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医師サイトにとても興味深いコロナとワクチンの記事が投稿されていたのでご紹介。
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ワクチンの複数回接種がコロナリスクを招く？！
クリーブランド・クリニック研究から紐解く、日本における流行状況の“不整合”
JCHO東京山手メディカルセンター呼吸器内科 徳田 均
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行の波がようやく一段落し、市民生活には活況が戻ってきており、今年（2024年）4月以降は治療費やワクチンの公費支援がなくなるなど、コロナ禍も一定の節目を迎えている。
しかし、この4年間、他の社会問題を圧倒してこの国を揺さぶり続けたにもかかわらず、COVID-19を振り返る検証、特にワクチンに関する議論は甚だ少ないようである。
そこで、これまであまり回顧されていない日本における流行状況とワクチン接種率の"不整合"について、海外の知見を基に紐解いてみたい。
ワクチン接種率が第1位も、第7・8波とも感染者数が世界最多
まず、国内の流行状況を振り返ってみると、2022年7月に第7波を迎えた日本では、1日当たりの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）新規感染者数が連日にわたり世界最多を記録し続け、世界保健機関（WHO）は7月27日の週報で日本の新規感染者数が1週間当たり約97万人に上り、世界最多だったと発表した。
その後も同様の事態が2カ月間続き、同年11月に再び世界一となった。
また、Our World in DataでCOVID-19流行開始以降の全期間を振り返ると、第8波においても日本の新規感染者数および死亡者数は世界で突出していたことが分かる（図1）。
図１. 世界と日本におけるSARS-CoV-2感染者数および死亡者数の推移（100万人当たり）
一方、第7・8波の期間中にも日本ではCOVID-19ワクチンの接種政策が進められており、追加接種数（率）は２位以下の国を大きく引き離して第1位であった。
このような状況の不整合を一体どう理解すればよいのだろうか？
約5万人のデータが示す接種回数と罹患率の相関性
それを考える上で参考になると思われるのが、昨年4月に発表された米・クリーブランド・クリニックからの報告である（Open Forum Infect Dis 2023; 19: ofad209）。
論文が公開された当初、「ワクチンの接種回数が増えるほどコロナに罹患しやすくなる」という事実をリアルワールドのデータに基づき示した質の高い研究として、一部の論者間では話題になった。
しかし、広く議論を巻き起こすには至らず、発表後1年ほど経過した現在でも、医療関係者において知られているとは言い難い。
極めて衝撃的な論文であるため、内容を紹介するに当たって背景を一通り見ていきたい。
同論文は、米国感染症学会（IDSA）が発行する3つの公式誌の1つであるOpen forum Infectious Diseases（OFID）誌に査読を経て掲載されたものである。
IDSAの公式誌としては、インパクトファクター（IF）11.8を誇るClinical Infectious Diseases（CID）誌が最も有名であるが、OFID誌もIF 4.2と比較的高く、十分格の高い雑誌といえるだろう。
筆頭筆者であるShrestha氏は、同クリニックの感染症部門で20年のキャリアを持つ医師であり、これまで多くの論文を発表している。
COVID-19ワクチンの有効性についても、2022年に今回の研究に先立つ2件の論文をCID誌上で発表している（Clin Infect Dis 2022; 75: e662-e671、Clin Infect Dis 2022; 75: 2169-2177）。
3件とも同クリニックの治験審査委員会による承認を得て行われた、全職員約5万人の医療記録を用いた研究の報告である。
したがって、個人の論文というより、質・規模ともに全米でトップ3に入るといわれる大規模医療施設からの報告として受け止められているのも理解できる。
加えて、一般的に医療施設の職員は、COVID-19を疑う症状があれば、職場での拡大を防ぐため、できるだけ速やかに検査を受けるよう動機付けられている。
同クリニックでも同様であったことが論文中に明記されている。そういう意味においても、本研究の対象は極めて質が高い集団と思われる。
2価ワクチンの効果、変異株の変遷に伴い大きく減弱
さて、その内容に移るが、オミクロン株流行期に導入された2価のCOVID-19ワクチン（起源株とBA.4/5株の抗原情報を含む）の有効性について検証した、後ろ向きコホート研究の結果である。
方法は、米国で2価ワクチンが使用できるようになった2022年9月12日時点に雇用されていた同クリニックの全職員のうち、研究の条件に合致した5万1,017人を抽出し、COVID-19の累積罹患率を26週間追跡調査した。
対象集団の平均年齢は42.3歳と比較的若く、医療職が50.6%、COVID-19罹患歴なしが59.4%、ワクチン接種歴は0回が11.7%、1回が4.9%、2回が29.4%、3回以上が54.0%であった。
罹患の定義は逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）などによるSARS-CoV-2遺伝子増幅検査での陽性例とされ、検査は疑わしい症状のある者あるいは曝露時、手術前など必要な場合に限定して行われた。
なお、調査開始時の主流株はBA.4/5株であったが、その後BQ株、XBB株と2～3カ月ごとに変遷していた。
調査期間中に1万3,134人（26%）が2価ワクチンを接種し（ファイザー製87%、モデルナ製13%）、このうち4,424人（8.7%）がCOVID-19に罹患した。
2価ワクチンの有効性を評価すると、BA.4/5株期には一定の防御効果が示されたものの、 BQ株期には低下し、XBB株期ではほとんど認められなかった（Cox回帰分析）。
ここまでが本来の研究目的であり、ほぼ予想通りの結果だった。
しかし、COVID-19罹患と他の因子との関連を検討すると、ワクチンの接種回数に応じて罹患リスクが上昇する傾向が認められたのである（図2）。
図2. ワクチンの接種回数別に見たCOVID-19累積罹患率
ワクチン接種後もリスク回避行動は疎かにならない
これは、全く予想しない結果であったことから、なんらかの交絡因子による影響と考えたShrestha氏らは、次のような可能性について検討している。
①感染リスクの高い人（高齢者、基礎疾患を持つ者など）が複数回の接種を受けている。
→接種歴を見ると、接種なし～2回（46%）より3回以上（54%）が多く、複数回接種者の中には感染リスクの高い人も少数含まれていたが、大半は若い健康人である。
②接種を積極的に受ける人は、感染に対する懸念から頻回に検査を受ける傾向があり、結果として発見されやすくなっている。
→接種回数と検査回数に関係性はなかった。
③一般用検査キットでの陽性者が把握されていない。
→同クリニックでは、COVID-19罹患による有給休暇の取得には施設での検査が必須となっている。そのため、一般用検査キットの陽性者は施設で再検査を受けていることから、漏れは少ない。
以上のように、結果に大きく影響する因子は見当たらなかったことから、同氏らは「今回の結果はそのまま受け取るしかない」と述べている。
また、同氏らの検討には含まれていないが、ワクチンの接種回数が増えることで安全への過信が生まれ、感染リスクの回避を怠りがちになり、罹患率が高くなるという可能性が考えられる。
いかにもありえそうなことだが、この点については、英・オックスフォード大学の研究者を中心としたグループが行った大規模研究を参考に否定できると思われる。
2020年10月～21年9月に英国の全人口からランダムに抽出された3つの集団（約16万1,000～50万2,000人）を対象にアンケートを行い、10項目のリスク回避行動（むやみに人と接触しない、公共の場に外出しないなど）についてワクチン接種前後での変化を調査したところ、リスク回避行動の変化は個人のワクチン接種歴とは相関せず、国レベルのワクチン接種率と相関していた（Sci Rep 2023; 13: 8441）。
米国人と英国人のメンタリティーは異なるかもしれないが、クリーブランド・クリニック研究の対象が医療施設の職員であることを考慮すれば、一般人よりは慎重に行動すると推定されるだろう。
mRNAワクチンは自然免疫と獲得免疫のいずれにも負の影響
こうして見てくると、クリーブランド・クリニック研究の成果は、疫学的に揺るぎない価値があるといえそうだが、結果を受け止めるには、ワクチンの複数回接種がCOVID-19罹患率を上昇させた理由について検討せねばならない。
まずShrestha氏らは、これまでに報告されているmRNAワクチンの免疫学的な作用機序を基に、次の2つの可能性を挙げている（文献は最新の論文を提示）。
1つは、以前から免疫学の領域では知られていた現象で、同じ系統のワクチンを連続して接種すると、１回目の抗原情報を免疫系が記憶し、２回目以降に変異抗原のワクチンを接種しても、免疫応答が起きにくくなる "免疫の刷り込み"の影響を指摘している（Nat Microbiol 2023; 8: 1971-1985）。
もう1つは、mRNAワクチンの反復接種によりIgGのサブクラス変化（クラススイッチ）が引き起こされ、SARS-CoV-2に対する免疫力が弱まる、"免疫グロブリンのクラススイッチ"である。
これに関しては、最近複数の研究において、3回以上の接種後に、4つのIgGサブクラスのうち主に感染防御を担うIgG1および特にIgG3の割合が減少し、IgG4が著明に増加することが示された。
IgG4は中和作用が低く、補体や食細胞の活性化能も持たないため、免疫応答に対して抑制的に働く（Sci Immunol 2023; 8: eade2798、Sci Rep 2023; 13: 13166）。
また、同氏らが挙げていないその他の機序として、自然免疫の変容が考えられる。
自然免疫の中でも訓練免疫の研究において世界的な第一人者であるオランダのNetea氏らは、健康被験者16人を対象としmRNAワクチンの接種（計3回）後における種々の抗原刺激に対するサイトカイン応答を調べたところ、SARS-CoV-2に対するⅠ型インターフェロンの応答が有意に減弱し、その状態は長期間持続していたと報告している（Clin Immunol 2023; 255: 109762）。
Ⅰ型インターフェロンはウィルスに抵抗する自然免疫において重要な役割を担っていることから、mRNAワクチンの反復接種によって、SARS-CoV-2に対する自然免疫系が抑制される可能性が示唆されたといえよう。
さらに規模の大きい研究での検証が望まれる。
mRNAワクチンが免疫系に与える影響は、自然免疫と獲得免疫の両面において明らかにされつつある。
いずれにせよ、クリーブランド・クリニックや多くの免疫学者による報告はmRNAワクチンの反復接種が負の影響を及ぼす可能性を示しており、日本の感染状況とワクチン接種率との不整合を考える上で参考になるように思われる。
今後の展開が待たれる。
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こういう投稿が医師サイトに掲載されたことは大きいです。
徳田先生に拍手を送りたい。
IgG4抗体については随分前から言われていました。
私もブログで採り上げています。
昨年1月の記事です↓
これは昨年2月に書いた記事↓
これも昨年4月の記事↓
私たちのような医師は「反ワクのデマゴーグ」と揶揄されてきましたが、デマではなく論文を紹介して根拠を示してきました。
今回のこのグラフはショッキングでしたね。
世界ではワクチンを頻回接種することをやめたら死亡者は減っていったのに、7回目まで接種し続けた日本だけ死亡者数は増加しました。
接種を続ける前に立ち止まってワクチンの効果を検証すべきであったと思います。
日本だけですよ。
ひたすら打ち続けて7回目。
今年8回目。
なのにコロナ感染者はダントツ世界一。
一体、このワクチンのどこに効果があったというのか。
そしてワクチン始まってから死者激増。
一体、国民全員で何回接種したのか？
ワクチンに効果があるというのなら、感染者も死者も減っていなくてはなりません。
またコロナ後遺症が多発しているのもおかしいでしょう。
過去45年間に接種してきたあらゆる種類のワクチンの被害件数を、コロナワクチンだけで、しかもたった2年ちょっとで追い越して、今、こんな状況です↓
死者数も↓
紛れもなく日本史上最大の薬害だと言える。
直ちに接種を中止して調査をすべきでしょう。
こういった声が医師からあがらないことが不思議でなりませんでした。
徳田先生のようなドクターが増えればワクチン行政も変わるでしょうか。
このまま突き進んではいけないと思います。
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