がん幹細胞とHIF-1

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がんは無限に増殖する能力をもっていると考

えられていますが、実際のがん組織中のすべ

てのがん細胞にその能力が備わっているとは

限りません。一般にがん組織は多種多様な

(ヘテロな)性質の細胞の集合であり、増殖

能力を持っている細胞を特に「がん幹細胞」

と呼びほかのがん細胞とは区別しています。

このがん幹細胞の性質として、一般の幹細胞

と共通な性質である自己複製能と多分化能

(多種類の細胞に分化する能力)以外に


薬剤耐性トランスポーター*を有すること

放射線耐性を有すること

* 細胞外に薬剤を汲み出す機構

 

など治療に対しての「打たれ強さ」があげら

れています。

そのため、いくら抗がん剤や放射線治療でが

ん組織を縮小させたとしてもごく少数のがん

幹細胞が生き残るとやがてがんは再増殖して

くる可能性があります。

また、がん幹細胞は他の正常幹細胞と同様に

生存により良い環境を探し定着する(ホーミ

ング)高い能力を持っているといわれていま

す。そのため、原発巣を手術で切除してもこ

のがん幹細胞を根絶させることは容易にはで

きません。

 

がん幹細胞に関する研究は細胞表面マーカー

(CD)による分類を主体として行われていま

す。最初に白血病の幹細胞としてCD34+CD3

8-のマーカーを持つ細胞が同定されました。

固形がんにおいても同様の検討が進み、多数

の固形がんにおいても主としてCD44(v)、C

D133などのマーカーが見つかっています。

数年前胃癌の幹細胞マーカーであるCD44(v)

陽性細胞の特異的抑制剤として潰瘍性大腸炎

用の薬剤が再発見され、臨床治験が行われて

います。

 

一方CD133陽性細胞の特異的抑制剤のほうは

あまり進歩がないようですが、私は数年前に

粘り強く文献検索をしていたところちょうど

クリスマスイブ明けの朝、再発見することが

できました。

これらの薬剤をがんに直接投与して低線量の

放射線治療を実施した例を示します。

 

症例 56歳女性 子宮悪性腫瘍

10年前子宮筋腫手術  病理にて悪性病変指摘

8年前 多発リンパ節転移 手術するも切除

不能で抗がん剤投与し制御されていたが

再増殖認め当院受診

30Gy/1週5回のCD44(v)およびCD133の特

異的阻害剤併用を伴うIGIMRT実施

半年後PET-CTにてすべてCR

治療前PET-CT

傍腹大動脈および左閉鎖リンパ節に有意の

取り込みを認める

 

 

治療半年後PET-CT

病変はすべて消失

 

さてこのようながん幹細胞の特異的抑制剤は

ともにNF-KBを抑制するという性質がありま

す。

一方、抗がん剤や放射線などの細胞ストレス

に対する「打たれ強さ」については、低酸素

誘導性因子HIF-1タンパクと深い関係があるこ

とがわかっています。

 

直接がん幹細胞性とこのHIF-1との相関につ

いて、最近の研究ではあまり注目されていな

いようですが、HIF-1タンパクの直下でシグ

ナル伝達に関与している因子がNF-KBである

ことがわかっています。

 

HIF-1タンパク自体については、VHL(von

Hippel Lindau)タンパクの存在下でユビキ

チン化され分解されることが知られています。

多くのurothelial系のがん(腎臓、尿管、膀胱

系に一般的な上皮性悪性腫瘍)ではこのVHL

遺伝子に変異が認められ、結果的にHIF-1タ

ンパクが蓄積されるといわれています。この

ことは、腎臓がんなどが抗がん剤に抵抗性で

難治がんといわれる要因のひとつと考えられ

ます。

当院ではこのようなurothelial系悪性腫瘍に

対しても、がん幹細胞の特異的抑制剤を併用

し放射線治療による局所制御効果をあげてい

ます。

今後、膵臓がんなどさらに難治性のがんに対

しても、有効と考えられる薬剤を使用し治療

効果の向上をめざしたいと考えています。

 

症例 49歳 男性

3年前 左腎臓がん 手術

1年前 多発リンパ節腫大認め 

標的薬開始するもPD

当院初診

30Gy/1週5回のがん幹細胞阻害剤併用を伴う

IGIMRT実施

4か月後PET-CTにて完全消失

 

治療前PET-CT

多発リンパ節転移(黄色矢)を認める 

水色矢は正常な右腎

 

治療4か月後 PET-CT

多発リンパ節はすべて完全消失している

 

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