治療を併用することで無再発生存が期待できるのは乳癌に限ったことではありません。症例3子宮内膜癌(体癌)Ⅱ期 手術拒否にて受診。初回、40GyのIMRTを実施。半年後、残存疑われ15GyのIMRTを追加。1年後にCR。軽めのホルモン治療継続し無再発生存。図3-1 治療前PET-CT子宮体部に中等大腫瘍認める周辺のUptakeは膀胱や腸管図3-2 半年後PET-CT子宮体部に僅かに残存Uptake図3-3 一年後PET-CT膀胱に尿のUptakeを認めるのみ病変はすべて消失している

  • 27Jun
    • 水素水 ビタミンCなどなど

      水素水が「がんに効く」などと効能をうたって販売した業者が逮捕されたという記事が載っていました。世の中にはこの文脈によく似た話が溢れています。小林麻央さんが表参道の水素風呂に入ったとか誇らしげに記載している医療機関のサイトも見受けられます。また、ビタミンCが「がんに効く」ということを大々的に標榜している医療機関もあります。これらの共通点は活性酸素種を消去するという性質をもっている点です。現在の抗腫瘍治療に用いられる抗がん剤や放射線などは活性酸素種 / フリーラジカルを介して細胞毒性を発揮することが知られています。そうするとすごく単純に考えると、水素水やビタミンCなどの還元作用の強い物質は、がん治療を妨害することになります。ちなみにビタミンCについては還元型と酸化型があり、体内に入った元々の還元型ビタミンCは急速に酸化を受け酸化型ビタミンCに変わりこの酸化型ビタミンCはグルコースとよく形状が似ているため、がん細胞が間違えて取り込み抗癌剤の代わりを果たすという仮説があります。しかしながらビタミンCは体内で合成できない非常に貴重な物質でありヒトではリサイクルして使用するべく、酸化型を還元型に戻す働きが肝臓で行われています。ということは結果的に大量のビタミンCが投与されると尿から排出されるまで肝臓でのリサイクルを繰り返し癌細胞自体の保護に役立つことおよび肝臓への負担が生じることが想定されます。このように「がんに効く」というメッセージの中には論理的には逆の作用を持つものもあり、注意する必要がありますね。

  • 18Feb
    • フライデーに記事が載りました

      フライデー2017/03/03号に角盈男さんの記事が載っています。著名人のがん体験を取り上る不定期の企画です。これまでに膀胱がんや腎がんの手術を受けたスポーツ選手の話が載ったそうです。今回の話は前立腺がんを宣告された角さんが最初に最先端の重粒子線を選んだところ、ホルモン治療の継続が必須でアルコールも飲んではいけないとの制約に縛られQOLの低下が明らかとなりました。そこで、角さんはさらに色々と調べた結果、トモセラピーという治療法に行きつきました。実際、従来の重粒子線治療では、前立腺全体に高線量を投与する方法でがん治療が実施されているため、ホルモン治療にてがんを縮小させて直腸との間隙が生じる必要があることや尿道被曝を軽減される変調がかからないため、尿道に浮腫を生じる可能性のある飲酒は制限されていました。トモセラピーでは直腸壁に急峻な線量勾配を配置できるため、原発巣サイズの縮小のためや潜在的リンパ節転移の予防のためののホルモン治療が不要であること、尿道線量も同時軽減が可能であるため、尿道浮腫や狭窄を生じないで済むこと、さらに周辺の転移リスクの高いリンパ節も同時に治療することが可能です。ただし、正確に尿道の位置を描出するため、排尿CTは必要となります。(http://ameblo.jp/cccc-sc/entry-12209448355.html)参照。これらのきめ細かい計画を実施した上で角さんの治療が実施されました。1ヵ月程度の治療期間中角さんは治療寝台の上で毎回爆睡されていました。その後も再発なくお元気な様子でなによりです。結果的に自分のライフスタイルに最も合致した治療を模索しQOLの維持と厳密ながん治療を同時に実現できた例でした。

  • 14Feb
    • 現代医学の発展と超高齢者がん患者

      ルネッサンス以降、西洋文明により近代科学の発展をツールとして、自然界や地球世界は支配されるべきものとしてみなされてきました。その一環としての医学においても病は克服されるべきものとの前提に立ち、主として感染症の領域で勝利が宣言されてきました。20世紀後半から今世紀に至り、循環器や脳血管疾患においても相対的ではあるものの勝利により近づいてきた様相を呈しています。そのため相対的ではありますが、ヒト特に先進諸国のヒトの寿命は限界に近づき、最終的に認知症になるかがんになるかの二者択一を迫られるようになってきました。その結果でしょうか、最近ではしばしばがんの超高齢者の相談を受けることがあります。従来、超高齢者がんの患者さんは天寿がんといわれ積極的ながん医療が適応されないと言われてきました。しかし、最近では比較的早期に発見されたがんでは積極的に手術を勧められるようになってきました。がんの手術となると全身麻酔が前提となり1週間程度の入院を必要としますが、これらの医療的介入は超高齢者にとって認知症の発症リスクとなります。無論、医療者側ではそのようなリスクについての説明がなされるはずですが、そうでなくても、おじいちゃんおばあちゃんに大変な思いをさせたくない、でも少しでも元気で長く生きてほしいという希望を持たれる家族の思いも極自然なものと考えられます。これまでみてきたように、放射線治療を中心としたがんの機構に迫る低侵襲治療では数週間の外来通院のみで全身麻酔や入院は不要です。(http://ameblo.jp/cccc-sc/entry-12212059742.html)(http://ameblo.jp/cccc-sc/entry-12214950959.html)そういった意味で超高齢者がん患者さんにとってQOLの維持にふさわしいがん治療といえます。

  • 10Feb
    • 手術されるって本当ですか?の画像

      手術されるって本当ですか?

      多くの日本人は、がんが見つかった時点で「悪いところは取って捨ててしまえ」という考え方に基づき、手術を希望されます。また、がんを診た医者も手術の可能性を第一に診療体系を構築していきます。一方、欧米ではがんは薬剤で治すものという考え方が支配的と言われています。だいぶ前のことになりますがこのような日本と欧米のがん治療方針の差についてコメントがありました。欧米のがん治療において最初の成功体験は乳癌の薬物療法であったのに対し、日本での最初の成功体験は胃癌の手術であったというものです。それにしても、我が国では転移病変に対しても「切ってほしい」と手術を希望される方にしばしば遭遇することに違和感を感じます。手術するということはがんだけをくり抜くわけではなく、周りの正常組織でくるんで一緒に取り出すことが必要とされています。本来必要な機能を担っていた臓器が失われること、その替わりを果たすなんらかの方法を講じる必要があることにまずは思いをめぐらせることが重要です。さらに、手術された体は傷を治すために様々な因子を大量に放出しますが、その因子とは実はがん細胞を増やし体中にまき散らす働きのある因子と等しいということも既に分かっていることです。そのため、がんの手術を受けた時点でもし体内にすでに小さな転移があった場合には手術しなかった時と比べて転移が拡がる速度が大きくなるというリスクもあります。最近、急な通過障害で発症した食道がんの患者さんに出会いました。内視鏡検査にて下部胸部食道に突出する腫瘍認め、生検にて扁平上皮がん。手術を勧められてその適否につき相談にこられました。通常の手術では食道を全部取り、胃を使って食道の代替をさせるのですが(それでも頸の接続部分で引っかかることが結構あります)、今回の場合には胃の入り口にもがんが及んでいるため、腸を使った再建となります。病気になる前と同じような食事を続けることはかなり難しくなります。また、手術したとして完全に再発しないで治るかというと確実ではないことから患者さんは手術をしない治療を希望されました。そこで、病理組織の免疫染色を追加したところP53陽性。PET-CTにて原発巣と所属リンパ節に陽性、肺に多発のGGNを認めました。全病変に44Gy/20F/4WのIMRTおよび原発巣にrAdP53局注を併用しました。3か月後のPET-CTでCR、内視鏡にては炎症残存のみで病理組織は陰性。通過障害は消失し放射線食道炎も認めず、食欲旺盛となりました。図1 治療前内視鏡画像食道内腔から隆起する病変を認めます図2 治療3か月後内視鏡画像一部炎症性瘢痕認めるのみとなりました図3 治療前PET-CT下部胸部食道に腫瘤を伴う強い取り込み中部胸部傍食道リンパ節にも取り込み図4 治療3か月後PET-CT下部胸部の腫瘤は消失し取り込みもなく傍食道リンパ節も消失しています

  • 06Feb
    • 小林麻央さんの放射線食道炎の画像

      小林麻央さんの放射線食道炎

      これまでも何度か小林麻央さんの闘病に関する記事がネット上で報道されていました。2月4日のYahooニュースには『小林麻央、放射線食道炎の症状が快方へ「少しお腹が空く感覚戻ってきた」』とありました。一般に骨転移は根治的適応とはならないため、がんを制御することを目的とした放射線治療は行われないこととなっています。そのためがんと周辺の正常組織にはほぼ等しい放射線量が投与されます。そしてその投与量は周辺の正常組織がそこそこ耐えられると想定されている量となります。そのため、一時的と考えられる放射線食道炎は生じることがほぼ確実となります。ただし、この症状自体はちょうど寿司屋で熱い「あがり」を間違えて飲み込んだ時のようなのどの「ちりちり」感が主体となります。さらにお腹は空いていても飲み込む時の痛みや通過障害のために実際に物が通りにくいという状況となります。なのでお腹が空かないという症状は放射線食道炎とは別の原因である(おそらくは放射線被曝による全身倦怠感や嘔気)と思われます。脊椎転移で以前に放射線治療が行われた部位から再発した場合、再治療は不可能といわれることがほとんどです。それは前治療において病巣と正常組織の投与線量が同じであるためです。それでも、十分な線量勾配を設定することにより正常組織のダメージを限りなく減らして再治療を行うことは不可能ではありません。脊柱管進展を伴う脊椎転移の再照射例線量分布です脊髄(水色矢)と食道(黄色矢)をしっかり保護し40Gy/5Fの照射にて疼痛著明改善、下肢神経症状消失しました。放射線食道炎症状は全くなく3か月後のPET-CTにてCRとなりました。

  • 23Nov
    • 健康食品あれこれ

      昨日、知り合いの患者さんから相談を受けました。「とりあえずのがん治療は終了したのだけど、何もしないのも不安なので健康食品を飲みたい。候補としてA,B,Cを考えているがどれがいいか?」EBMを標榜する医師の立場からいえば、「効く根拠のないことはしてはいけない」といえば事が済みます。一般に大病院の専門医は、自分が行った医療行為のみが正当化されるべきであり、他のすべての選択肢は統計学的に劣っているから棄却されるべきというテーゼに立っています。でも再発の不安を抱える患者さんの気持ちに寄り添った対応(NBM)の立場からは一概に否定して済む問題ではないように思われます。がんにいいといわれる健康食品ですが、その効果には前提のなる根拠が確立しているものは殆どありません。一方、使用経験例の検討はなされていることが多いので、服用した場合の毒性に関しては「この程度」というデータは示されています。そのことを前提としてどのような選択をするのが望ましいでしょうか?まず言えることは、どの健康食品も効果が実証されているわけではなく、摂取し続けて元気に過ごせたとしてもそれはあくまで結果的にそうなったとしか言えないということです。ここで重要なことは、「結果として」再発せず副作用もなかったということです。ということは、自分でこれはいいと思われるものが3つあるのであれば全部試してみる、もし副作用が出た場合にはどれかまたは全部をやめるという選択が、この場合最もふさわしいと考えられます。ただし、あくまでその摂取については自分の判断でという条件付きではありますが。皆さんはどうお考えでしょうか?

  • 08Nov
    • がん幹細胞とHIF-1の画像

      がん幹細胞とHIF-1

      がんは無限に増殖する能力をもっていると考えられていますが、実際のがん組織中のすべてのがん細胞にその能力が備わっているとは限りません。一般にがん組織は多種多様な(ヘテロな)性質の細胞の集合であり、増殖能力を持っている細胞を特に「がん幹細胞」と呼びほかのがん細胞とは区別しています。このがん幹細胞の性質として、一般の幹細胞と共通な性質である自己複製能と多分化能(多種類の細胞に分化する能力)以外に薬剤耐性トランスポーター*を有すること放射線耐性を有すること*細胞外に薬剤を汲み出す機構など治療に対しての「打たれ強さ」があげられています。そのため、いくら抗がん剤や放射線治療でがん組織を縮小させたとしてもごく少数のがん幹細胞が生き残るとやがてがんは再増殖してくる可能性があります。また、がん幹細胞は他の正常幹細胞と同様に生存により良い環境を探し定着する(ホーミング)高い能力を持っているといわれています。そのため、原発巣を手術で切除してもこのがん幹細胞を根絶させることは容易にはできません。がん幹細胞に関する研究は細胞表面マーカー(CD)による分類を主体として行われています。最初に白血病の幹細胞としてCD34+CD38-のマーカーを持つ細胞が同定されました。固形がんにおいても同様の検討が進み、多数の固形がんにおいても主としてCD44(v)、CD133などのマーカーが見つかっています。数年前胃癌の幹細胞マーカーであるCD44(v)陽性細胞の特異的抑制剤として潰瘍性大腸炎用の薬剤が再発見され、臨床治験が行われています。一方CD133陽性細胞の特異的抑制剤のほうはあまり進歩がないようですが、私は数年前に粘り強く文献検索をしていたところちょうどクリスマスイブ明けの朝、再発見することができました。これらの薬剤をがんに直接投与して低線量の放射線治療を実施した例を示します。症例 56歳女性 子宮悪性腫瘍10年前子宮筋腫手術 病理にて悪性病変指摘8年前 多発リンパ節転移 手術するも切除不能で抗がん剤投与し制御されていたが再増殖認め当院受診30Gy/1週5回のCD44(v)およびCD133の特異的阻害剤併用を伴うIGIMRT実施半年後PET-CTにてすべてCR治療前PET-CT傍腹大動脈および左閉鎖リンパ節に有意の取り込みを認める治療半年後PET-CT病変はすべて消失さてこのようながん幹細胞の特異的抑制剤はともにNF-KBを抑制するという性質があります。一方、抗がん剤や放射線などの細胞ストレスに対する「打たれ強さ」については、低酸素誘導性因子HIF-1タンパクと深い関係があることがわかっています。直接がん幹細胞性とこのHIF-1との相関について、最近の研究ではあまり注目されていないようですが、HIF-1タンパクの直下でシグナル伝達に関与している因子がNF-KBであることがわかっています。HIF-1タンパク自体については、VHL(vonHippel Lindau)タンパクの存在下でユビキチン化され分解されることが知られています。多くのurothelial系のがん(腎臓、尿管、膀胱系に一般的な上皮性悪性腫瘍)ではこのVHL遺伝子に変異が認められ、結果的にHIF-1タンパクが蓄積されるといわれています。このことは、腎臓がんなどが抗がん剤に抵抗性で難治がんといわれる要因のひとつと考えられます。当院ではこのようなurothelial系悪性腫瘍に対しても、がん幹細胞の特異的抑制剤を併用し放射線治療による局所制御効果をあげています。今後、膵臓がんなどさらに難治性のがんに対しても、有効と考えられる薬剤を使用し治療効果の向上をめざしたいと考えています。症例 49歳 男性3年前 左腎臓がん 手術1年前 多発リンパ節腫大認め 標的薬開始するもPD当院初診30Gy/1週5回のがん幹細胞阻害剤併用を伴うIGIMRT実施4か月後PET-CTにて完全消失治療前PET-CT多発リンパ節転移(黄色矢)を認める 水色矢は正常な右腎治療4か月後 PET-CT多発リンパ節はすべて完全消失している

  • 02Nov
    • エピゲノムの変調と修復

      エピゲノムとは、ゲノムの配列ではなく、ヒストンの脱アセチル化やDNAのメチル化のような化学修飾により規定される遺伝情報のことでした。このエピゲノムの変調ががんだけでなく生活習慣病や各種神経精神疾患の原因の一つであることもわかっています。一方、妊娠中の母体が極端なダイエッターであった場合、生まれてくる子供が太るということが知られています。その原因として低栄養状態で胎児期を経過することにより、胎児のエピゲノムに変調が生じ生下時に脂肪を蓄積するような代謝が優位となることが最近の研究で判明しました。おそらく胎児は生まれてくる環境が生残に厳しいものになるであろうことを感知し予め代謝系を修飾したことによるものと推定されています。しかしエピゲノムの変調は継続するわけではないようです。普通の栄養状態で育った子供は数年で正常なプロポーションに戻ります。ということはエピゲノムの変調で生じる疾患ももとに戻る可能性があることが考えられます。現時点でどのような環境の変化により、その変調が修復されるのかについて全容は解明されていません。今後、適正な環境の個別最適化が進むことが期待されます。

  • 31Oct
    • ゲノムとエピゲノムの画像

      ゲノムとエピゲノム

      がんの発生は多段階の遺伝子異常(ゲノムの改変)が原因であることが示されています。特にP53というがん抑制遺伝子はゲノムの守護者ともいわれておりその異常はがんの約半数で認められるともいわれています。細胞が分裂する際にゲノムがコピーされますがその時点で分裂をいったん停止させコピーミスがあるかないかをチェックし、もし修復可能なミスであれば修復を試み、不可能であればその細胞は自死させるという機構があります。P53はこの細胞分裂の重要な段階(分裂の停止、コピーミスの修復、自死回路への誘導など)に関係していることがわかっています。もしP53に異常があれば、がん細胞の分裂にブレーキがかからないだけでなく、ゲノムに異常を持った細胞でも自滅せずにどんどん増殖を繰り返すこととなります。では実際の患者さんでこのP53の異常の有無はどのように検索できるのでしょうか?より直接的な手段としてはがん病理組織の免疫染色を行う方法があげられます。当院では必要に応じ病理組織もしくは細胞診で免疫染色を行っていますが手術ではないため部位によっては検査が実施できない場合もあります。一方、汎用性の高い手段としては、血液検査で抗P53抗体値を計測する方法もあります。話は飛びますが、今年のノーベル医学生理学賞の大隅先生の「オートファジー」という機構と近似のものとして「ユビキチンプロテアソーム系」という機構が知られています。この系は特定のタンパクは不要になった時点でユビキチンにより運搬され、ちょうど坩堝のような装置であるプロテアソームで分解される一連の過程のことを示しています。これに対しオートファジーは非特定のタンパクを必要に応じ作成される小胞により分解するものといわれています。しかし両者の間にはクロストークも存在するといわれており全容が解明されたわけではありません。話をP53タンパクに戻します。正常なP53タンパクであれば、不要となった時点でユビキチンプロテアソーム系の分解を受けるのですが、構造に異常がある場合にはユビキチン化されずに細胞内に蓄積していきます。その細胞がなんらかの理由で死滅した際にこの異常なP53タンパクが血液中に放出されます。通常は血中に存在しないタンパクであるため免疫系の認識を受け抗体が作成されます。血中の抗P53抗体が陽性の場合P53タンパクの構造に異常があることがわかります。長々と分子生物学話を書いてきましたが要するにがん抑制遺伝子であるP53の異常が見つかった場合、ゲノム傷害を通して細胞を殺すタイプの抗がん剤や放射線治療の効果が期待通りにいかないことを意味しています。最近の研究により、遺伝子異常によりがんが発生増殖するというパラダイムはすべてのがんを網羅しているとは言えない状況となってきました。タンパクがゲノムから転写されるには様々な過程を経る必要があります。通常、ゲノムはヒストンという糸巻状の構造物に巻かれた状態で保存されています。実際にはその糸巻がいくつも連なっている状態にあると想像してください。その糸に相当するのがゲノムです。細胞内でこの形で保存されるためには糸のはじめと終わりがちゃんと糸巻に止まっている必要があります。その留金の役割を果たすのがヒストン脱アセチル化酵素といわれています。転写が実行されるためにはまずこの部分がアセチル化される必要があります。また、長いDNA情報の中から必要となる遺伝子コードを正しく読み取るために特定のコードの前にプロモーター領域という前書き部分が設定されています。通常はこのプロモーター領域にメチル基という印がつけられています。メチル基をはずすことにより転写が開始されます。ゲノムの配列ではなく、ヒストンの脱アセチル化やDNAのメチル化のような化学修飾により規定される遺伝情報をエピゲノムといいます。正常細胞では分裂時にゲノムだけでなくエピゲノムも伝承されることがわかっています。最近、がん細胞では不必要なヒストン脱アセチル化やDNAメチル化が生じているため、ゲノム自体に異常がなくても適正なタイミングで適正なタンパクが転写されなくなっているというようなエピゲノムの異常が生じていることがわかってきました。なお、エピゲノムの異常はがんだけでなく生活習慣病や各種神経精神疾患にも深く関与していることが指摘されています。特定のゲノムやエピゲノムの異常を伴うがんを制御することは一般には難しいことがわかります。そのようなたちの悪いがんを制御するため様々な方法が試みられています。現在我が国では放射線の効果を増強する方法として、過酸化水素の局所投与(KORTUC)が注目されています。この方法の理論的背景は放射線治療時にがん組織に供給されるラジカルの量を過酸化水素の併用により増加させるというものです。この方法はラジカルが放射線治療の生体への影響の中心をなすというパラダイムに依っておりいわば「屋上屋をなす」手法といえます。集中性の高い放射線治療(IMRT、粒子線治療)を行えば不要な方法です。当院ではたちの悪いがんのメカニズムを打破できる特殊な放射線増感法を用いて局所制御に成功しています。症例1 66歳 男性胃癌手術後に肝転移指摘され、抗がん剤行うもPD PET-CTにて多発肝転移認め当院受診30Gy/1週5回の放射線増感(P53系)を伴うIGIMRT実施半年後PET-CTにてすべてCR抗P53抗体 2.8(治療前) 0.9(治療終了時)0.8(1年後)治療前 PET-CT治療6か月後 PET-CT多発肝転移はすべて消失 症例2 91歳 男性老人ホーム入所中、タール便、通過障害出現入院絶食となる 内視鏡にて幽門および前庭部の腫瘍指摘 高齢のため緩和ケアといわれ当院受診CT上幽門前庭部に腫瘤多発、幽門部狭窄抗P53抗体正常21Gy/3日4回の放射線増感(エピゲノム系)を伴うIGIMRT実施1週後より下血止まり食事摂取可能となった3か月後CTにて腫瘤消失、幽門部狭窄なし3年経過し再発認めず治療前CT幽門前庭部に多発する腫瘤認め(黄色矢)同部で通過障害を生じる治療3か月後CT腫瘤はすべて消失し通過障害認めず

  • 25Oct
    • 抗がん剤なしに治癒 ─悪性リンパ腫─の画像

      抗がん剤なしに治癒 ─悪性リンパ腫─

      侵攻性の悪性リンパ腫の標準治療は抗がん剤+標的薬です。放射線治療は併用する場合もしない場合もありますが、もし併用する時はIFRT(病変のある領域をすべてカバーする超広範囲照射野での治療)となっています。最近、悪性リンパ腫の放射線治療はPET-CTなどで確認された病変のみに限局した高品位照射(ISRT)が勧められるという報告が見られます。ただしその場合でも全身治療である抗がん剤+標的薬を省略できるわけではありません。7年前に標準治療を拒否した侵攻性悪性リンパ腫を経験しました。たまたま成功した例であり、今でもこの方法をお勧めする根拠はないことをお断りしておきます。でもこの方が治ったのは事実ですし、今日、電話で元気なお声を聞き、これでよかったと安心しました。やはり、自分のがんを治すのは自分自身なのだということを改めで感じました。症例 50歳 女性 悪性リンパ腫 ステージ23年前 左鼠径部腫大 生検実施するも放置次第に増大しCTなどで複数のリンパ節腫大生検にてML(DLB)、標準治療として抗がん剤+標的薬勧められるが拒否当院初診PET-CTにて腹部-骨盤部のリンパ節腫大確認標準治療がR-CHOPであることを再三説明するも拒否され、放射線単独での治療を希望全病変に43.3Gy/13回3週のIGIMRT(画像誘導下強度変調照射)6か月後 PET-CTにてCRsIL2R(腫瘍マーカー)治療前2640 → 3か月後258(正常)7年経過後も無再発生存図 IGIMRT線量分布図IFRTでなくISRT用の分布が選択されている図 治療前 PET-CT腹部大動脈以下の多発リンパ節腫大(水色矢)中央に正常膀胱の取り込みを認める図 治療6か月後PET-CT病変の完全消失を認める正常な心、腎、膀胱への取り込みのみ

  • 24Oct
    • がん免疫療法

      プロフィールや本記事の下のADコーナーには、多くのがん免疫療法施設の広告が出ていることと思います。今回はこの免疫療法について現在想定されていることを書こうと思います。手術、抗がん剤、放射線治療に次ぐ第四の治療法としてがん免疫療法が注目されています。具体的には樹状細胞、Tリンパ球細胞(αβT、γδT、活性化リンパ球、細胞障害性リンパ球など)、NK細胞と様々な免疫細胞を用いたがん治療法が提唱されています。がんの全身治療といえば一般に認められているのが化学療法(抗がん剤や分子標的薬)です。これらの効果については概略30%といわれていますが、実際には全症例の中で標準的な投与方法を継続できる割合が30%ですのでトータルでみると0.3×0.3≒0.1(10%)の方に有用となります。一方でがん免疫療法についても全体的には数%程度の有効性といわれています。なぜがん免疫療法の効果は高くないのでしょうか?多くの免疫療法では細胞を点滴で全身に投与しますが、1回の点滴で体内に入る細胞数は多くても数億個です。もし、治療を受けようと思っている方は施設に問い合わせてみると正確な数値がわかると思います。仮に6億個とすると、全身の細胞数は60兆個なので、10万個のがん細胞に1個の免疫細胞が遭遇するという計算となります。免疫細胞がいくら強力であったとしても寿命がありますから、これでは全く歯が立たないことがよくわかります。またよく考えてみると、もしがんに対する免疫機能が働いていたとしたらそもそもがんにはなっていないはずですが、現実には体内の免疫監視機能を掻い潜ってがんは発生し増殖転移をしてきています。どうしてがんが免疫監視機能を掻い潜ることができるのかについて、色々なことがわかってきました。ひとつには、がん細胞が攻撃型リンパ球の攻撃性を発揮させないような因子を出していること、もうひとつにはがん細胞はある程度のサイズになると自分の周囲に抑制型リンパ球というバリアになる細胞をまとっていることがあげられます。最近ではこれらの事象を取り除くような薬剤であるチェックポイント阻害剤が開発されてきました。前者に対しては抗PD1抗体、後者に対しては抗CTLA4抗体があげられます。しかし抗PD1抗体は有効性が10-20%程度と低く、抗CTLA4抗体には間質性肺炎や肝炎などの自己免疫疾患という副作用が問題となっています。がんの免疫療法を行う際に重要となることは体内に存在する多数のがん細胞の機能を確実に制御するとともに、周囲にある抑制型リンパ球を効率良くはぎ取ることです。そのために最も有効な方法が、全がん病巣への高品位な強度変調放射線治療を免疫治療に先立って実施することです。これにより、がん細胞の制御にあわせ、周囲の抑制型リンパ球の一掃が確実に実現できます。これまで樹状細胞を使った免疫治療では、がん細胞の表面に発現しているであろうと推定されるペプチド(タンパクの断片)をナイーブな樹状細胞に認識させた「ワクチン」を、がんとは無関係な表在リンパ節周囲に皮下投与する方法がとられていましたが、使用するペプチドがそれぞれの患者さんのがん細胞表面抗原とは必ずしも一致しないことから、有効性は極めて限定的でした。一方で加温やエタノールなどの化学物質ではなく、放射線により制御されたがん細胞の表面抗原は、タンパク変性を伴わないため体内の免疫細胞(特に単球系のマクロファージや樹状細胞)により認識され、特異的ながん免疫の再構築の可能性がより高いと考えられています。そのような特異的ながん免疫をより効率よく再構築させるには、放射線治療を行ったがん組織にナイーブな樹状細胞を局所投与する方法があります。こうした患者さん体内で特異的ながん免疫を再構築する場合に重要なこととして、癌周辺の正常リンパ節を破壊しないことがあげられます。従来の放射線治療ではがん病巣の所属リンパ節は、予防的に同時治療することが推奨されていました(推奨されないまでも技術的に正常リンパ節を保護できませんでした)が、特異的がん免疫の成立のためには正常なリンパ節を極力温存することが重要と考えられます。当院でのトモセラピーによる複数病変照射では周辺正常リンパ節を確実に温存することが可能となっています。もし免疫治療を考えている方がおられましたらまずはその治療に先立ち、がん病変を確実に制御したうえで再発しないために免疫治療を行われることをお勧めします。

  • 22Oct
    • 粒子線断られ組  ──高齢者肺癌──の画像

      粒子線断られ組  ──高齢者肺癌──

      人口構成の高齢化に伴い、高齢者の肺癌はまれなことではなくなってきました。以前であれば「高齢なのだから何もしないで天寿を全うしましょう」といわれていましたが、最近ではどんどん手術できるといわれる年齢があがってきています。しかし高齢者が手術をうけると全身麻酔や連続したベッドレストを経験することにより認知症が発生することも危惧されています。このような患者さんにとっての朗報が粒子線治療です。以前、放医研を管轄していた旧科技庁(現文科省)の官僚は「風邪引いたら1週間は具合悪いけれど肺癌なら1-2日重粒子受ければ治る」といったとか。確かに粒子線治療の適応となった症例の局所制御効果は80%を遥かに超えており患者さんの身体的負担は極めて少ないことがわかっています。ただし、粒子線治療適応には厳格な制限があります。重要臓器近傍の腫瘍や直接浸潤があるような場合には治療できませんし、以前に粒子線治療を実施された患者さんの再治療は粒子線施設でなくても不可能といわれることがよくあります。当院では粒子線治療を断られた患者さんに対しても安全かつ有効なIGIMRT(画像誘導下強度変調照射)を実施しております。当院での治療が有効だった2例を示します。たとえ治療を断られたとしても、あきらめる必要はないということがよくわかります。症例1 86歳男性半年前、検診にて肺異常陰影指摘され生検にて非小細胞肺癌2か月前より重粒子線や陽子線施設にて治療希望するもいずれも断られる(理由:大動脈直接浸潤のため粒子線にて大動脈穿孔のリスクがある)当院初診 PET-CTにて原発のみであることを確認28.1Gy/2週10回のIGIMRT実施後、画像評価し縮小を確認26.1Gy/2週10回(39.2Gy/2週10回の標的内同時追加)のIGIMRT実施3か月後 PET-CTにて完全消失を確認図治療前半の線量分布図(大動脈浸潤部を含む高線量域を設定)図 後半の線量分布図(大動脈への被曝量を制限)図2 治療前後のPET-CT治療前に認めていた取り込み部分(左)(黄色矢)は治療3か月後には完全消失(右)症例2 81歳女性 肺癌 リンパ節転移5年前 左下葉の肺癌原発に陽子線治療実施2か月前 縦隔リンパ節に再発を指摘された複数の施設で以前に陽子線治療を受けているため今回の再発には治療手段がない、緩和ケアの適応であるといわれた当院初診 PET-CTにて縦隔に2個所の転移を指摘48.5Gy/2週10回のIGIMRT実施5か月後のPET-CTにて完全消失図3 線量分布図左上縦隔リンパ節および食道近傍のリンパ節に対して集中性の高い治療を実施図4 治療前後のPET-CT左側の治療前には上縦隔(水色矢)および中部食道周辺(ピンク矢)にも淡い取り込みを認める。治療5か月後の右側ではともに完全消失している