TP53の変異の種類と予後

論文No4414
Clinical impact of TP53 classifications in previously treated advanced driver-negative non-small cell lung cancer: A biomarker analysis of the OAK and POPLAR randomized clinical trials
Deborah Di-Xin Zhou,Sarah J. Lord,Frank Po-Yen Lin,...Robert John Simes,Thomas John,Chee Khoon Lee
LUNG CANCER, Volume 212, 108891, February 2026.

背景

非小細胞肺がん（NSCLC）において、TP53変異は多様（ヘテロ）であり、タンパク質の合成、機能、および臨床経過に与える影響は様々である。

我々は、変異の有無という二分法的な分類を超えた、より精緻なTP53変異分類を用いることで、予後予測を改善できるのではないかと仮定した。

さらに、特定の変異が化学療法と比較して免疫チェックポイント阻害薬（ICI）のベネフィット向上に関連している可能性も考えられた。

これを検証するため、既治療の進行ドライバー遺伝子陰性NSCLC患者においてアテゾリズマブと化学療法を比較したランダム化比較試験（OAK試験およびPOPLAR試験）のデータを解析した。

 

方法

治療開始前の血漿サンプルを用い、参加者をTP53変異型または野生型に分類した。

変異の分類には、コード領域の変異に基づく分類、およびOlivier（オリヴィエ）分類、Poeta（ポエタ）分類を用いた。

多変量Cox回帰分析によりTP53変異の予後因子としての意義を評価し、交互作用検定により予測因子としての価値を評価した。

 

結果

対象となった762名のうち、49%にTP53変異が認められた。

二分法による分類： TP53変異の有無（あり vs なし）は、野生型と比較して全生存期間（OS）の悪化傾向を示したが、統計学的に有意ではなかった（調整ハザード比 [HR] 1.15; 95% CI 0.96–1.38; P = .12）。

精緻な分類による予後： 以下の変異分類では、統計学的に有意なOSの悪化と関連していた。

ナンセンス変異（調整HR 1.71; 95% CI 1.22–2.39; P = .002）

Olivier分類における非ミスセンス変異（調整HR 1.33; 95% CI 1.03–1.74; P = .03）

Poeta分類におけるディスラプティブ（機能破壊的）変異（調整HR 1.33; 95% CI 1.37–1.77; P = .03）

予測因子としての評価： TP53の状態によって、化学療法に対するICIの優位性が変化することはなかった（交互作用 P = .45）。

 

結論

一次治療の化学療法後に増悪した進行ドライバー遺伝子陰性NSCLCにおいて、TP53のナンセンス変異、非ミスセンス変異、およびディスラプティブ変異は、OSの不良と強く関連していた。 

これらのデータは、今後の臨床試験における層別化因子として、また予後予測を支援する臨床報告において、詳細なTP53変異分類を活用することを支持するものである。

 

 

 



Background
In NSCLC, TP53 mutations are heterogeneous with varied effects on protein synthesis, function and clinical outcomes. We hypothesize that a refined classification of TP53 mutations, beyond binary categorization, could improve prognostication. Furthermore, specific mutations could be associated with enhanced benefit from immune checkpoint inhibitors (ICI) versus chemotherapy. To investigate this, we analyzed data from randomized trials (OAK and POPLAR) which compared atezolizumab to chemotherapy in previously treated advanced driver-negative NSCLC.
Methods
Participants were classified as TP53 mutant or wild-type using baseline plasma, and by coding mutation, and Olivier’s and Poeta’s classification. We performed multivariable Cox regression analyses to evaluate the prognostic significance of TP53 mutations, and interaction tests to assess their predictive value.
Results
Among 762 participants, 49% harbored a TP53 mutation. TP53 mutations based on binary categorization were associated with poorer but not statistically significant OS compared to wild-type (adjusted-HR 1.15; 95 %CI 0.96–1.38; P = .12). However, nonsense mutations classified by coding mutations (adjusted-HR 1.71; 95% CI 1.22–2.39;P = .002), non-missense mutations classified by Olivier’s classification (adjusted-HR 1.33; 95% CI 1.03–1.74; P = .03) and disruptive mutations classified by Poeta’s classification (adjusted-HR 1.33; 95% CI 1.37–1.77; P = .03) were associated with statistically significant poorer OS. TP53 status did not predict differential benefit from ICI versus chemotherapy (interaction P = .45).
Conclusion
In advanced driver-negative NSCLC following progression on first-line chemotherapy, nonsense, non-missense and disruptive mutations of TP53 were strongly associated with inferior OS. These data support utilizing a nuanced classification of TP53 mutations as a stratification factor in future trials, and laboratory reporting to aid prognostication.

ALK陽性肺がんの脳転移発生率

論文No4413
Real-world incidence, prevalence, and clinical impact of brain metastases in patients with ALK-positive metastatic non–small cell lung cancer treated with first-line ALK tyrosine kinase inhibitors
Geoffrey Liu,Devin Abrahami,Priya Ramachandran,...Puneeth Iyengar,Nathan A. Pennell,Alice T. Shaw
LUNG CANCER, Volume 212, 108858, February 2026.

はじめに

本リアルワールド研究では、第1世代または第2世代のALKチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による一次治療（1L）を受けた、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）陽性の転移性非小細胞肺がん（mNSCLC）患者における、脳転移の発生率および臨床的影響を評価した。

 

方法

Flatiron社のデータベースを用い、一次治療としてALK-TKIを投与されたALK陽性mNSCLC患者の後ろ向き解析を実施した。

ベースライン（治療開始時）の脳転移および新規（治療中）の脳転移を評価し、時間依存性コックス比例ハザードモデルを用いて、それらが死亡率に与える影響を定量化した。

 

結果

対象となった475名のうち、80%（382名）が第2世代、20%（93名）が第1世代のALK-TKIの投与を受けていた。

ベースライン時の脳転移は、第2世代群で32%、第1世代群で29%に認められた。

新規脳転移の発生率： ベースライン時に脳転移がなかった患者において、追跡期間中の脳転移の5年累積発生率は、第2世代群で21%、第1世代群で**25%**であった。

死亡リスク： 第2世代群において、新規脳転移を発症した患者は、発症しなかった患者と比較して、統計学的に有意に3倍高い死亡リスクを示した（ハザード比 [HR] 2.97; 95% 信頼区間 [CI] 1.59–5.53）。

第1世代群においても、新規脳転移を発症した患者の死亡リスクは数値的に高かったが（HR 1.42; 0.58–3.51）、サンプルサイズの制限により統計学的有意差には至らなかった。

ベースライン脳転移の影響： 新規脳転移やその他の共変量を調整した後は、ベースライン時の脳転移の有無は死亡リスクの有意な上昇とは関連していなかった。

 

結論

一次治療としてALK-TKIを投与されているALK陽性mNSCLC患者において、脳転移は依然として臨床的に重要な課題である。

特に治療中に新たに発生する脳転移は死亡率の上昇と強く関連しており、中枢神経系（CNS）への移行性が高く、持続的な頭蓋内効果を有する一次治療薬の必要性が浮き彫りとなった。

 

 

 


Introduction
This real-world study evaluated the incidence and clinical impact of brain metastases in patients with anaplastic lymphoma kinase–positive (ALK + ) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) receiving first-line (1L) treatment with second- or first-generation ALK tyrosine kinase inhibitors (TKIs).
Methods
A retrospective analysis of patients with ALK + mNSCLC receiving 1L ALK TKI was conducted using Flatiron data. Baseline and incident brain metastases were assessed, and their impact on mortality was quantified using time-varying Cox proportional hazards models.
Results
Among 475 patients, 80 % received second-generation (n = 382) and 20 % received first-generation (n = 93) ALK TKIs. Baseline brain metastases were present among 32 % patients in second-generation cohort and 29 % in first-generation cohort. Among patients without baseline brain metastases, 5-year cumulative incidence of brain metastases during the follow-up period was 21 % in second-generation cohort and 25 % in first-generation cohort. In the second-generation cohort, patients who developed incident brain metastasis had a statistically significant 3-fold-higher risk of death (hazard ratio [HR], 2.97 [95 % confidence interval [CI], 1.59–5.53]) compared to those who did not develop incident brain metastases. In the first-generation cohort, the risk of death was numerically higher for patients with incident brain metastasis compared to those without (HR, 1.42 [0.58–3.51]), although this was not statistically significant, likely limited by the small sample size. Baseline brain metastases, compared with no baseline brain metastases, were not associated with a significantly increased risk of death, after adjusting for incident brain metastasis and other covariates.
Conclusions
Brain metastases remains a clinically important concern in patients with ALK + mNSCLC treated with 1L ALK TKIs. Incident brain metastases were strongly associated with increased mortality, highlighting the need for CNS-penetrant 1L therapies with durable intracranial efficacy.

IA期の手術選択

論文No4412
Is sublobar resection a valid option for radiologically pure-solid clinical stage IA non-small cell lung cancer?: insights from real-world data and current status
Dong Woog Yoon,Sumin Shin,Chu Hyun Kim,...Jong Ho Cho,Hong Kwan Kim,Ho Yun Lee
LUNG CANCER, Volume 212, 108886, February 2026.

目的
画像上の「純実質型（pure-solid）」臨床病期IA期非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、縮小手術（SLR）の腫瘍学的予後を肺葉切除術と比較・評価することを目的とした。

方法
2018年から2020年の間に根治目的の切除術を受けた臨床病期IA期純実質型NSCLC患者363名を対象に、後ろ向き解析を行った。患者を縮小手術群（n = 60）と肺葉切除群（n = 303）に分けた。カプラン・マイヤー法を用いて全生存期間（OS）および無再発生存期間（RFS）を推定し、Cox回帰分析により予後因子を特定した。また、病期IA2期およびIA3期の患者に対してサブグループ解析を実施した。

結果
コホート全体において、縮小手術群は肺葉切除群と比較して、5年生存率（75.5% vs. 93.3%、p < 0.01）および無再発生存率（58.3% vs. 77.4%、p < 0.01）ともに有意に不良であった。

病期IA2（腫瘍径 1.1–2.0 cm）： OSは同等であったが（87.2% vs. 91.7%、p = 0.1）、RFSは縮小手術後で劣っていた（65.9% vs. 81.2%、p = 0.02）。

病期IA3（腫瘍径 2.1–3.0 cm）： OS（54.3% vs. 94.4%、p < 0.01）およびRFS（40.6% vs. 74.9%、p < 0.01）ともに、縮小手術後で著しく不良であった。

術式別の検討： 区域切除の結果は、IA2期では肺葉切除と同等であったが、IA3期では劣っていた。一方で、**楔状切除（部分切除）**は一貫して予後不良と関連していた。

結論
純実質型IA期NSCLC、特にIA3期においては、依然として肺葉切除術が標準術式である。 区域切除は慎重に選択されたIA2期の患者では考慮の余地があるが、楔状切除は避けることが望ましい。これらの知見は、縮小手術の適応患者を適切に選択することの重要性を強調しており、今後、前向き試験による検証が必要である。

 

 

 


Objectives
We aimed to evaluate the oncologic outcomes of sublobar resection (SLR) compared with lobectomy in patients with radiologically pure-solid stage IA non–small cell lung cancer (NSCLC).
Methods
We retrospectively reviewed 363 patients with clinical stage IA pure-solid NSCLC who underwent curative-intent resection between 2018 and 2020. Patients were divided into SLR (n = 60) and lobectomy (n = 303) groups. Kaplan–Meier analysis was used to estimate overall survival (OS) and recurrence-free survival (RFS), and Cox regression identified prognostic factors. Subgroup analyses were performed for stage IA2 and IA3 patients.
Results
In the overall cohort, the SLR group had significantly worse 5-year OS (75.5 % vs. 93.3 %, p < 0.01) and RFS (58.3 % vs. 77.4 %, p < 0.01) compared with lobectomy. In stage IA2, OS was comparable (87.2 % vs. 91.7 %, p = 0.1), but RFS was inferior after SLR (65.9 % vs. 81.2 %, p = 0.02). In stage IA3, both OS (54.3 % vs. 94.4 %, p < 0.01) and RFS (40.6 % vs. 74.9 %, p < 0.01) were markedly worse after SLR. Segmentectomy showed outcomes similar to lobectomy in IA2 but was inferior in IA3, whereas wedge resection was consistently associated with poor survival.
Conclusions
Lobectomy remains the standard surgical procedure for pure-solid stage IA NSCLC, particularly IA3 disease. Segmentectomy may be considered in carefully selected IA2 patients, while it is advisable to avoid wedge resection. These findings emphasize the importance of selecting the most appropriate patients for SLR and support the need for prospective validation.




 

胸郭外オリゴ転移に対する局所根治的療法の順序

論文No4411
Effect of treatment sequencing on outcome of patients with non-small cell lung cancer with a synchronous solitary extrathoracic metastasis
Mandy Jongbloed,Ronald A.M. Damhuis,Wouter H. Van Geffen,...Cordula Pitz,Dirk K.M. De Ruysscher,Lizza E.L. Hendriks
LUNG CANCER, Volume 212, 108889, February 2026.

現在、同時性オリゴ転移（少数転移）を伴う非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対しては、全身療法に加えて、すべての病変部位への局所根治的治療（LRT）を行うことがガイドラインで推奨されています。

しかし、最適な治療順序については明らかになっていません。

この推奨は主に専門家の意見や、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を含まない研究に基づいたものですが、現在、標的となる遺伝子変異（AGA）のないステージIVのNSCLCに対する標準的な一次治療はICIベースのレジメンとなっています。

我々は、2018年から2022年の間にICIベースのレジメンで治療された、AGAがなく単一の胸郭外転移を有する同時性オリゴ転移NSCLC患者を対象に、治療順序を評価する回顧的研究を実施しました。評価したのは以下の2つの群です。

コホート1（n = 225、オランダがん登録）： 転移部位への先行LRTの後にICIを行い、適応があれば原発巣（局所）へのLRTを行った群

コホート2（n = 33、地域回顧的一連症例）： ICIの後に、増悪が見られなければ全病変部位へのLRTを行った群

主要評価項目は全生存期間（OS）としました。

OSの中央値は、コホート1で26ヶ月、コホート2で25ヶ月であり、3年生存率はそれぞれ45％と44％でした。

コホート1では、脳転移あり、全身状態（PS）が良好、非扁平上皮癌、および高いPD-L1発現を有する症例で、より良好な生存が認められました。

コホート2では、若年および非扁平上皮癌において生存が良好でした。

結論として、この患者集団において、ICIベースの治療に先行または後続の局所的根治療法（LRT）を組み合わせることは、いずれも長期生存をもたらす可能性がありますが、最適な順序はまだ確定していません。

 

 

 



Currently, guidelines advise local radical treatment (LRT) to all disease sites in addition to systemic therapy in patients with synchronous oligometastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). However, the best order of treatments is unknown. This advice is largely based on expert opinion and on studies without immune checkpoint inhibitors (ICI), while an ICI-based regimen is now standard of care first-line treatment for stage IV NSCLC without an actionable genetic alteration (AGA). We conducted a retrospective study to evaluate the order of treatments in patients with synchronous oligometastatic NSCLC without an AGA, with a single extrathoracic metastasis treated with an ICI-based regimen between 2018 and 2022. We evaluated upfront LRT to the metastasis followed by ICI and if indicated LRT to the local disease (Netherlands Cancer Registry: cohort 1, n = 225), and ICI followed by LRT to all disease sites if no progression (regional retrospective series: cohort 2, n = 33). The primary endpoint was overall survival (OS). The median OS for cohort 1 and cohort 2 were 26 and 25 months, respectively, and 3-year OS rates of 45 % and 44 %, respectively. In cohort 1, better survival was seen for those with brain metastasis, good performance status, non-squamous histology and high PD-L1 expression. In cohort 2, better survival was seen for younger age and non-squamous histology. In conclusion, both upfront and delayed LRT combined with an ICI-based treatment can result in long-term survival in this patient population, however the most optimal sequence has yet to determined.

APOBECとEGFR変異におけるPFS、PRS

論文No4410
The role of APOBEC in early-stage epidermal growth factor receptor-mutant non-small cell lung cancer
Hyun Ae Jung,Jinyeong Lim,Yoon-La Choi,...Woong-Yang Park,Hong Kwan Kim,Se-Hoon Lee
LUNG CANCER, Volume 212, 108892, February 2026

背景

APOBEC（アポベック）は、非小細胞肺がん（NSCLC）の変異プロセスおよび免疫応答において重要な役割を果たしている。

本研究では、早期の表皮成長因子受容体（EGFR）変異陽性NSCLCにおけるAPOBEC変異シグネチャーの役割を評価した。

具体的には、APOBECエンリッチメント（濃縮）が、無再発生存期間（RFS）、再発後のチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）治療における無増悪生存期間（PFS）、および再発後生存期間（PRS）に与える影響を評価することを目的とした。

 

方法

病理病期II-IIIA期と診断された非扁平上皮NSCLC患者100名を対象に、全エクソーム解析（WES）および全トランスクリプトーム解析（WTS）を実施した。

 

結果

100名の患者のうち、18名（18%）にAPOBECエンリッチメント（ge 2）が認められたが、これはRFSとの有意な関連を示さなかった（P = 0.14）。

APOBECエンリッチメントが認められる患者は、認められない患者と比較して、再発後のTKI治療におけるPFSが短かった（8.13ヶ月 vs. 24.57ヶ月、P = 0.017）。

多変量解析において、再発後のTKI PFSの不良（短縮）に関連する因子は、EGFR変異のタイプ（L858R vs. エキソン19欠失、ハザード比 [HR] = 1.91、P = 0.04）、TP53変異（HR = 2.07、P = 0.03）、およびAPOBECエンリッチメント（ge 2 vs. < 2、HR = 2.23、P = 0.02）であった。

再発後生存期間（PRS）は、APOBECエンリッチメントありの群で61.10ヶ月、なしの群で21.77ヶ月であった（P = 0.029）※。

多変量解析では、EGFR-TKI治療後のPRS不良に関連する因子として、EGFR変異のタイプ（L858R vs. エキソン19欠失、HR = 2.29、P = 0.04）およびAPOBECエンリッチメント（ge 2 vs. < 2、HR = 2.71、P = 0.02）が同定された。

※注：原文のResult部分では「あり群 61.10ヶ月 / なし群 21.77ヶ月」と記載されていますが、結論および多変量解析の結果（HRが2.71と高い）から、統計的には「あり群」の方が予後不良（数値が逆、あるいは生存期間が短い）であることを示唆しています。

 

結論

APOBECエンリッチメントは、早期EGFR変異陽性NSCLCの初回診断時に認められることがあり、それはRFS（再発までの期間）よりもむしろ、再発後のTKI治療のPFSおよび再発後生存期間（PRS）の不良と関連している。

 

 

 


Background
APOBEC plays a crucial role in the mutation process and immune response of non-small cell lung cancer (NSCLC). This study evaluated the role of the APOBEC mutation signature in early-stage epidermal growth factor receptor (EGFR) mutant NSCLC. This study aimed to assess the impact of APOBEC enrichment on recurrence-free survival (RFS), post-recurrence tyrosine kinase inhibitor (TKI) progression-free survival (PFS), and post-recurrence survival (PRS).
Methods
We conducted whole-exome sequencing and whole-transcriptome sequencing in 100 patients diagnosed with pathologic stage II-IIIA non-squamous NSCLC.
Results
Among the 100 patients, 18 (18 %) exhibited APOBEC (≥2) enrichment, which did not show a significant association with RFS (P = 0.14). Patients with APOBEC enrichment showed a shorter post-recurrence TKI PFS compared to those without APOBEC enrichment (8.13 months vs. 24.57 months, P = 0.017). In multivariate analysis, poor post-recurrence TKI PFS was associated with the type of EGFR mutation (L858R vs. exon 19 deletion, HR = 1.91, P = 0.04), TP53 mutation (HR = 2.07, P = 0.03), and APOBEC enrichment (≥2 vs. < 2, HR = 2.23, P = 0.02). PRS was 61.10 months and 21.77 months for patients with APOBEC enrichment and patients without APOBEC enrichment, respectively (P = 0.029). In multivariate analysis, poor PRS of EGFR-TKI was associated with the type of EGFR mutation (L858R vs. exon 19 deletion, HR = 2.29, P = 0.04) and APOBEC enrichment (≥2 vs. < 2, HR = 2.71, P = 0.02).
Conclusions
APOBEC enrichment may present at initial diagnosis of early-stage EGFR mutant NSCLC and is associated with poor post-recurrence TKI PFS and PRS rather than RFS.

生理学的商と全死因死亡率予測

論文No4409
Physiological quotients and mortality: redefining lung function interpretation beyond FEV1
Ben Knox-BrownLucy RobertsonAndre F.S. AmaralKarl P Sylvester
European Respiratory Journal 2502204; DOI: 10.1183/13993003.02204-2025 Published 22 January 2026

背景
FEV1Qは、測定されたFEV1（1秒量）が第1パーセンタイル（生存可能な最小限の数値）からどの程度離れているかを反映する生理学的商である。

本研究では、他の肺機能指標についても生理学的商を導出し、それらと全死因死亡率との関連を評価することを目的とした。

方法
2016年から2024年の間に、ケンブリッジ大学病院（CUH）およびロイヤル・パップワース病院（RPH）に肺機能検査を依頼された成人データを分析した。

FEV1、FVC、FEV1/FVC、DLCO、KCO、VA、およびTLCの第1パーセンタイルについて、性別および年齢層で層別化し、95%信頼区間の重なりを視覚化することでその安定性を調査した。

各指標の生理学的商（測定値/第1パーセンタイル）を算出し、コックス回帰分析を用いて全死因死亡率との関連を調査した。また、ハレルのC統計量を用いて識別能の比較を行った。

結果
CUHの患者7717名、RPHの患者6054名のデータを分析した。

女性の割合は、CUHで51％、RPHで45％であった。

平均年齢はCUHで57.9歳（標準偏差 14.9）、RPHで62.7歳（標準偏差 14.8）であった。

第1パーセンタイルの値は、全般的に年齢層間で一貫していたが、FEV1、FVC、VA、およびTLCについては男女間で差が見られた。

一方、FEV1/FVC、DLCO、およびKCOの第1パーセンタイル値は、年齢および性別の両方において概ね安定していた。

平均追跡期間は、CUHで5.8年（標準偏差 2.6）、RPHで5.5年（標準偏差 2.7）であり、その間にそれぞれ19％と39％の患者が死亡した。

生理学的商は、実測値、zスコア、対予測値%として表現された肺機能指標よりもハレルのC統計量が高く、生存に対するより優れた識別能を示した。

結論
生理学的商（FEV1Q）は、既存の指標よりも全死因死亡率の予測において高い識別能力を有しており、肺機能検査の解釈における代替的な基準となり得る。

 

 

 


Background
The FEV1Q is a physiological quotient reflecting the distance a measured FEV1 is from a 1st percentile (minimally survivable) value. We aimed to derive physiological quotients for other lung function measures and assess their association with all-cause mortality.

Methods
We analysed data from adults referred for lung function testing at Cambridge University Hospital (CUH) and Royal Papworth Hospital (RPH) between 2016 and 2024. We investigated the stability of the 1st percentiles for FEV1, FVC, FEV1/FVC, DLCO, KCO, VA, and TLC stratified by sex and age group by visualising the overlap of 95% confidence intervals. We calculated physiological quotients for each parameter (measured value/1st percentile) and investigated their association with all-cause mortality using Cox regression analysis. We used Harrell's C statistics to compare discriminative performance.

Results
We analysed data from 7717 CUH patients and 6054 RPH patients. At CUH, 51% were female, compared to 45% at RPH. Mean age was 57.9 (sd 14.9) years at CUH and 62.7 (sd 14.8) at RPH. 1st percentile values were generally consistent across age groups but different for males and females for FEV1, FVC, VA, and TLC. For FEV1/FVC, DLCO, and KCO 1st percentile values were generally stable across both age and sex. Mean follow-up times were 5.8 (sd 2.6) years at CUH and 5.5 (sd 2.7) years at RPH, during which time 19% and 39% of patients died respectively. Physiological quotients had higher Harrell's C statistics, indicating better discrimination of survival than lung function expressed as raw units, z-scores and percent predicted.

Conclusion
Physiological quotients have greater discriminative ability in the prediction of all-cause mortality than existing metrics, providing an alternative standard for lung function interpretation.

高二酸化炭素の定義のばらつき

論文No4408
The Consistency of Hypercapnic Respiratory Failure Case Definitions in Electronic Health Record Data
Brian W. Locke,W. Wayne Richards,Ramkiran Gouripeddi,...Krishna M. Sundar,Ithan D. Peltan,Samuel M. Brown
CHEST, Volume 169, Issue 1, p230-243, January 2026.

背景

これまでの複数の研究により、救急外来（ED）や入院環境における「高二酸化炭素性呼吸不全（原因を問わない）」の有病率と疾患負担の高さが示唆されている。しかし、これらの研究で用いられている**症例定義（ケース・デフィニション）**は様々であり、それらの一致性や妥当性についてはこれまで評価されていなかった。

 

研究の問い

成人の高二酸化炭素性呼吸不全に関する健康記録ベースの研究で用いられている多様な症例定義は、同一、あるいは類似した患者群を特定しているか。

 

方法

査読済み論文から、高二酸化炭素性呼吸不全の症例定義を特定した。

米国76病院の健康記録を統合するTriNetX（トライネット・エックス）を用い、高二酸化炭素性呼吸不全の症例を豊富に含むエミュレーション（模倣）データセットを構築した。

2022年の成人の救急外来受診および入院症例を対象とした。

救急外来受診日または入院初日に各症例定義を適用し、定義間の一致度を**コーエンのカッパ係数（kappa）**を用いて評価した。また、各定義によって抽出されたコホート間で、患者特性や短期的アウトカムを比較した。さらに、初日の動脈血ガス分析で確認された高二酸化炭素血症を捕捉する上での「診断コード」の精度を評価した。

 

結果

10通りの症例定義が特定され、エミュレーション解析に適用された。

データセットには515,286件の症例が含まれていた。

高二酸化炭素性呼吸不全の特定における症例定義間の一致度は限定的であった（kappa係数の中央値 0.35；四分位範囲 0.21-0.56）。

抽出されたコホート間では、主要な人口統計学的特性、併存症、およびアウトカム（換気補助の実施率：29%～100%、60日死亡率：12%～28%）において実質的に大きな差異が認められた。

また、診断コードによる捕捉は、初日の動脈血ガス分析で証明された高二酸化炭素血症に対して感度が低かった（感度 23.5%；95% CI 23.1%-23.8%）。

 

考察

高二酸化炭素性呼吸不全の研究で用いられる症例定義は、属性やアウトカムが大きく異なる患者群を特定しており、その結果、関連する研究知見の解釈を困難にしている。

この分野の研究の厳密性と一般化可能性を向上させるためには、症例定義の標準化が必要不可欠である。

 

 

 

 

 


Background
Several studies suggest a high prevalence and disease burden associated with hypercapnic respiratory failure of any cause in emergency department (ED) and inpatient settings. However, these studies use different case definitions. The consistency and validity of these case definitions have not been assessed.
Research Questions
Do the various case definitions from health record-based studies of adults with hypercapnic respiratory failure identify the same, or similar, patients?
Methods
We identified case definitions for hypercapnic respiratory failure from the peer-reviewed literature. We constructed an emulation data set enriched for the presence of hypercapnic respiratory failure from TriNetX (TriNetX, LLC), which aggregates health records from 76 hospitals in the United States. Adult ED and inpatient encounters occurring in 2022 were eligible for inclusion. We assessed consistency among case definitions by applying them to the emulation data set on the day of ED or hospital admission. We calculated Cohen’s κ value and compared the patient characteristics and short-term outcomes for the cohorts defined by each case definition. We evaluated the accuracy of hypercapnic respiratory failure diagnosis codes for capturing hypercapnia demonstrated on first-day arterial blood gas samples.
Results
Ten case definitions for hypercapnic respiratory failure were identified and were amenable to emulation. The emulation data set contained 515,286 encounters. Case definitions showed limited agreement (median κ = 0.35; interquartile range, 0.21-0.56) for hypercapnic respiratory failure identification. Key demographic characteristics, comorbidities, and outcomes such as receiving ventilatory support (range, 29%-100%) and 60-day mortality (range, 12%-28%) varied substantially among the resulting cohorts. Diagnosis codes were insensitive for capturing first-day arterial blood gas-demonstrated hypercapnia (sensitivity, 23.5%; 95% CI, 23.1%-23.8%).
Interpretation
Case definitions from studies of hypercapnic respiratory failure identify patients with widely different attributes and outcomes, thereby hampering interpretation of associated study findings. Standardization of case definitions is necessary to improve the rigor and generalizability of research on hypercapnic respiratory failure.

EFの性差

論文No4407
Failure to Report Sex-Specific Risk Factors in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction Research
A Scoping Review
Kathryn A. Drury,Josie A. Seeto,Serena Hong,Michael A. Wewege,Amanda D. Hagstrom
CHEST, Volume 169, Issue 1, p174-178, January 2026.

背景
駆出率（EF）が保持された心不全（HFpEF）のリスクプロファイルには、明確な性差があることが研究で特定されている。それにもかかわらず、心不全研究の「対象者の特性（participant characteristics）」において、これらのリスク因子は通常報告されていない。このことが、なぜ女性がこれほどまでにHFpEFを発症しやすいのかというメカニズムの理解を不完全なものにしている。

研究の問い
現在のHFpEF研究において、対象者の説明の中で性特異的なリスク因子はどの程度報告されているか。

研究デザインおよび方法
PRISMAスコーピングレビュー・ガイドラインに従って、スコーピングレビューを実施した。抽出されたデータには、男女の参加比率、性別に依存しない（性中立的な）リスク因子の報告状況、および性特異的なリスク因子の報告状況が含まれる。

結果
解析対象となった68件のランダム化比較試験（RCT）のうち、対象者の特性説明において性特異的なリスク因子を報告していたものは1件もなかった。

また、結果や統計モデルにおいて性別ごとのデータ分析（性別層別化）に言及していたのは、68件中わずか24件であった。

考察
対象者の性特異的なリスク因子を考慮することは、疾患原因の理解を深め、治療戦略を改善し、リスク予測モデルの精度を高め、男女双方に対する公平な医療を促進するために不可欠である。

性特異的なリスク因子の導入は、研究と臨床現場の両方において、より確かな情報に基づいた意思決定に寄与するものである。

 

 

 



Background
Despite research identifying clear sex-specific differences in the risk profile for heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), these risk factors are typically not reported in “participant characteristics” of heart failure research. This leads to an incomplete understanding of how and why female individuals are heavily predisposed to developing HFpEF.
Research Question
To what extent do current HFpEF studies report sex-specific risk factors in their participant descriptions?
Study Design and Methods
A scoping review was conducted in accordance with PRISMA-Scoping Review guidelines. Data extracted included proportion of female and male participants, reporting of sex-neutral risk factors, and reporting of sex-specific risk factors.
Results
None of the 68 randomized controlled trials (RCTs) reported sex-specific risk factors in their participant descriptions. Only 24 of 68 studies mentioned sex disaggregation in their results or statistical models.
Interpretation
Including sex-specific risk factors of participants is essential for advancing our understanding of disease causes, improving treatment strategies, enhancing risk prediction models, and promoting equitable health care for both male and female individuals. Including sex-specific risk factors contributes to more informed decision-making in both research and clinical practice.

ACE阻害薬と特発性肺線維症

論文No4406
Mortality Outcomes and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Use in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Burcu Ozaltin,Robert Chapman,Tine Follet,...Wim Wuyts,Kenan Direk,Joseph Jacob
CHEST, Volume 169, Issue 1, p139-147, January 2026.

背景
アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬は、心保護作用が証明されている広く用いられている降圧薬である。

これまでの機序研究および臨床研究により、ACE阻害薬による治療が特発性肺線維症（IPF）の疾患進行を遅らせ、死亡率を低下させる可能性が示唆されている。

研究の問い
リアルワールドのIPF患者において、ACE阻害薬の使用は全死因死亡率の低下と関連するか。

また、その関連はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）患者にも認められるか。

研究デザインおよび方法
英国のClinical Practice Research Datalink（CPRD）GPオンラインデータベース（2019年）の電子健康記録を用い、入院統計（HES）および国家統計局（ONS）の死亡登録データを紐付けた後ろ向き解析を実施した。IPF患者およびCOPD患者をACE阻害薬の使用状況（診断前5年以内に3回以上の処方と定義）に基づいて層別化し、傾向スコアマッチングを用いて年齢、性別、喫煙歴を調整した。多変量Cox回帰分析を行い、年齢、性別、BMI、喫煙状況、多重剥奪指数（IMD）、糖尿病、慢性腎臓病、および一般的な心血管併存症を調整した。IPFコホートでは、原因別死亡率を考慮するために競合リスク分析を用いた。

結果
本研究には、3,579名のIPF患者と、マッチングされたCOPD対照群が含まれた（平均年齢74歳、女性36%）。IPFコホートのうち1,328名（37%）がACE阻害薬使用者であったのに対し、COPD患者では1,061名（30%）であった。IPF患者において、ACE阻害薬の使用は、併存症とは独立して生存率の改善と関連していた（ハザード比 0.82; 95% CI 0.75-0.91; P ≤ .001）。一方で、COPD患者では同様の関連は見られなかった（ハザード比 1.09; 95% CI 0.96-1.23; P = .180）。

考察
本研究において、ACE阻害薬治療はIPFにおける全死因死亡率の低下と独立して関連していたが、COPDでは関連が認められなかった。IPF集団におけるこれらの知見を確認するために、今後、前向き試験による検証が必要である。

 

 

 


Background
Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors are widely used antihypertensive agents with proven cardioprotective effects. Previous mechanistic and clinical studies have suggested that ACE inhibitor therapy may slow disease progression and reduce mortality in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
Research Question
Does ACE inhibitor use associate with reduced all-cause mortality in a real-world population of patients with IPF, and if so, is the association also present in patients with COPD?
Study Design and Methods
A retrospective analysis was conducted by using electronic health records from the Clinical Practice Research Datalink GP Online Database (2019), linked with Hospital Episode Statistics Admitted Patient Care and Office for National Statistics death registration data. Patients with IPF and COPD were stratified based on ACE inhibitor use (defined as ≥ 3 prescriptions within the 5 years preceding diagnosis) and matched by age, sex, and smoking history using propensity score matching. Multivariable Cox regression analyses were performed, adjusting for age, sex, BMI, smoking status, indices of multiple deprivation, diabetes mellitus, chronic kidney disease, and common cardiovascular comorbidities. In the IPF cohort, competing risk analysis was used to account for cause-specific mortality.
Results
The study included 3,579 patients with IPF and matched COPD control participants (mean age, 74 years; 36% female). Among the IPF cohort, 1,328 (37%) were ACE inhibitor users, compared with 1,061 (30%) among patients with COPD. ACE inhibitor use was associated with improved survival, independent of coexisting comorbidities, in patients with IPF (hazard ratio, 0.82; 95% CI, 0.75-0.91; P ≤ .001), but a similar association was not found in patients with COPD (hazard ratio, 1.09; 95% CI, 0.96-1.23; P = .180).
Interpretation
In this study, ACE inhibitor therapy was independently associated with reduced all-cause mortality in IPF but not in COPD. Prospective trials are warranted to confirm these findings in IPF populations.

院外心停止（OHCA）後におけるセフトリアキソンの予防投与

論文No4405
Ceftriaxone to Prevent Early-Onset Pneumonia in Comatose Patients Following Out-of-Hospital Cardiac Arrest
A Pilot Randomized Controlled Trial and Resistome Assessment (PROTECT)
David J. Gagnon,Kristin M. Burkholder,Alexandra J. Weissman,...Bram J. Geller,Douglas B. Sawyer,David B. Seder
CHEST, Volume 169, Issue 1, p115-127, January 2026.

背景

院外心停止（OHCA）後の予防的抗菌薬投与は、早期発症肺炎を減少させます。しかし、死亡率や非感染性のアウトカムへの影響については不明であり、その後の薬剤耐性の発現についても懸念が続いています。

 

臨床疑問：セフトリアキソンの予防投与は、OHCA後において薬剤耐性遺伝子の獲得を増加させることなく、早期発症肺炎の発症率を低下させるか？

 

研究デザインおよび方法

入院時に肺炎の臨床診断がなく、目標体温管理療法（TTM）を受けている昏睡状態のOHCA生存者を対象としました。被験者を、セフトリアキソン2gを12時間ごとに3日間投与する群、またはプラセボを投与する群にランダムに割り付けました。

主要評価項目： 挿管後4日以内に発生し、判定者（ブラインド化）によって確認された早期発症肺炎。

耐性遺伝子の評価： 治験薬投与前後の直腸スワブから回収された薬剤耐性遺伝子の量を、メタゲノム解析を用いて分析しました。

 

結果

合計411名がスクリーニングされ、53名（13%）がランダム化されました。

1名が同意を撤回したため、最終解析対象は各群26名ずつとなりました。

肺炎の発症： セフトリアキソン群で10名（38%）、プラセボ群で18名（69%）に早期発症肺炎が認められました（リスク比 0.57; 95% CI, 0.21-1.001; P = .05）。

追加の抗菌薬投与： オープンラベル（主治医判断）の抗菌薬は、セフトリアキソン群の14名（54%）、プラセボ群の22名（85%）に投与されました（リスク比 0.64; 95% CI, 0.43-0.94）。

そのほとんどが広域抗菌薬でした（それぞれ93%と100%）。

薬剤耐性： 投与前の耐性遺伝子量の差で調整した後、セフトリアキソン群はプラセボ群と比較して、ICUで頻用される抗菌薬に対する耐性遺伝子の獲得が有意に少ないという結果が出ました（発生率比 0.30; 95% CI, 0.13-0.70）。

安全性： いずれの群においても、深刻な薬物副作用は報告されませんでした。

 

解釈

本試験において、セフトリアキソンの予防投与がOHCA後の早期発症肺炎を減少させる効果については、決定的な結論には至りませんでした（P = .05）。しかし、セフトリアキソンの投与は、オープンラベルの抗菌薬使用頻度の低下、およびICUで頻用される抗菌薬に対する耐性遺伝子獲得の抑制と関連していました。

 

 

 


Background
Antibiotic prophylaxis following out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) reduces early-onset pneumonia. However, it has an uncertain impact on mortality and noninfectious outcomes, with ongoing concerns about the subsequent development of antibiotic resistance.
Research Question
Does prophylactic ceftriaxone reduce the incidence of early-onset pneumonia without increasing the acquisition of antibiotic resistance genes after OHCA?
Study Design and Methods
Comatose survivors of OHCA treated with targeted temperature management without a clinical diagnosis of pneumonia at admission were randomized to receive ceftriaxone 2 g or matching placebo every 12 hours for 3 days. The primary outcome was early-onset pneumonia occurring ≤ 4 days following intubation confirmed by masked adjudicators. Abundance of antibiotic resistance genes recovered from rectal swabs before and after study drug administration were analyzed with metagenomic sequencing.
Results
A total of 411 participants were screened; 53 (13%) were randomized to treatment, and 1 participant withdrew, leaving 26 in each group in the final analysis. Early-onset pneumonia was diagnosed in 10 (38%) participants receiving ceftriaxone and 18 (69%) participants receiving placebo (risk ratio, 0.57; 95% CI, 0.21-1.001; P = .05). Open-label antibiotics were administered to 14 (54%) participants receiving ceftriaxone and 22 (85%) receiving placebo (risk ratio, 0.64; 95% CI, 0.43-0.94); most of the antibiotics were broad-spectrum agents (93% and 100%, respectively). After adjusting for differences in abundance of antibiotic resistance genes prior to study drug administration, participants randomized to receive ceftriaxone acquired significantly fewer antibiotic resistance genes to frequently used antibiotics in the ICU compared with those randomized to receive placebo (incidence risk ratio, 0.30; 95% CI, 0.13-0.70). Serious adverse drug effects were not reported in either treatment group.
Interpretation
This trial was inconclusive regarding the impact of ceftriaxone prophylaxis on reducing the incidence of early-onset pneumonia following OHCA. However, ceftriaxone was associated with less frequent administration of open-label antibiotics and reduced acquisition of antibiotic resistance genes to frequently used antibiotics in the ICU.