基礎的な官能基変換反応 < カルボキシ基 ⇒ アミド基 >
本エントリーでは、カルボキシ基をアミド基に変換する「縮合剤」について述べる。
■ ウロニウム系
HATU
ウロニウム系の脱水縮合剤は、反応性が高く、かつ、ラセミ化抑制能に優れている。
多くの種類があるが、HATU はその中でも、特に信頼性の高い縮合剤の一つである。
アカデミックや企業の研究現場で、日常的に用いられている試薬だと言える。
典型的な反応例は、以下の通りである。
反応機構は、以下の通りである。
HBTU は HATU と同系列の反応剤である。
こちらは、HATU に比べて安価である。
HBTU も HATU 同様、実用性に優れた試薬だと言える。
しかしながら、HATU だと綺麗に反応が進行する一方で、
HBTU だと中程度の収率に留まるケースに、個人的にはけっこう遭遇する。
ラボレベルにおける「小スケールの実験」では、
試薬コストよりも、実験者のタイムコストの方を重視すべきだと思う。
HATU を中心に反応を検討していき、スケールアップの必要性が生じたら、
改めて HBTU の反応性を検証し、コストダウンを志向するのが良いのではないか思う。
また近年、新しいウロニウム系脱水縮合剤として、COMU も広く使われるようになった。
COMU
COMU は HATU と同等以上の反応性を有しており、
基質によっては、色の変化で反応経過を追跡できる。
また、以下に示すように、HATU や HBTU においては、
ウロニウム塩とグアニジウム塩の間で平衡状態が存在する。
平衡は、反応性の低いグアニジウム塩の方に偏っている。
縮合反応において、この平衡が悪影響を及ぼすことは、あんまりないと思われるが、
事実としての「平衡状態の存在」は知っておくべきである。
一方で、COMU にはこのような平衡は存在しない。
反応性の高いウロニウム塩としてのみ存在する点に特徴がある。
したがって、HATU などに比べて、反応機構がよりシンプルになる。
これも、一つのメリットであると思う。
HATU と同様、COMU も信頼性の高い試薬である。積極的に活用していくべきだと思う。
以下は、COMU の反応機構である。
■ カルボジイミド系
EDC (WSC)
カルボジイミド系縮合剤も、エステル化やアミド化で、汎用的に用いられている。
反応基質によっては、ウロニウム系では不良だが、
カルボジイミド系だと綺麗に進行するという場合もある。
HATU などでうまくいかない時は、検討する価値がある縮合剤である。
カルボジイミド系縮合剤も多くの種類があるが、最も有名なのは DCC である。
しかし、この試薬が暴露すると、咳やかぶれなどのアレルギー症状が出ることがある。
また、副生成物であるジシクロヘキシル尿素が、精製段階において問題を生じやすい。
カルボジイミド系縮合剤の中では、EDC (WSC) が特に有用であると思う。
この縮合剤は、副生成物が水溶性であるため、精製が容易である。
以下は、典型的な反応例である。
カルボジイミド系縮合剤の反応では、
縮合補助剤として DMAP や HOBt を添加する場合が多い。
DMAP の添加は、アシルピリジニウム中間体を経由させることで、
脱水縮合の反応を加速させることが主な目的である。
一方、HOBt や HOAt は、ラセミ化が懸念される時に、縮合補助剤として添加する。
（自分は経験がないが、Oxyma なんかも、同様に利用可能なのかも）
以下は、縮合補助剤として、DMAP を添加した場合の反応機構である。
EDC の他には、DIC などを使うケースもある。
こちらは、副生成物がジクロロメタンに溶けてくれる縮合剤である。
生成物の溶解性によっては、ジクロロメタンの洗浄による精製が可能である。
基質との相性によって、最適な縮合剤を選択する必要がある。
■ イミダゾール系
CDI
イミダゾール系縮合剤としては、CDI などが有名である。
エステル化、アミド化、ペプチド、チオエステルなどの合成に汎用されている。
CDI は、ウロニウム系縮合剤などに比べて安価である。
キロスケールのペプチド合成の実績もあり、
コストが制約条件となる大スケールの合成実験に向いている。
もちろん、反応基質によって、優れた相性を発揮することもある。
選択肢の一つとして、知っておくべき縮合剤である。
以下は、典型的な反応例である。
反応機構は、以下の通りである。
反応機構を見ても分かる通り、CO2 ガスが出るので、密閉条件にしないようにする。
■ ホスホニウム系
PyBOP
ホスホニウム系縮合剤も、非常によく使われる反応剤である。
HOBt や HOAt を含む PyBOP や PyAOP は、ラセミ化抑制能が高い。
反応速度も速いという印象を持っている。
個人的には、ウロニウム系縮合剤を中心に合成を進めていて、
何か問題が起きた時に、ホスホニウム系縮合剤を選択肢に入れることが多い。
ホスホニウム系の中で、最初に開発された試薬は BOP である。
この試薬は「副生成物である HMPA の毒性が高い」という問題がある。
毒性を低減する目的で開発されたのが、PyBOP や PyAOP である。
以下は、典型的な反応例である。
反応機構は、以下の通りである。
■ その他の縮合剤
・T3P
T3P
T3P は、非常に優れた縮合剤である。
反応速度も非常に速く、愛用している研究者も多いのではないかと思う。
基本的な縮合剤を試して、結果が不満足だった場合、そのまま T3P を検討する場合が多い。
酢酸エチル溶液、DMF 溶液などの状態で市販されている。
典型的な反応例は、以下の通りである。
反応機構は、以下の通りである。
・DMT-MM
DMT-MM
DMT-MM は比較的新しい縮合剤の一つで、トリアジン系に分類される。
この試薬の強みは、溶媒に「低分子アルコール」や「水」を用いることが可能な点である。
アルコール溶媒や水にしか溶けない基質の場合、重宝する縮合剤であると言える。
副生成物は水溶性であるため、洗浄により容易に除去できる。
典型的な反応例は、下記の通りである。
反応機構は、以下の通りである。
・向山試薬
向山試薬
向山試薬は安価であり、基質一般性も高く、精製も容易である。
嵩高いアミンや電子求引基の入ったアニリン等では失敗するケースが多いが、
実用性と低コストを兼ね揃えた試薬であり、大スケール合成などで重宝する。
以下は、典型的な反応例である。
反応機構は、以下の通りである。
■ 実用的な反応とは
牛丼のチェーン店である吉野家には、以下のような理念がある。
「うまい、やすい、はやい」
実用的な有機反応という概念も、この理念に近いものがある。
・実用的な有機反応
うまい
・高収率
・高選択的（位置選択性＆立体選択性）
・優れた原子効率
・優れた基質一般性
・優れた再現性
やすい
・試薬コストが安価
・反応コストが安価（室温＆空気中でＯＫなど）
・精製コストが安価
はやい
・反応速度が速い
・反応の準備が容易
・実験操作が容易 （熟練を必要としない）
脱水縮合剤の開発は、有機反応における「実用性追究の歴史」だと言える。
脱水縮合の原理は、どれもほとんど同じである。
カルボキシ基を活性エステルに変換して活性化し、
アミンによる求核置換反応を経て、アミド結合を形成するというものである。
縮合剤における付加価値は、斬新な活性エステルのデザインだけでなく、
実用性追究によって生じた貢献に大きく依存していると思う。
現在、利用できる縮合剤の多くは、副生成物は水溶性で除去が容易である。
混ぜればすぐに反応が完結する。おかしな副反応も起こりにくい。
便利な時代になったということである。
現代の脱水縮合剤は「実用的な有機反応」を考える上での良い手本である。
有機合成化学者が用いる「信頼できる道具」としての価値を十分に有している。
■ 総説
Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents
Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606.
Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup
Nonclassical Routes for Amide Bond Formation
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