ゲノムとエピゲノム

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がんの発生は多段階の遺伝子異常(ゲノムの

改変)が原因であることが示されています。

特にP53というがん抑制遺伝子はゲノムの守

護者ともいわれておりその異常はがんの約半

数で認められるともいわれています。

 

細胞が分裂する際にゲノムがコピーされます

がその時点で分裂をいったん停止させコピー

ミスがあるかないかをチェックし、もし修復

可能なミスであれば修復を試み、不可能であ

ればその細胞は自死させるという機構があり

ます。

 

P53はこの細胞分裂の重要な段階(分裂の停

止、コピーミスの修復、自死回路への誘導な

ど)に関係していることがわかっています。

もしP53に異常があれば、がん細胞の分裂に

ブレーキがかからないだけでなく、ゲノムに

異常を持った細胞でも自滅せずにどんどん増

殖を繰り返すこととなります。

では実際の患者さんでこのP53の異常の有無

はどのように検索できるのでしょうか?

より直接的な手段としてはがん病理組織の免

疫染色を行う方法があげられます。当院では

必要に応じ病理組織もしくは細胞診で免疫染

色を行っていますが手術ではないため部位に

よっては検査が実施できない場合もあります。

一方、汎用性の高い手段としては、血液検査

で抗P53抗体値を計測する方法もあります。

 

話は飛びますが、今年のノーベル医学生理学

賞の大隅先生の「オートファジー」という機

構と近似のものとして「ユビキチンプロテア

ソーム系」という機構が知られています。こ

の系は特定のタンパクは不要になった時点で

ユビキチンにより運搬され、ちょうど坩堝の

ような装置であるプロテアソームで分解され

る一連の過程のことを示しています。これに

対しオートファジーは非特定のタンパクを必

要に応じ作成される小胞により分解するもの

といわれています。しかし両者の間にはクロ

ストークも存在するといわれており全容が解

明されたわけではありません。

 

話をP53タンパクに戻します。

正常なP53タンパクであれば、不要となった

時点でユビキチンプロテアソーム系の分解を

受けるのですが、構造に異常がある場合には

ユビキチン化されずに細胞内に蓄積していき

ます。その細胞がなんらかの理由で死滅した

際にこの異常なP53タンパクが血液中に放出

されます。通常は血中に存在しないタンパク

であるため免疫系の認識を受け抗体が作成さ

れます。血中の抗P53抗体が陽性の場合P53

タンパクの構造に異常があることがわかりま

す。長々と分子生物学話を書いてきましたが

要するにがん抑制遺伝子であるP53の異常が

見つかった場合、ゲノム傷害を通して細胞を

殺すタイプの抗がん剤や放射線治療の効果が

期待通りにいかないことを意味しています。

 

最近の研究により、遺伝子異常によりがんが

発生増殖するというパラダイムはすべてのが

んを網羅しているとは言えない状況となって

きました。

タンパクがゲノムから転写されるには様々な

過程を経る必要があります。

通常、ゲノムはヒストンという糸巻状の構造

物に巻かれた状態で保存されています。実際

にはその糸巻がいくつも連なっている状態に

あると想像してください。その糸に相当する

のがゲノムです。細胞内でこの形で保存され

るためには糸のはじめと終わりがちゃんと糸

巻に止まっている必要があります。その留金

の役割を果たすのがヒストン脱アセチル化酵

素といわれています。転写が実行されるため

にはまずこの部分がアセチル化される必要が

あります。

また、長いDNA情報の中から必要となる遺伝

子コードを正しく読み取るために特定のコー

ドの前にプロモーター領域という前書き部分

が設定されています。通常はこのプロモータ

ー領域にメチル基という印がつけられていま

す。メチル基をはずすことにより転写が開始

されます。

ゲノムの配列ではなく、ヒストンの脱アセチ

ル化やDNAのメチル化のような化学修飾に

より規定される遺伝情報をエピゲノムといい

ます。正常細胞では分裂時にゲノムだけでな

くエピゲノムも伝承されることがわかってい

ます。

最近、がん細胞では不必要なヒストン脱アセ

チル化やDNAメチル化が生じているため、ゲ

ノム自体に異常がなくても適正なタイミング

で適正なタンパクが転写されなくなっている

というようなエピゲノムの異常が生じている

ことがわかってきました。

なお、エピゲノムの異常はがんだけでなく生

活習慣病や各種神経精神疾患にも深く関与し

ていることが指摘されています。

 

特定のゲノムやエピゲノムの異常を伴うがん

を制御することは一般には難しいことがわか

ります。そのようなたちの悪いがんを制御す

るため様々な方法が試みられています。

 

現在我が国では放射線の効果を増強する方法

として、過酸化水素の局所投与(KORTUC)

が注目されています。この方法の理論的背景

は放射線治療時にがん組織に供給されるラジ

カルの量を過酸化水素の併用により増加させ

るというものです。この方法はラジカルが放

射線治療の生体への影響の中心をなすという

パラダイムに依っておりいわば「屋上屋をな

す」手法といえます。集中性の高い放射線治

療(IMRT、粒子線治療)を行えば不要な方

法です。

 

当院ではたちの悪いがんのメカニズムを打破

できる特殊な放射線増感法を用いて局所制御

に成功しています。

 

症例1 66歳 男性

胃癌手術後に肝転移指摘され、抗がん剤行う

もPD PET-CTにて多発肝転移認め当院受診

30Gy/1週5回の放射線増感(P53系)を伴う

IGIMRT実施

半年後PET-CTにてすべてCR

抗P53抗体 

2.8(治療前) 0.9(治療終了時)0.8(1年後)

 

 

治療前 PET-CT

 

 

治療6か月後 PET-CT

多発肝転移はすべて消失

症例2 91歳 男性

老人ホーム入所中、タール便、通過障害出現

入院絶食となる 内視鏡にて幽門および前庭

部の腫瘍指摘 高齢のため緩和ケアといわれ

当院受診

CT上幽門前庭部に腫瘤多発、幽門部狭窄

抗P53抗体正常

 

21Gy/3日4回の放射線増感(エピゲノム系)

を伴うIGIMRT実施

1週後より下血止まり食事摂取可能となった

3か月後CTにて腫瘤消失、幽門部狭窄なし

3年経過し再発認めず

 

治療前CT

幽門前庭部に多発する腫瘤認め(黄色矢)

同部で通過障害を生じる

 

 

治療3か月後CT

腫瘤はすべて消失し通過障害認めず

 

 

 

 

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