ことばのいろは

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新しい組み合わせの臨床試験、はじまりはじまり・・・

ホルモンレセプター分解薬で飲み薬を検索していたら、

「カミゼストラント」というホルモンレセプター分解薬の10年がかりの臨床試験がスタートしていたことに気が付いた。

HR陽性乳がんは結果が出るまで時間がかかる。

①【HR陽性乳がん：一次治療（PFS）】「カミゼストラント＋イブランス」vs「アリミデックス＋イブランス」

【試験名】 SERENA-4（Phase 3）〔NCT04711252／jRCT2031210041〕

ER陽性HER2陰性進行乳がんと診断された女性が初めての全身療法を考える場合、「カミゼストラント＋イブランス」治療を選択することで、「アリミデックス＋イブランス」治療を選択した場合を上回る無増悪生存期間が得られるかについて、現在、検証が進められている。

【試験開始日】 2021年4月15日

【試験終了予定日】 2029年4月16日

【試験参加国】日本（千葉県がんセンター、国立がん研究センター中央病院、くまもと森都総合病院、福島県立医科大学附属病院、埼玉医科大学国際医療センター、関西医科大学附属病院、東海大学医学部付属病院、埼玉県立がんセンター、がん研究会有明病院、熊本大学病院、川崎医科大学附属病院、久留米総合病院、京都大学医学部附属病院、愛知県がんセンター、名古屋市立大学病院、兵庫医科大学病院、大阪医療センター、大阪国際がんセンター、群馬県立がんセンター、北里大学病院、北海道がんセンター、東北大学病院、自治医科大学附属病院、昭和大学病院、国立国際医療研究センター病院、大阪大学医学部附属病院、高崎総合医療センター、三重大学医学部附属病院、筑波大学附属病院、神奈川県立がんセンター）、米国、オーストリア、ベルギー、ブルガリア、カナダ、チリ、中国、チェコ、フランス、ドイツ、ハンガリー、インド、イタリア、韓国、メキシコ、ノルウェー、ポーランド、ポルトガル、ロシア、スロバキア、スペイン、スイス、台湾、トルコ、英国

②【HR陽性乳がん：二次治療（PFS）】「カミゼストラント＋CDK4/6阻害薬」vs「アロマターゼ阻害薬＋CDK4/6阻害薬」

【試験名】 SERENA-6（Phase 3）〔NCT04964934／jRCT2011210033〕

遠隔転移を有するHR陽性HER2陽性乳がんと診断された女性が「アロマターゼ阻害薬（アリミデックスまたはフェマーラ）＋CDK4/6阻害薬（イブランスまたはベージニオ）」治療中にESR1遺伝子変異が検出された場合、「アロマターゼ阻害薬」を「カミゼストラント」に変更することで無増悪生存期間が延長されるかについて、現在、検証が進められている。

【試験開始日】 2021年7月1日

【試験終了予定日】 2026年6月30日

【試験参加国】日本（千葉県がんセンター、国立がん研究センター中央病院、埼玉医科大学国際医療センター、関西医科大学附属病院、埼玉県立がんセンター、がん研有明病院、熊本大学病院、四国がんセンター、愛知県がんセンター、名古屋医療センター、新潟県立がんセンター新潟病院、大阪医療センター、大阪国際がんセンター、群馬県立がんセンター、北海道がんセンター、昭和大学病院、国立国際医療研究センター、高崎総合医療センター、筑波大学附属病院、神奈川県立がんセンター）、米国、オーストラリア、オーストリア、ベルギー、ブルガリア、カナダ、フランス、ドイツ、ハンガリー、イタリア、韓国、ポーランド、ポルトガル、ロシア、スロバキア、スペイン、スイス、台湾、トルコ、英国

③【ER陽性乳がん：術後治療（iDFS）】「カミゼストラント」vs「アロマターゼ阻害薬」

【試験名】 CAMBRIA-1（Phase 3）〔NCT05774951／jRCT2031230096〕

ER陽性HER2陰性の乳がんと診断され、手術を受け術後補助療法として2〜5年の標準的な内分泌療法を受けた女性が次の治療を考える場合、「カミゼストラント」治療を選択することで「アロマターゼ阻害薬（またはタモキシフェン）」を選択した場合を上回る無浸潤疾患生存期間が得られるかについて、現在、検証が進められている。

【試験開始日】 2023年3月23日

【試験終了予定日】 2028年3月31日

【試験参加国】日本（福島県立医科大学附属病院、新潟県立がんセンター新潟病院、四国がんセンター、埼玉県立がんセンター、東北大学病院、広島市立広島市民病院、愛知県がんセンター、高崎総合医療センター、名古屋大学医学部附属病院、埼玉医科大学国際医療センター、三重大学医学部附属病院、国立がん研究センター東病院、千葉県がんセンター、大阪国際がんセンター、東海大学医学部付属病院、静岡がんセンター、相良病院、北里大学病院、関西医科大学附属病院、京都大学医学部附属病院、北海道大学病院、九州がんセンター、名古屋市立大学病院、がん研有明病院、久留米総合病院、熊本大学病院、神奈川県立がんセンター、群馬県立がんセンター、大阪医療センター、大阪大学医学部附属病院）、米国、アルゼンチン、オーストラリア、オーストリア、ベルギー、ブラジル、ブルガリア、コロンビア、メキシコ、南アフリカ、トルコ

④【ER陽性乳がん：術後治療（iDFS）】「カミゼストラント」vs「内分泌療法」

【試験名】 CAMBRIA-2（Phase 3）〔NCT05952557／jRCT2061230074〕

ER陽性HER2陰性の乳がんと診断され、手術を受けた女性が術後補助療法を考える場合、「カミゼストラント」治療を選択することで「内分泌療法（アロマターゼ阻害薬またはタモキシフェン）」を選択した場合を上回る無浸潤疾患生存期間が得られるかについて、現在、検証が進められている。

【試験開始日】 2023年10月1日

【試験終了予定日】 2035年7月1日

【試験参加国】日本（関西医科大学附属病院、高崎総合医療センター、名古屋市立大学病院、大阪大学医学部附属病院、静岡県立静岡がんセンター、東海大学医学部付属病院、三重大学医学部附属病院、四国がんセンター、東北大学病院、愛知県がんセンター、名古屋大学医学部附属病院、神奈川県立がんセンター、熊本大学病院、北海道大学病院、新潟県立がんセンター新潟病院、福島県立医科大学附属病院、相良病院、国立がん研究センター東病院、広島市民病院、大阪国際がんセンター、埼玉医科大学国際医療センター、京都大学医学部附属病院、久留米総合病院、群馬県立がんセンター、がん研有明病院、千葉県がんセンター、九州がんセンター、北海道がんセンター、昭和大学病院）、米国、アルゼンチン、ベルギー、ブラジル、ブルガリア、カナダ、チリ、中国、コロンビア、クロアチア、チェコ、エストニア、ジョージア、ギリシャ、ハンガリー、インド、イスラエル、イタリア、メキシコ、南アフリカ、トルコ、韓国、マレーシア、メキシコ、ペルー、フィリピン、ポーランド、ポルトガル、ルーマニア、セルビア、南アフリカ、台湾、タイ、トルコ、英国

⑤【HR陽性乳がん：一次治療（PFS）】「サルパリブ＋カミゼストラント」vs「CDK4/6阻害薬＋内分泌療法」

【試験名】 EvoPAR-BR01（Phase 3）〔NCT06380751／jRCT2031240096〕

BRCA1、BRCA2またはPALB2変異を有するHR陽性、HER2陰性進行乳がんと診断された女性が初めての治療を考える場合、「サルパリブ＋カミゼストラント」治療を選択することで「CDK4/6阻害薬＋内分泌療法」を選択した場合を上回る無増悪生存期間が得られるかについて、現在、検証が進められている。

【試験開始日】 2024年6月12日

【試験終了予定日】 2030年6月30日

【試験参加国】日本、カナダ

臨床試験に日本が参加していなかったHR分解薬のエラセストラントは未だに承認されていない。

長期治療（10年）で子育ても忙しい中、病院にずっと通わなくてはならないHR陽性の患者さんの負担を軽減して欲しいものだ。

「イナボリシブ」をググってみたら・・・

訪問先の広島大学病院乳腺外科ブログ～広島の乳がん医療に取り組みます～で、「イナボリシブってなあに」を読んでいたら、よく分からないのでネットサーフィンしていました。

まず確認したのが

①PIK3CA ＝ PI3K ＝ PICK3CA　です。

次に第三相(比較)臨床試験ですが、

②【HR陽性PI3CA陽性乳がん：二次治療（PFS）】「イナボリシブ＋イブランス＋フェソロデックス」vs「イブランス＋フェソロデックス」では、

『パルボシクリブとフルベストラントにPI3Kα阻害薬inavolisibの併用はHR陽性PIK3CA変異陽性内分泌療法抵抗性乳癌の増悪または死亡リスクを57％低減【SABCS 2023】〔日経メディカル〕』

とありました。

これ、日本で承認されるには「Foundation One CDx」が条件付きなのだろうかと不安です。

化学療法にはあまり反応の良くない、進行したHER本来陽性の乳がん患者さんは

どのタイミングで「Foundation One CDx」を受ければ良いのでしょうか❓

「DESTINY-Breast」第三相臨床試験について

リンク先↓に

「DESTINY-Breast06」について触れていたので、詳しい内容についてググってみました。

20240603_J.pdf (daiichisankyo.co.jp)

米国臨床腫瘍学会（ASCO）で発表した
ホルモン受容体陽性かつHER2低発現の化学療法未治療の乳がん患者を対象としたトラスツズマブデルクステカン（T-DXd/DS-8201）の第3相臨床試験データについて

　第一三共株式会社（本社：東京都中央区、以下「当社」）は、ホルモン受容体（以下「HR」）陽性かつ HER2低発現の化学療法未治療の転移再発乳がん患者を対象とした、トラスツズマブデルクステカン（TDXd/DS-8201、抗HER2抗体薬物複合体（ADC） *1、以下「本剤」）のグローバル第3相臨床試験（DESTINY-Breast06）の最新データについて、米国臨床腫瘍学会（ASCO 2024）において発表しましたので、その概要についてお知らせいたします。

　有効性について、主要評価項目であるHR陽性かつHER2低発現（IHC 1+またはIHC 2+/ISH‑）の化学療法未治療の転移再発乳がん患者713名における無増悪生存期間*2の中央値において、本剤投与群は 13.2ヵ月で、8.1ヵ月の化学療法投与群に対し病勢進行または死亡リスクを38%低下させ、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示しました。
　重要な副次評価項目である全患者集団（HER2低発現およびHER2超低発現*3）866名における無増悪生存期間の中央値において、本剤投与群は13.2ヵ月で、8.1ヵ月の化学療法投与群に対し病勢進行または死亡リスクを37%低下させ、統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示しました。
　また、事前に規定した探索的な解析では、HER2超低発現患者152名における無増悪生存期間の中央値において、本剤投与群は13.2ヵ月、化学療法投与群は8.3ヵ月でした。

　客観的奏効率*4は、HER2低発現患者において、本剤投与群の56.5%（完全奏効 9名、部分奏効*5 194名）に対し、化学療法投与群では32.2%（完全奏効 0名、部分奏効 114名）でした。HER2超低発現を含む全患者集団においては、本剤投与群の57.3%（完全奏効 13名、部分奏効 237名）に対し、化学療法投与群では31.2%（完全奏効 0名、部分奏効 134名）でした。HER2超低発現患者においては、本剤投与群の61.8%（完全奏効 4名、部分奏効 43名）に対し、化学療法投与群では26.3%（完全奏効 0名、部分奏効 20名）でした。
　
　安全性について、新たな懸念は認められず、本剤の他の乳がんの試験と同様の傾向でした。本剤投与 2 群におけるグレード*6 3以上の有害事象として、好中球減少症（20.7%）、白血球減少症（6.9%）、貧血（5.8%）等が認められました。間質性肺疾患（以下「ILD」）については、本剤投与群の11.3%がILD外部判定委員会により本剤と関係のあるILDと判定されました。グレード1が7名（1.6%）、グレード2が36名（8.3%）、グレード3が3名（0.7%）、グレード4が0名、グレード5（死亡）が3名（0.7%）でした。

　当社は、本試験結果に基づき、化学療法未治療のHR陽性かつHER2低発現（HER2超低発現を含む）乳がん患者さんに本剤を速やかに提供できるよう、日本を含めたグローバル承認申請に向けた準備を進めております。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　以上

*1 抗体薬物複合体（ADC）とは、抗体と薬物（低分子化合物）を適切なリンカーを介して結合させた薬剤で、
　　がん細胞に発現している標的因子に結合する抗体を介して薬物をがん細胞へ直接届けることで、薬物の
　　全身曝露を抑えつつがん細胞への攻撃力を高めています。

*2 無増悪生存期間とは、治療中及び治療後に病勢進行せず安定した状態の期間です。

*3 HER2超低発現とは、HER2が極めて低いレベルで発現している状態（膜染色を認めるIHC 0（IHC >0<1+））です。

*4 客観的奏効率とは、腫瘍が完全に消失または30%以上縮小した患者の割合です。確定した客観的奏効
　　率を意味します。

*5 部分奏効とは、腫瘍が30%以上縮小した状態です。

*6 米国国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語規準（CTCAE）で規定された重症度を意味し、グレード1～5
　　に分類されます。

乳がんとHER2発現について
　乳がんは、がんによる死亡の主な原因の1つであり、2022年には全世界で新たに200万人以上が診断され、約67万人が亡くなったとの報告があります。HR陽性かつHER2陰性は最も一般的な乳がんのサブタイプであり、乳がん患者の約70%を占めると言われています。HER2は、乳がん、胃がん、肺がんや大腸がんを含む多くのがん細胞表面に発現するタンパク質です。これまで、HER2陽性でない場合はHER2陰性と分類されてきましたが、これらの腫瘍の多くはHER2が一定レベルで発現しています。HR陽性かつ HER2陰性の乳がんにおいては、約60~65%にHER2低発現、約25%にHER2超低発現がみられるとの報告があります。
　HR陽性の転移再発乳がんの初期治療には内分泌療法が広く用いられています。内分泌療法後にがんが進行すると、標準治療である化学療法が行われますが、その治療効果は限定的であり、新たな治療の選択肢が必要とされています。

第一三共のDXd ADCパイプラインについて
　第一三共のパイプラインには、現在、6つのDXd ADCが様々ながん種を対象とした臨床開発段階にあります。これらの薬剤は、がん細胞表面に発現する特定の抗原を標的とした抗体と、複数のトポイソメラーゼ Ⅰ阻害剤（DXd）をリンカーを介して結合させ、がん細胞の内部へDXdを届ける第一三共独自のDXd ADC 技術を活用して創製されました。
　トラスツズマブデルクステカン（エンハーツ®、抗HER2 ADC）及びダトポタマブデルクステカン（DatoDXd/DS-1062、抗TROP2 ADC）は、全世界（当社が独占的権利を有する日本は除く）においてアストラゼネカと共同で開発及び商業化を進めています。パトリツマブデルクステカン（HER3-DXd/U3-1402、抗 HER3 ADC）、イフィナタマブデルクステカン（I-DXd/DS-7300、抗B7-H3 ADC）及びDS-6000（R-DXd、抗 CDH6 ADC）は、全世界（当社が独占的権利を有する日本は除く）においてMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAと共同で開発及び商業化を進めています。DS-3939（抗TA-MUC1 ADC）は当社が単独で開発を進めています。
　なお、ダトポタマブデルクステカン、パトリツマブデルクステカン、イフィナタマブデルクステカン、DS6000及びDS-3939は、現在開発中の薬剤です。安全性及び有効性はまだ確立されておらず、各国の規制当局による薬事承認は受けていません。

一言でいうと、従来の化学療法（EC+P）よりもエンハーツ治療の方がPFSでは明らかに優秀だとういことです。

ただし、OSではどうなのか？…気になるところです。