双極2型のうつ状態と抗うつ剤
最近の考え方として、重篤なあるいは難治性の単極性うつには少なからず双極性障害が含まれているため、それらに抗うつ剤はできるだけ避け、気分安定化薬を主体に投与することにより、寛解率をアップさせると言うものがある。
これは、いかにもセオリーに見えるが、個人的にだが、細かい点で同意できない。
その理由は、近年、本来、内因性疾患である双極性障害が急激に増えていると言う考え方に疑問を感じるからである。現在は「双極性障害は過剰診断」の時代と考えている。
一般に、双極性障害に安易に抗うつ剤だけ投与すると、躁転したり急速交代型に変化し、難治性になるという考え方がある。この考え方に従うと、
双極性障害には抗うつ剤、特に３環系抗うつ剤は投与すべきではない。
という考え方に至る。臨床医によれば、難治性の双極性障害（うつ状態）に対し、
気分安定化薬と併用なら、抗うつ剤の処方もやむを得ない。
という折衷案というか、臨床経験に基づく妥協の産物のような意見もある。僕は上記2つのどちらかと言われると後半の折衷案になるが、根本的に少し異なる考え方をしている。
過去ログには、「これはどうみても双極性障害だろう」という症例に対し、３環系あるいは4環系抗うつ剤、新しいタイプの抗うつ剤を投与して、寛解した経験が数多く出てくる。
べったりとした底辺を這うようなうつ状態は、一度は浮上しないとどうしようもないように見える。これらを抗うつ剤ないしECTなしで浮上させることは本当に難しい。逆に、いったん浮上させ、これをなんとか維持する方がコントロールがまだ易しい。つまりサッカーで言うと、浮上しない「うつ」は、0点のままなのである。（偶然でもラッキーでも良いから1点取った方が良い）
このようなタイプの患者が、治療中に突然、躁転模様になった場合、「この人は実は双極性障害であった」と言う結論になるらしいが、これはどうかと思う。個人的に薬剤性の躁転は双極性障害とは考えていない。アキスカルがそう言っているだけである。
このブログでは、永遠に浮上しないと思えるようなうつ状態、アパシー、無気力状態の人が、たまに「自分は統合失調症の陰性状態です」などと書き込んでいるが、普通、統合失調症の人は自らの陰性状態をこのようには言語化できない。統合失調症の人は陰性状態を語れないのが普通だ。
だったら何なんだ？という話になるが、「何らかの器質性背景を持つ病態」という考え方の方がより実態をあらわしている。その考え方の方が臨床医の治療経験にマッチしているのである。
過去ログでは、たまに「統合失調症の人は双極性障害っぽくなることで寛解に向かいやすくなる」と言う文章が出てくる。これもこのような感覚から記述したものである。
つまりだ。
結果的に操作的診断で双極性障害と診断されたような人でも、重い難治性のうつ状態に対し、抗うつ剤を投与するのは現実的な手法であり、十分に考えうる対処なのである。
その意味では、その治療過程にみられるラピッドサイクラー（急速交代型）ですら、寛解に向かう１局面という考え方になる。少なくとも僕はそういう風に考えている。
いわゆる1型双極性障害でさえ、その長期経過を曲線で描くと、最初は振幅の大きいサインカーブが描けるが、次第に治療の経過で振幅の上下が小さくなり、持続期間も短縮し、ゼロに近い静かな波になる。当初のⅠ型躁転が次第に見られなくなり、せいぜいⅡ型程度の躁転に留まり、それすら次第に収束していく。この治療過程と同じである。
しかし、その治療に工夫が必要なのは当然であろう。
SSRIによるうつ状態ないしうつ病の寛解率は一般に思われているほど高くなく、30～40％と言われている。つまり、半分以上の人は単剤ではうまくいかない。
過去には、３環系ないし4環系抗うつ剤の時代は、最高量投与するという手法が守られず、寛解率が上がらない状況があった（参考）。これは色々理由があるが、1つは古典的抗うつ剤は、傾眠、起立性低血圧、口渇、尿閉、心電図異常、肝障害など、身体的副作用が出やすいことがあった。
しかし、実際には、このような副作用でも容認しつつ、慎重に増加して治療に成功することも多かったのである。恐る恐る治療しているから良くなるものも良くならない。どうしても止めざるを得ないのは、中毒疹、重い肝障害、心電図異常、重い尿閉、けいれん発作などである。つまり、副作用の内容による。
しかし、新しく登場したSSRIは身体ではなく、むしろ精神に副作用を引き起こす。逆に言えば、心電図異常を引き起こすセレクサ、レクサプロ以外は、多量服薬でも滅多に自殺できないようになっている。ここが古典的抗うつ剤に比べ、安全性が高いと言われる所以である。
しかし、よく知られたSSRIの精神への副作用として、アクチベーションがある。これは焦燥を主体とした症状であるが、広義の躁転とも見なすことが可能である。特にパキシルのアクチベーションは有名であるが、パキシル以外でもデプロメールなど他のSSRIにも見られる。
３環系抗うつ剤の躁転は、しばしば綺麗な1型躁転を呈する。３環系は、双極性障害にはメタ解析でも支持されていない。つまり、真の双極性障害には３環系の投与はかなり治療的リスクを伴うことを言っている。
過去ログでは、底辺を這うタイプの浮上しがたいうつ状態に、例えばアナフラニールの点滴を推奨している。滅多に浮上しないタイプのうつ状態とは、つまりサインカーブ様のわずかな生体の情緒の変動さえ欠如しており、双極性障害的なバイオリズムが認められない。その点で、本質的に双極性障害らしさがないと言える。
アナフラニールは、多くの国でうつ状態、うつ病の適応を持つが、なぜかアメリカはうつ状態・うつ病に適応がない。OCD（強迫性障害）のみである。催奇形性リスクはC。アメリカの教科書的には、成人にも子供にも処方可能と記載されている。
カプランの精神科薬物ハンドブックによると、
強迫性障害は、SSRIと同様にアナフラニールにも特異的に反応するようである。いくらかの改善までには、通常2～4週間かかるが、さらなる症状の軽減には4～5ヶ月かかることもある。いかなる３環系抗うつ剤も、強迫性障害に対して、アナフラニールほどの効果を持たない。アナフラニールはまた、強迫症状が顕著なうつ病患者に対しても選択される薬剤である。
などと記載されている。
昔、僕がまだ研修医の頃、オーベンと一緒に肥前療養所に子供の強迫性障害の治療の見学に行ったことがある。
当時、肥前療養所臨床研究部長であった山上 敏子先生から話を聞いた。彼女は、系統的脱感作法（systematic desensitization）を開発し神経症の行動療法の父といわれている。彼女がその時話した特に薬物療法のポイントで重要な点を挙げると、
一般に、薬は子供は成人に比べ少なく使うように言われているが、抗うつ剤に関してはそれは当てはまらない。子供に対しても、アナフラニールなどの抗うつ剤は結構多く使う。子供は意外に抗うつ剤への忍容性が高い。
と言ったものである。カプランのハンドブックでも子供では25mgから始め、3mg/kgないし100mgまで増やすといった風に記載されている。
当時、３環系ないし4環系は規定された最高量まで使い、それでうまくいかないなら、他の抗うつ剤に切り替えるような方法で良かった。
しかし、現代社会では、その調整は簡単ではなくなっている。基本的に、SSRIは身体的な副作用が出難いこともあり、安易に上限まで投与されやすい。元々、SSRIは３環系に比べ、用量依存性がさほどないのにもかかわらずである。
つまり、今はSSRIの寛解率の低さも考慮し、抗うつ剤同士の併用療法ないし、気分安定化薬や非定型抗精神病薬の併用療法の時代に移行している。
過去ログでよく出てくるブプロピオンは、本邦では未発売である。ブログの中でブプロピオンが初めて出てきたのは、抗うつ剤の中でブプロピオンが最も急速交代型を起こさせないメリットを記載した記事である。（参考）
カプランのハンドブックでは、ブプロピオンについて、
現在使用されている他の抗うつ剤と異なり、ブプロピオンはセロトニン系に作用しない。うつ病の治療に関しては、現在のところ、利用可能な唯一のノルアドレナリン・ドパミン再取り込み阻害薬である。結果として、急性期治療と長期治療におけるわずかな体重減少と、性機能障害や鎮静のリスクがほとんどないという有害作用の特徴を持つ。ブプロピオンの中止に関連した離脱症状は起こらない。ブプロピオンは第一選択薬として単独で用いられる機会も増えているが、かなりの割合で、他の抗うつ剤、とりわけSSRIに追加する形で用いられている。この方法は系統的には研究されておらず、異なる作用機序の薬剤を併用することが作用を増強したり、有害作用を軽減するという前提に基づいている。
このハンドブックには、効果を増強するだけでなく、有害作用を軽減するとまで記載されているのである。実際、スタールは「ブプロピオンとゾロフトの併用が良い」と言っているほどである。
過去ログにも、抗うつ剤の併用ないし抗精神病薬との組み合わせは多く紹介している。例えば、
①プロザック＋ジプレキサ
シンビアックスsymbyaxという商品名でアメリカでは発売中。SSRI＋非定型抗精神病薬の合剤。ジプレキサは躁うついずれにも有効である。
②ベンラファキシン＋リフレックス
元祖、カリフォルニアロケット燃料。増強に加え、お互いの欠点を弱める組み合わせになっている。
③サインバルタ＋リフレックス
東京ロケット燃料と呼ぶらしい（これには大笑い）。基本的に、SNRI＋リフレックスというのは②と同じ。
④抗うつ剤（SSRIまたはSNRI）＋エビリファイ少量
これも有効性がなければ、日本で認可されるわけはない（参考）。
このように、今は単剤でうまくいかないようなケースで、増強療法として種々の併用の試みがなされているのである。
見かけ上の双極性障害に対し、抗うつ剤を処方する最も大きな理由は、高いレベルの寛解を目指すためである。つまり、これらに対する抗うつ剤は、対症療法の１つと考えている。
その他、それらの疾患群を真の双極性障害とはみなしていないこともある。（過去ログを参照）
参考
アキスカルの言う薬物性躁転は本当に双極性障害なのか？
躁うつ病は減っているのか？
双極性障害と診断されるまでの診断名
カプランの教科書の双極性障害の発生率
これは、いかにもセオリーに見えるが、個人的にだが、細かい点で同意できない。
その理由は、近年、本来、内因性疾患である双極性障害が急激に増えていると言う考え方に疑問を感じるからである。現在は「双極性障害は過剰診断」の時代と考えている。
一般に、双極性障害に安易に抗うつ剤だけ投与すると、躁転したり急速交代型に変化し、難治性になるという考え方がある。この考え方に従うと、
双極性障害には抗うつ剤、特に３環系抗うつ剤は投与すべきではない。
という考え方に至る。臨床医によれば、難治性の双極性障害（うつ状態）に対し、
気分安定化薬と併用なら、抗うつ剤の処方もやむを得ない。
という折衷案というか、臨床経験に基づく妥協の産物のような意見もある。僕は上記2つのどちらかと言われると後半の折衷案になるが、根本的に少し異なる考え方をしている。
過去ログには、「これはどうみても双極性障害だろう」という症例に対し、３環系あるいは4環系抗うつ剤、新しいタイプの抗うつ剤を投与して、寛解した経験が数多く出てくる。
べったりとした底辺を這うようなうつ状態は、一度は浮上しないとどうしようもないように見える。これらを抗うつ剤ないしECTなしで浮上させることは本当に難しい。逆に、いったん浮上させ、これをなんとか維持する方がコントロールがまだ易しい。つまりサッカーで言うと、浮上しない「うつ」は、0点のままなのである。（偶然でもラッキーでも良いから1点取った方が良い）
このようなタイプの患者が、治療中に突然、躁転模様になった場合、「この人は実は双極性障害であった」と言う結論になるらしいが、これはどうかと思う。個人的に薬剤性の躁転は双極性障害とは考えていない。アキスカルがそう言っているだけである。
このブログでは、永遠に浮上しないと思えるようなうつ状態、アパシー、無気力状態の人が、たまに「自分は統合失調症の陰性状態です」などと書き込んでいるが、普通、統合失調症の人は自らの陰性状態をこのようには言語化できない。統合失調症の人は陰性状態を語れないのが普通だ。
だったら何なんだ？という話になるが、「何らかの器質性背景を持つ病態」という考え方の方がより実態をあらわしている。その考え方の方が臨床医の治療経験にマッチしているのである。
過去ログでは、たまに「統合失調症の人は双極性障害っぽくなることで寛解に向かいやすくなる」と言う文章が出てくる。これもこのような感覚から記述したものである。
つまりだ。
結果的に操作的診断で双極性障害と診断されたような人でも、重い難治性のうつ状態に対し、抗うつ剤を投与するのは現実的な手法であり、十分に考えうる対処なのである。
その意味では、その治療過程にみられるラピッドサイクラー（急速交代型）ですら、寛解に向かう１局面という考え方になる。少なくとも僕はそういう風に考えている。
いわゆる1型双極性障害でさえ、その長期経過を曲線で描くと、最初は振幅の大きいサインカーブが描けるが、次第に治療の経過で振幅の上下が小さくなり、持続期間も短縮し、ゼロに近い静かな波になる。当初のⅠ型躁転が次第に見られなくなり、せいぜいⅡ型程度の躁転に留まり、それすら次第に収束していく。この治療過程と同じである。
しかし、その治療に工夫が必要なのは当然であろう。
SSRIによるうつ状態ないしうつ病の寛解率は一般に思われているほど高くなく、30～40％と言われている。つまり、半分以上の人は単剤ではうまくいかない。
過去には、３環系ないし4環系抗うつ剤の時代は、最高量投与するという手法が守られず、寛解率が上がらない状況があった（参考）。これは色々理由があるが、1つは古典的抗うつ剤は、傾眠、起立性低血圧、口渇、尿閉、心電図異常、肝障害など、身体的副作用が出やすいことがあった。
しかし、実際には、このような副作用でも容認しつつ、慎重に増加して治療に成功することも多かったのである。恐る恐る治療しているから良くなるものも良くならない。どうしても止めざるを得ないのは、中毒疹、重い肝障害、心電図異常、重い尿閉、けいれん発作などである。つまり、副作用の内容による。
しかし、新しく登場したSSRIは身体ではなく、むしろ精神に副作用を引き起こす。逆に言えば、心電図異常を引き起こすセレクサ、レクサプロ以外は、多量服薬でも滅多に自殺できないようになっている。ここが古典的抗うつ剤に比べ、安全性が高いと言われる所以である。
しかし、よく知られたSSRIの精神への副作用として、アクチベーションがある。これは焦燥を主体とした症状であるが、広義の躁転とも見なすことが可能である。特にパキシルのアクチベーションは有名であるが、パキシル以外でもデプロメールなど他のSSRIにも見られる。
３環系抗うつ剤の躁転は、しばしば綺麗な1型躁転を呈する。３環系は、双極性障害にはメタ解析でも支持されていない。つまり、真の双極性障害には３環系の投与はかなり治療的リスクを伴うことを言っている。
過去ログでは、底辺を這うタイプの浮上しがたいうつ状態に、例えばアナフラニールの点滴を推奨している。滅多に浮上しないタイプのうつ状態とは、つまりサインカーブ様のわずかな生体の情緒の変動さえ欠如しており、双極性障害的なバイオリズムが認められない。その点で、本質的に双極性障害らしさがないと言える。
アナフラニールは、多くの国でうつ状態、うつ病の適応を持つが、なぜかアメリカはうつ状態・うつ病に適応がない。OCD（強迫性障害）のみである。催奇形性リスクはC。アメリカの教科書的には、成人にも子供にも処方可能と記載されている。
カプランの精神科薬物ハンドブックによると、
強迫性障害は、SSRIと同様にアナフラニールにも特異的に反応するようである。いくらかの改善までには、通常2～4週間かかるが、さらなる症状の軽減には4～5ヶ月かかることもある。いかなる３環系抗うつ剤も、強迫性障害に対して、アナフラニールほどの効果を持たない。アナフラニールはまた、強迫症状が顕著なうつ病患者に対しても選択される薬剤である。
などと記載されている。
昔、僕がまだ研修医の頃、オーベンと一緒に肥前療養所に子供の強迫性障害の治療の見学に行ったことがある。
当時、肥前療養所臨床研究部長であった山上 敏子先生から話を聞いた。彼女は、系統的脱感作法（systematic desensitization）を開発し神経症の行動療法の父といわれている。彼女がその時話した特に薬物療法のポイントで重要な点を挙げると、
一般に、薬は子供は成人に比べ少なく使うように言われているが、抗うつ剤に関してはそれは当てはまらない。子供に対しても、アナフラニールなどの抗うつ剤は結構多く使う。子供は意外に抗うつ剤への忍容性が高い。
と言ったものである。カプランのハンドブックでも子供では25mgから始め、3mg/kgないし100mgまで増やすといった風に記載されている。
当時、３環系ないし4環系は規定された最高量まで使い、それでうまくいかないなら、他の抗うつ剤に切り替えるような方法で良かった。
しかし、現代社会では、その調整は簡単ではなくなっている。基本的に、SSRIは身体的な副作用が出難いこともあり、安易に上限まで投与されやすい。元々、SSRIは３環系に比べ、用量依存性がさほどないのにもかかわらずである。
つまり、今はSSRIの寛解率の低さも考慮し、抗うつ剤同士の併用療法ないし、気分安定化薬や非定型抗精神病薬の併用療法の時代に移行している。
過去ログでよく出てくるブプロピオンは、本邦では未発売である。ブログの中でブプロピオンが初めて出てきたのは、抗うつ剤の中でブプロピオンが最も急速交代型を起こさせないメリットを記載した記事である。（参考）
カプランのハンドブックでは、ブプロピオンについて、
現在使用されている他の抗うつ剤と異なり、ブプロピオンはセロトニン系に作用しない。うつ病の治療に関しては、現在のところ、利用可能な唯一のノルアドレナリン・ドパミン再取り込み阻害薬である。結果として、急性期治療と長期治療におけるわずかな体重減少と、性機能障害や鎮静のリスクがほとんどないという有害作用の特徴を持つ。ブプロピオンの中止に関連した離脱症状は起こらない。ブプロピオンは第一選択薬として単独で用いられる機会も増えているが、かなりの割合で、他の抗うつ剤、とりわけSSRIに追加する形で用いられている。この方法は系統的には研究されておらず、異なる作用機序の薬剤を併用することが作用を増強したり、有害作用を軽減するという前提に基づいている。
このハンドブックには、効果を増強するだけでなく、有害作用を軽減するとまで記載されているのである。実際、スタールは「ブプロピオンとゾロフトの併用が良い」と言っているほどである。
過去ログにも、抗うつ剤の併用ないし抗精神病薬との組み合わせは多く紹介している。例えば、
①プロザック＋ジプレキサ
シンビアックスsymbyaxという商品名でアメリカでは発売中。SSRI＋非定型抗精神病薬の合剤。ジプレキサは躁うついずれにも有効である。
②ベンラファキシン＋リフレックス
元祖、カリフォルニアロケット燃料。増強に加え、お互いの欠点を弱める組み合わせになっている。
③サインバルタ＋リフレックス
東京ロケット燃料と呼ぶらしい（これには大笑い）。基本的に、SNRI＋リフレックスというのは②と同じ。
④抗うつ剤（SSRIまたはSNRI）＋エビリファイ少量
これも有効性がなければ、日本で認可されるわけはない（参考）。
このように、今は単剤でうまくいかないようなケースで、増強療法として種々の併用の試みがなされているのである。
見かけ上の双極性障害に対し、抗うつ剤を処方する最も大きな理由は、高いレベルの寛解を目指すためである。つまり、これらに対する抗うつ剤は、対症療法の１つと考えている。
その他、それらの疾患群を真の双極性障害とはみなしていないこともある。（過去ログを参照）
参考
アキスカルの言う薬物性躁転は本当に双極性障害なのか？
躁うつ病は減っているのか？
双極性障害と診断されるまでの診断名
カプランの教科書の双極性障害の発生率