丹羽総説の自然発生と人工的に誘導したES,TS細胞の分化
2020/10/22
丹羽総説では、受精卵をそのまま自然に発生分化させた時にどのような細胞のステージを経過していくのかが考察されています。
その経過を科学的に解明するには、ES,TSの人工誘導細胞の解析研究が貢献してきたと書いてあるのです。
体を構成する組織の、細胞フェノタイプ分化の経過で、転写因子がどのような入れ替わっていくのか？発生初期を見るモデルがES細胞だと書いてあります。
なんで、他の人は、そのような読まないのか？学とみ子には、とても不思議ですね。
議論が多いこの問題を、再度、提起してみます。
A simple model system with synchronous differentiation would provide an ideal platform to address these issues. The in vitro differentiation system of mouse embryonic stem cells (mESCs) (Box 1, Glossary; Box 2) provides one such model (Niwa, 2010).
丹羽先生は、 細胞分化の過程で、naïve と primedの間には、intermediate の状態があると言ってます。
ここは大事な指摘ではないでしょうか？
This suggests that the transition from the naïve to the primed state might not be a direct process. Recently, an intermediate state between naïve and primed was proposed.
そうした自然発生の解明には、mESCs や EpiSCsの人工的誘導細胞の研究が貢献してきたと総説イントロダクションに書かれています。
The dynamic changes in TF binding between mESCs and EpiSCs may support the existence of such an intermediate state as defined by a stable TF network
このイントロダクションの読み方は、読み手によって違ってしまうものではありません。
たまたま、学とみ子が人とは違った特殊な読み方で読んでいるということではありません。
以下に、イントロダクションで、自然発生や、組織の分化について書かれている部分と、人工的細胞artificially changeについて書かれている部分（青字）、を色分けします。
両方について書かれている部分もあります。下線の部分が、スミス先生が提唱されている部分です。
両者をあえて対比させて色別に読んでみると、学とみ子が説明した意味が納得できると思います。
発生学の専門家なら、当然、知っている事だと思います。
学とみ子を間違い呼ばわりをする人は、このメリハリが読めないのではないですか？
Introduction
During mouse development, a single, totipotent cell divides repeatedly to give rise to a few billion cells, which differentiate into a few hundred different cell types. Differentiation is the process by which a cell changes phenotype and becomes increasingly specialized. Cell phenotypes are defined by particular combinations of genes expressed in a cell type-dependent manner (Armit et al., 2017). The selection of these combinations is mainly driven by cell type-specific transcription factors (TFs), which in turn are regulated by other TFs that integrate and respond to extracellular signals in order to maintain cell phenotype (Davidson, 1993). Thus, TFs form a network in which each TF is reciprocally regulated to maintain its balanced expression.
A TF network often forms part of a gene regulatory network (Box 1, Glossary). Gene regulatory networks are divided into functional subcircuits (Davidson, 2010) and consist of multiple layers of regulatory mechanisms at the epigenetic, topological and transcriptional level. The epigenetic regulation of chromatin accessibility is thought to be important for maintaining the irreversibility of a cell's differentiated status under normal physiological conditions (Perino and Veenstra, 2016). The topological regulation of chromatin is also believed to control global gene expression patterns in organisms (Acemel et al., 2017); however, the degree to which these regulatory mechanisms actively determine specific cell types is unclear. By contrast, TF networks have been shown to play a pivotal role in defining cell types, which is reflected in the ability of certain TFs to instruct changes in cell phenotype when ectopically expressed in various contexts (Niwa, 2007; Morris, 2016). The discovery of MyoD (Myod1), for example, was a key finding in this field as it demonstrated the power of a single TF to define cell phenotype (Davis et al., 1987). This example might be somewhat of a rarity, however, since in general the potential of a single cell-type-specific TF to instruct fate is limited, and it often only regulates differentiation in a particular context. More commonly, specific combinations of TFs are required to instruct cell fate, most famously during the reprogramming of differentiated somatic cells to pluripotent stem cells, which requires a combination of four TFs (Takahashi and Yamanaka, 2006). Other combinations of TFs have also been used to induce direct lineage reprogramming, whereby a cell transitions from one cell type to another without returning to a pluripotent state (Morris, 2016).
上記青字の部分は、iPSの話です。
ため息さんのグーグル訳では、
より一般的には、TFの特定の組み合わせが細胞運命を指示するために必要であり、最も有名なのは、分化した体細胞を多能性幹細胞に再プログラミングする際であり、4つのTFの組み合わせが必要です（Takahashi and Yamanaka、2006）。 TFの他の組み合わせも、直接的な系統の再プログラミングを誘発するために使用されています。多能性状態に戻らずに、ある細胞タイプから別の細胞タイプに移行します（Morris、2016年）。
These findings raised a key question: why are multiple TFs required to artificially change a cellular phenotype? To answer this question, we need to know how TFs function in a cell to define a phenotype. During differentiation, multiple TFs are known to cooperate with each other to activate transcription of their target genes (Whyte et al., 2013). To stably maintain a certain cell type, multiple TFs form a network that maintains their own expression, as well as that of cell type-specific genes as a downstream subcircuit (Davidson, 2010). While these broad principles have been established for a number of years, specific issues, such as what determines the exact number of TFs required to form a cell type-specific TF network, and how TF networks are sequentially replaced during differentiation, remain unanswered. A simple model system with synchronous differentiation would provide an ideal platform to address these issues. The in vitro differentiation system of mouse embryonic stem cells (mESCs) (Box 1, Glossary; Box 2) provides one such model (Niwa, 2010). In this Review, I focus on studies that analyze the role of TFs in regulating mESC self-renewal and differentiation, and summarize the mechanisms involved in the functioning and transitioning of TF networks.
青字は、ため息さんのグーグル訳の部分にあたります。
つまり、上記黒字部分で組織の転写因子について書いていて、ここから、転写因子の解明のためのモデルとしてのES細胞を登場させているのです。
そして、多能性細胞の自然の経過と、人工的細胞ESの分化の違いについての説明へと続くのです。
グーグル訳です。
同期微分を備えた単純なモデルシステムは、これらの問題に対処するための理想的なプラットフォームを提供します。マウス胚性幹細胞（mESC）のinvitro分化システム（ボックス1、用語集;ボックス2）は、そのようなモデルの1つを提供します（Niwa、2010）。このレビューでは、mESCの自己複製と分化の調節におけるTFの役割を分析する研究に焦点を当て、TFネットワークの機能と移行に関与するメカニズムを要約します。
Box 2. Transition of mESCs toward multiple lineages
The pluripotent states at early and late developmental stages are distinct, and are designated as the naïve and primed pluripotent states (Nichols and Smith, 2009). mESCs are in the naïve pluripotent state that mimics the character of late stage epiblast of blastocyst stage embryos (Boroviak et al., 2015), whereas mouse EpiSCs are in the primed pluripotent state that mimics the character of the late post-implantation stage epiblast (Brons et al., 2007; Tesar et al., 2007). In the developmental context, the late stage epiblast of blastocyst stage embryos gives rise to the late post-implantation stage epiblast, suggesting that the primed pluripotent state could represent a direct transition from mESCs. Indeed, culturing mESCs in the culture conditions for EpiSCs (i.e. containing activin A and Fgf2) allows their gradual transition over several passages (Guo et al., 2009). However, to date, there is no way to direct a homogeneous transition of mESCs to the primed state within a few days in culture, as is observed in the developmental context. This suggests that the transition from the naïve to the primed state might not be a direct process. Recently, an intermediate state between naïve and primed was proposed. This state, designated formative pluripotency, is defined by the downregulation of the naïve-specific TFs without the activation of the lineage-primed TFs that are activated in the primed state (Smith, 2017). Although PSCs in the formative state have not been captured stably, epiblast-like cells obtained transiently by the culture of mESCs could be close to it (Hayashi et al., 2011). The dynamic changes in TF binding between mESCs and EpiSCs may support the existence of such an intermediate state as defined by a stable TF network (see figure; dashed lines indicate events that can be induced under artificial conditions) (Matsuda et al., 2017). The transition to the embryonic cell lineages – definitive endoderm, ectoderm and mesoderm – could occur directly from the primed state TF network, but never from the naïve state TF network.
2020年10月22日 1:33 PM のため息さんの全訳を見ていると、この文章でも、自然発生の細胞分化と、mESCs ｍTSCｓ や EpiSCsの細胞分化の違いが書かれていますし（下線の部分）、iPSについても書かれていることがわかりますね。
なぜ、ため息さんは、学とみ子の説明を受け入れられないか？ただただ、不思議です。
一体全体、ため息さんには何が足らないの？
ため息さんは、細胞発生という現象に全くイメージが無い？（受精卵の自然な発生解析が軸となっているのがわからない？）
iPSが低率でしか成功しない理由とかも、全く理解できない？（転写因子の偶発性を読み取れない？）
細胞の生き死には、偶発的な条件が大きいという事も理解しない？
ため息さんは以下を書いている。
＞どこにも自然の発生過程の記述などありませんね。
なんで、自分で訳文を書いていて、ここだと思わないのですかね？
ため息さんグーグル訳
＞マウスの発育中、単一の全能性細胞が繰り返し分裂して数十億個の細胞を生じ、それが数百の異なる細胞型に分化します。分化は、細胞が表現型を変化させ、ますます特殊化するプロセスです。細胞の表現型は、細胞の種類に依存して発現する遺伝子の特定の組み合わせによって定義されます（Armit et al。、2017）。これらの組み合わせの選択は、主に細胞型特異的転写因子（TF）によって駆動され、細胞表現型を維持するために細胞外シグナルを統合して応答する他のTFによって制御されます（Davidson、1993）。したがって、TFは、バランスの取れた表現を維持するために各TFが相互に制御されるネットワークを形成します。
単一の全能性細胞は受精卵の事です。
これはわかりますよね？
ここから細胞分裂をくりかえして、 naïve pluripotent stateから、formative state を経て、primed pluripotent statesとなり、三胚葉分化、さらに組織の細胞へと分化していくと書いてあるじゃないの？細胞表現型とは、各臓器の多彩な機能をもつ細胞へと分化するという話ですぞ。
これが、自然の発生過程の記述の部分です。こんなにしっかりかいてあるのに、ナゼ、ため息さんは書いてないなどと言うの？
ねえ、くりさん、くりさんは細胞発生学は全く知らないの？
転写因子の論文を書いたなら、こういう受精卵の発生については、らくらく論文が読めるんじゃないの？
もしかすると、くりさんて、本気で学とみ子がデタラメを書いていると思っているのかしら？
ため息さんが正しいと本気で思っているのかしら？
以下のコメントを読むと、学とみ子は、本気でそんな気がしてきた。
くりさんには、発生学はなじみがないと？教官であるため息さんが正しいに違いないと思っているのだと・・・。
421. くり
2020年10月22日 19:43
ルさん、
僕は学のような「嘘つき」とは会話しないんだ。
ルさんは変態かも知れないけど、「嘘つき」じゃなさそうだから会話をするのさ。正直、気持ち悪い時があるけどね（笑）
もし、そうなら、くりさんが嘘つきというのは訂正して、謝罪します。
大変、失礼しました。ごめんなさい。
それだけ、ため息さんのデタラメ呼ばわりが狡猾だということが、学とみ子にわかりました。
科学界にいる人なら、丹羽総説を読めば、ため息さんがデタラメだということはすぐわかるはずと、学とみ子は信じて疑わなかった。
科学界にいる人でも、発生学の知識は特殊なんだということを、学とみ子は肝に銘じます。
くりさんです。
＞上から目線は置いといて、何と滑稽なことだろう！！！
学とみ子に言わせれば、正当な解説をしていると本人はおもっているのに、くりさんから、学とみ子は科学を冒涜していると言われる。
くりさん、転写因子の解析は難しいのを、あなたは知ってるし、英語も読めますね。
上の学とみ子解説を読んでも、まだ、くりさんは、学とみ子が科学冒涜をしていると言うのでしょうか？
ため息さんは、生理学を教える時に、正常だけ教えればよいというような人です。
人類は、病気を目の前にして、体の正常機能を解明してきました。
体の生理学の理解は病気が基本です。
将来、医療の現場に立つ若者を教える立場にある教官が、ため息さんが病気についてまったく考えないことは問題です。
教官が、病気について学べる機会はたくさんあります。頭が良いのだから、独学で勉強すればよいのです。少なくとも、自身の知識の無い部分をごまかすことはすべきでないです。それは、他人を教える立場だからです。
現状のため息さんは、教科書レベルの話も理解できていませんし、何より、病気を知ろうとしないし、病気に興味がありません。呼吸生理学、循環器生理学でも、学とみ子の説明が嘘だと言います。
これでは、医療人の教育はできません。
ため息さんは、勉学をつまず、理解できないことは、学とみ子のデタラメと叫びます。
真面目に情報発信している学とみ子を、頭から否定するため息さんを、くりさんはなぜ、擁護するのですか？
くりさんが、学とみ子の説明が嘘だというなら、どこが嘘なのか？を教えてください。
あなたが嘘つきでない、発生学に馴染みがないだけと、学とみ子は信じることとします。
過去のため息さんの論文の読み方を参考にしてください。
もし、a single, totipotent cellが受精卵である事がわからず、受精卵から動物の体が作られていくとのストーリーが書かれているのがわからないなら、これが対比の話、つまり、ES TSをモデルに、マウスとヒトの比較発生学を論じていることはわからないだろう。もしかすると、そういう人が多いのかなあ？
普通の会話なら、a single, totipotent cellについての誤解を確認すればわかる話なのに、ツッパル人どうしになると、とても話がこじれてしまうのかもしれない！
ため息さんは、fertilized eggと書いてなければわからない人かもしれない。単一の全能性細胞との用語で、何をイメージしているのだろうか？
ハー- - 。
ため息さんは、受精卵がわからなかったことをスルーしている。又、ため息支持者を失うだろう。
くりさんも中立的な人でないことが分かった。また別のHNのご登場まで待ちましょう。
学とみ子が嘘つきとのメッセージも残せたし、お仕事おわりました。ため息さんも喜んでくれるでしょう。人の心は複雑ですね。
ため息さんです。
＞マウス胚性幹細胞（mESC）について触れられていますが、”対比”などどこにもありません。
ESと自然発生との違いが書かれていますが、英語力、科学力の無いため息さんには読み込めません。対比に行き着きません。グーグル訳を使っても、論文の意味がわからないため息さんです。学とみ子を追求しようとため息さんがあせるほど、ため息さんの状態がばれてしまいます。
学とみ子をからかって楽しんでやろうとの最初のもくろみが果たせなくなったため息さんですが、それでも忠実なブログ仲間たちが、ため息さんを守ってくれます。くりさんも引き込んで、学とみ子嘘つきパーティなどの心境かもしれません。
ため息さんは、学とみ子が解説すると、一部理解が進むようです。その前の霧が少し晴れるんでしょうか？今回２３日１時のコメントが長いのは、ため息さんの理解が進んだから、より言いがかりを付けやすくなったのでしょう。
ため息さんが知らない領域だと、全体を把握することが難しい人のようです。相手がデタラメを言っているから、ため息さんは暴いてやろうと本気で思うのでしょうか？くりさんも、ため息さんが正しいと思っているのかも知れません。
ため息さんは、当初、転写因子の働き方を知らなかったし、最近まで受精卵すら読み取れなかったのだから、丹羽総説は、ため息さんには無理でしょう。それなのに、学とみ子の解説がデタラメと叫ぶ人なんです。
普通の人なら、読み込めない論文を前にすると、[わからないなあ～]と思いますよ。でも、そうではない人たちがいるんですね。意味が把握できずとも、断片的なセンテンスを理解して、全体像を把握できた気分になる人たちがいます。
どうやら、ため息ブログは、そうしたブログ主と同じタイプの人がより集まっているようです。こうしたレベルの人では、STAP擁護派からの疑問に答えられるような学力は無いです。STAP論文著者からのメッセージを全体的に捉える事ができないのです。ES捏造派は、自信過剰な人たちなので、ところどころにわからない部分があっても、全体像を把握できたと勘違いしてしまいます。そして、STAP擁護派を素人扱い、バカにできてしまうのです。学術層にも、そのレベルの人はかなりいるのかな？それとも、ため息ブログの学術層が特殊なのか？
学術層と思われる人の多くが、STAPは偽物と言うから、世間の人たちも、そう思ったのでしょう。
でも、ため息ブログの人たちと接していると、きちんと論文を読めない学術層の人がいる事がわかります。他の分野の論文わからないのは仕方ないです。しかし、自身の理解できないことを、相手のデタラメと決めつける人は、もう科学者ではありません。
学術層に属する人でも、当ブログで紹介した広い分野の論文を網羅的に理解できる人は、一部かもしれません。
ため息ブログの学術層は、特に社会的、科学的に問題を抱えた人たちなのでしょうね。
体内時計さん、対比は書かれているのよ。ため息さんはそこを読み込めないだけなのよ。短い文章に、双方の違いが書かれています。
ため息さんは、Box2は関係ないとか、屁理屈つけてごまかす人です。
Indeed, culturing mESCs in the culture conditions for EpiSCs (i.e. containing activin A and Fgf2) allows their gradual transition over several passages (Guo et al., 2009). However, to date, there is no way to direct a homogeneous transition of mESCs to the primed state within a few days in culture, as is observed in the developmental context. This suggests that the transition - -
contexには、weblio辞書によると、文脈との訳に、以下のような含意があるんですね。
【語源】
ラテン語「共に織られたもの」の意 (CON‐+text‐, textus 「織られたもの」); 形容詞 contextual
primed state within a few days in culture, as is observed in the developmental context.
受精卵の自然な経過の場合、数日で達成できるprimed state が、ESの経過とは違うと書いてありますね。
ES細胞の in culture ではそうはならない（no way）のです。
こうした短い表現で完結に対比が表現されているので、英文に慣れないため息さんには追えません。
ため息さんは、どれがどう関係するのかがわかりません。
著者は、受精卵の発生経過と、ESの経過が違うと言っています。
違う理由は転写因子の関与の動態が違うのではないか？を、著者は伝えたいのでしょう。
この論文を読む人は、いろいろ展望しながら読みますね。
でも、ため息さんは、どこが受精卵の発生の説明か？どれがESの発生の説明が書かれているのか全くわからないのです。
ですから、ため息さんは、両者を比較した文章がいろいろにあることがわかりません。
上記文章developmental context.は、自然の経過で胚が変化し動物となっていく経過を意味しているのです。
weblio辞書の解説を読むと、contexには含意がある言葉ですね。
受精卵の発生研究に、ES研究が貢献してきた成果に、感激しない人は残念ながら科学心が無いんです。
丹羽先生は、この総説でまずエビデンスを書いて、その先のspeculationを書こうとしています。
そうした期待をもって、この論文を読むべきですね。
ため息ブロググループにこの論文を読み込めない人が多いのも、残念ですね。
一流にはなれないレベルの人たちが集まるせいだからでしょうか？
Dさんて方は、学術層の人であるとは思うのですが、著者が何を伝えたくてこの総説を書いたのか？などについて解説をすることができる学術レベルの人なんですかね？
それとも、本気で、対比は書かれてないと信じているんですかね？
ため息さんは、霧が少し晴れただけで、相変わらず、突っ張っているだけでしょう。
それが虚勢でしかないことは、Dさんはわかるのでしょうか？
そして、Dさんの本音は、もっとレベルの高い学者に、ESねつ造論擁護をしてほしいと思っているのでしょうか？
Dさんはあまり科学について書かないので、あえて立場を隠しているのか？本当にわからないのか？については、興味深いです。
ため息さんの以下の紫字コメントは、学とみ子サイドから同じことを言われないようにとの、ため息側予防線の先制攻撃でしょうね。
ため息さん自身で、論文が読めてないことを自覚できてるんですね。
学とみ子から言われる前に言っておけ！の意気込みです。
トランプ流の虚勢です。
＞ホントに博士論文や他の論文を自分で書いたのでしょうか？科学論文の構成が理解できていないのに医学博士とはなんということでしょう。博士号を与えた大学の恥だから、母校のために返上したほうがいいですね。Howeverもわからなかったし、論文の根幹と指摘したのは実は言い訳だったし、どこに何が書いてあるのかがわからなかったら、著者の意図が理解できないでしょうに。
＞どこに何が書いてあるかの認識ができない方と科学的議論などできないという、くりさんがおっしゃる通りですね。議論の前から動けないわけですからね。
もっとも、学とみ子は、ため息さんにたいして、ここまでひどくは言いませんね。
学力がないのは、本人が一番知ってます。ストレートに言う必要はありません。
ため息さんは言ってます。
＞なんで、Box2.をしれっと解説しようとしているの？理解できないですな。Box2.はIntroductionではないと何回も言っているのです。
Box2.はIntroductionの最後に書かれています。丹羽先生の意図は、どのようなものだったのでしょうか？
但し、丹羽先生は、ここにポイントをおいています。だから、学とみ子も解説してます。とにかく、Box2から何を読み取るかが大事です。
Box２は、glossaryのBox１とは違いますね。Box2の内容を理解できないと、Box1との違いがわかりません。英文をワンセンテンスごとに訳すレベルから進んでいない人は、全体像をまとめることが難しいようですね。日本人の英語勉強法だと、そうしたレベルアップの段階を踏みますね。この段階の人だと、アブストラクトはわかるけど、全体像は語れません。
Box２は、コンセンサスのある既知の用語解説でないと、丹羽先生は書いてます。Box2の囲み部分の内容理解を、ため息さんはしようとしません。書いてある事が、ため息さんにわかりません、
新しい考え方か？、確定した理論か？単なる用語解説か？のメリハリをつけて、論文を読むべきです。
ため息さんの細胞に関する知識は、ご自身の専門分野に限定されているようです。応用がききません。
Although PSCs in the formative state have not been captured stably, epiblast-like cells obtained transiently by the culture of mESCs could be close to it
ため息さんも、そのように、しっかり、全体像を知ってください。だから、Box2の位置付けを間違わないでください。いつまでも、おかしいですよ。他にも、ため息さんは間違っています。自身のミスはスルーして、どうでもよい言いがかりで、立場を守ろうとするため息さんです。
ACE2受容体との用語もあります。ため息さんが知らないことは、たくさんあるのです。他人をからかって楽しむお祭りは終わりました。
ため息さん、どこかで人知らずに反省してくださいね。
学とみ子を、科学を冒涜する人として攻撃を続けるなら、学とみ子もため息問題点を指摘し続けます。
ため息さんの以下のコメント
2020年10月26日 8:37 AM
を読むと、人は、正誤を問わず、自らで信じ混んだものに固執して自己主張し、結果、それで苦しむということが良くわかります。
ため息さんは、自身が知らないことが多数あるとの謙虚な姿勢がないですね。相手の間違いを追求することに執着しているから、怒りを示すのです。
＞医師のくせにウイルスの変異に抗体は直接関係していないのをがわからない
このレベルの人が、STAP細胞偽物を騒いだのです。良くわかってない人たちですね。
その経過を科学的に解明するには、ES,TSの人工誘導細胞の解析研究が貢献してきたと書いてあるのです。
体を構成する組織の、細胞フェノタイプ分化の経過で、転写因子がどのような入れ替わっていくのか？発生初期を見るモデルがES細胞だと書いてあります。
なんで、他の人は、そのような読まないのか？学とみ子には、とても不思議ですね。
議論が多いこの問題を、再度、提起してみます。
A simple model system with synchronous differentiation would provide an ideal platform to address these issues. The in vitro differentiation system of mouse embryonic stem cells (mESCs) (Box 1, Glossary; Box 2) provides one such model (Niwa, 2010).
丹羽先生は、 細胞分化の過程で、naïve と primedの間には、intermediate の状態があると言ってます。
ここは大事な指摘ではないでしょうか？
This suggests that the transition from the naïve to the primed state might not be a direct process. Recently, an intermediate state between naïve and primed was proposed.
そうした自然発生の解明には、mESCs や EpiSCsの人工的誘導細胞の研究が貢献してきたと総説イントロダクションに書かれています。
The dynamic changes in TF binding between mESCs and EpiSCs may support the existence of such an intermediate state as defined by a stable TF network
このイントロダクションの読み方は、読み手によって違ってしまうものではありません。
たまたま、学とみ子が人とは違った特殊な読み方で読んでいるということではありません。
以下に、イントロダクションで、自然発生や、組織の分化について書かれている部分と、人工的細胞artificially changeについて書かれている部分（青字）、を色分けします。
両方について書かれている部分もあります。下線の部分が、スミス先生が提唱されている部分です。
両者をあえて対比させて色別に読んでみると、学とみ子が説明した意味が納得できると思います。
発生学の専門家なら、当然、知っている事だと思います。
学とみ子を間違い呼ばわりをする人は、このメリハリが読めないのではないですか？
Introduction
During mouse development, a single, totipotent cell divides repeatedly to give rise to a few billion cells, which differentiate into a few hundred different cell types. Differentiation is the process by which a cell changes phenotype and becomes increasingly specialized. Cell phenotypes are defined by particular combinations of genes expressed in a cell type-dependent manner (Armit et al., 2017). The selection of these combinations is mainly driven by cell type-specific transcription factors (TFs), which in turn are regulated by other TFs that integrate and respond to extracellular signals in order to maintain cell phenotype (Davidson, 1993). Thus, TFs form a network in which each TF is reciprocally regulated to maintain its balanced expression.
A TF network often forms part of a gene regulatory network (Box 1, Glossary). Gene regulatory networks are divided into functional subcircuits (Davidson, 2010) and consist of multiple layers of regulatory mechanisms at the epigenetic, topological and transcriptional level. The epigenetic regulation of chromatin accessibility is thought to be important for maintaining the irreversibility of a cell's differentiated status under normal physiological conditions (Perino and Veenstra, 2016). The topological regulation of chromatin is also believed to control global gene expression patterns in organisms (Acemel et al., 2017); however, the degree to which these regulatory mechanisms actively determine specific cell types is unclear. By contrast, TF networks have been shown to play a pivotal role in defining cell types, which is reflected in the ability of certain TFs to instruct changes in cell phenotype when ectopically expressed in various contexts (Niwa, 2007; Morris, 2016). The discovery of MyoD (Myod1), for example, was a key finding in this field as it demonstrated the power of a single TF to define cell phenotype (Davis et al., 1987). This example might be somewhat of a rarity, however, since in general the potential of a single cell-type-specific TF to instruct fate is limited, and it often only regulates differentiation in a particular context. More commonly, specific combinations of TFs are required to instruct cell fate, most famously during the reprogramming of differentiated somatic cells to pluripotent stem cells, which requires a combination of four TFs (Takahashi and Yamanaka, 2006). Other combinations of TFs have also been used to induce direct lineage reprogramming, whereby a cell transitions from one cell type to another without returning to a pluripotent state (Morris, 2016).
上記青字の部分は、iPSの話です。
ため息さんのグーグル訳では、
より一般的には、TFの特定の組み合わせが細胞運命を指示するために必要であり、最も有名なのは、分化した体細胞を多能性幹細胞に再プログラミングする際であり、4つのTFの組み合わせが必要です（Takahashi and Yamanaka、2006）。 TFの他の組み合わせも、直接的な系統の再プログラミングを誘発するために使用されています。多能性状態に戻らずに、ある細胞タイプから別の細胞タイプに移行します（Morris、2016年）。
These findings raised a key question: why are multiple TFs required to artificially change a cellular phenotype? To answer this question, we need to know how TFs function in a cell to define a phenotype. During differentiation, multiple TFs are known to cooperate with each other to activate transcription of their target genes (Whyte et al., 2013). To stably maintain a certain cell type, multiple TFs form a network that maintains their own expression, as well as that of cell type-specific genes as a downstream subcircuit (Davidson, 2010). While these broad principles have been established for a number of years, specific issues, such as what determines the exact number of TFs required to form a cell type-specific TF network, and how TF networks are sequentially replaced during differentiation, remain unanswered. A simple model system with synchronous differentiation would provide an ideal platform to address these issues. The in vitro differentiation system of mouse embryonic stem cells (mESCs) (Box 1, Glossary; Box 2) provides one such model (Niwa, 2010). In this Review, I focus on studies that analyze the role of TFs in regulating mESC self-renewal and differentiation, and summarize the mechanisms involved in the functioning and transitioning of TF networks.
青字は、ため息さんのグーグル訳の部分にあたります。
つまり、上記黒字部分で組織の転写因子について書いていて、ここから、転写因子の解明のためのモデルとしてのES細胞を登場させているのです。
そして、多能性細胞の自然の経過と、人工的細胞ESの分化の違いについての説明へと続くのです。
グーグル訳です。
同期微分を備えた単純なモデルシステムは、これらの問題に対処するための理想的なプラットフォームを提供します。マウス胚性幹細胞（mESC）のinvitro分化システム（ボックス1、用語集;ボックス2）は、そのようなモデルの1つを提供します（Niwa、2010）。このレビューでは、mESCの自己複製と分化の調節におけるTFの役割を分析する研究に焦点を当て、TFネットワークの機能と移行に関与するメカニズムを要約します。
Box 2. Transition of mESCs toward multiple lineages
The pluripotent states at early and late developmental stages are distinct, and are designated as the naïve and primed pluripotent states (Nichols and Smith, 2009). mESCs are in the naïve pluripotent state that mimics the character of late stage epiblast of blastocyst stage embryos (Boroviak et al., 2015), whereas mouse EpiSCs are in the primed pluripotent state that mimics the character of the late post-implantation stage epiblast (Brons et al., 2007; Tesar et al., 2007). In the developmental context, the late stage epiblast of blastocyst stage embryos gives rise to the late post-implantation stage epiblast, suggesting that the primed pluripotent state could represent a direct transition from mESCs. Indeed, culturing mESCs in the culture conditions for EpiSCs (i.e. containing activin A and Fgf2) allows their gradual transition over several passages (Guo et al., 2009). However, to date, there is no way to direct a homogeneous transition of mESCs to the primed state within a few days in culture, as is observed in the developmental context. This suggests that the transition from the naïve to the primed state might not be a direct process. Recently, an intermediate state between naïve and primed was proposed. This state, designated formative pluripotency, is defined by the downregulation of the naïve-specific TFs without the activation of the lineage-primed TFs that are activated in the primed state (Smith, 2017). Although PSCs in the formative state have not been captured stably, epiblast-like cells obtained transiently by the culture of mESCs could be close to it (Hayashi et al., 2011). The dynamic changes in TF binding between mESCs and EpiSCs may support the existence of such an intermediate state as defined by a stable TF network (see figure; dashed lines indicate events that can be induced under artificial conditions) (Matsuda et al., 2017). The transition to the embryonic cell lineages – definitive endoderm, ectoderm and mesoderm – could occur directly from the primed state TF network, but never from the naïve state TF network.
2020年10月22日 1:33 PM のため息さんの全訳を見ていると、この文章でも、自然発生の細胞分化と、mESCs ｍTSCｓ や EpiSCsの細胞分化の違いが書かれていますし（下線の部分）、iPSについても書かれていることがわかりますね。
なぜ、ため息さんは、学とみ子の説明を受け入れられないか？ただただ、不思議です。
一体全体、ため息さんには何が足らないの？
ため息さんは、細胞発生という現象に全くイメージが無い？（受精卵の自然な発生解析が軸となっているのがわからない？）
iPSが低率でしか成功しない理由とかも、全く理解できない？（転写因子の偶発性を読み取れない？）
細胞の生き死には、偶発的な条件が大きいという事も理解しない？
ため息さんは以下を書いている。
＞どこにも自然の発生過程の記述などありませんね。
なんで、自分で訳文を書いていて、ここだと思わないのですかね？
ため息さんグーグル訳
＞マウスの発育中、単一の全能性細胞が繰り返し分裂して数十億個の細胞を生じ、それが数百の異なる細胞型に分化します。分化は、細胞が表現型を変化させ、ますます特殊化するプロセスです。細胞の表現型は、細胞の種類に依存して発現する遺伝子の特定の組み合わせによって定義されます（Armit et al。、2017）。これらの組み合わせの選択は、主に細胞型特異的転写因子（TF）によって駆動され、細胞表現型を維持するために細胞外シグナルを統合して応答する他のTFによって制御されます（Davidson、1993）。したがって、TFは、バランスの取れた表現を維持するために各TFが相互に制御されるネットワークを形成します。
単一の全能性細胞は受精卵の事です。
これはわかりますよね？
ここから細胞分裂をくりかえして、 naïve pluripotent stateから、formative state を経て、primed pluripotent statesとなり、三胚葉分化、さらに組織の細胞へと分化していくと書いてあるじゃないの？細胞表現型とは、各臓器の多彩な機能をもつ細胞へと分化するという話ですぞ。
これが、自然の発生過程の記述の部分です。こんなにしっかりかいてあるのに、ナゼ、ため息さんは書いてないなどと言うの？
ねえ、くりさん、くりさんは細胞発生学は全く知らないの？
転写因子の論文を書いたなら、こういう受精卵の発生については、らくらく論文が読めるんじゃないの？
もしかすると、くりさんて、本気で学とみ子がデタラメを書いていると思っているのかしら？
ため息さんが正しいと本気で思っているのかしら？
以下のコメントを読むと、学とみ子は、本気でそんな気がしてきた。
くりさんには、発生学はなじみがないと？教官であるため息さんが正しいに違いないと思っているのだと・・・。
421. くり
2020年10月22日 19:43
ルさん、
僕は学のような「嘘つき」とは会話しないんだ。
ルさんは変態かも知れないけど、「嘘つき」じゃなさそうだから会話をするのさ。正直、気持ち悪い時があるけどね（笑）
もし、そうなら、くりさんが嘘つきというのは訂正して、謝罪します。
大変、失礼しました。ごめんなさい。
それだけ、ため息さんのデタラメ呼ばわりが狡猾だということが、学とみ子にわかりました。
科学界にいる人なら、丹羽総説を読めば、ため息さんがデタラメだということはすぐわかるはずと、学とみ子は信じて疑わなかった。
科学界にいる人でも、発生学の知識は特殊なんだということを、学とみ子は肝に銘じます。
くりさんです。
＞上から目線は置いといて、何と滑稽なことだろう！！！
学とみ子に言わせれば、正当な解説をしていると本人はおもっているのに、くりさんから、学とみ子は科学を冒涜していると言われる。
くりさん、転写因子の解析は難しいのを、あなたは知ってるし、英語も読めますね。
上の学とみ子解説を読んでも、まだ、くりさんは、学とみ子が科学冒涜をしていると言うのでしょうか？
ため息さんは、生理学を教える時に、正常だけ教えればよいというような人です。
人類は、病気を目の前にして、体の正常機能を解明してきました。
体の生理学の理解は病気が基本です。
将来、医療の現場に立つ若者を教える立場にある教官が、ため息さんが病気についてまったく考えないことは問題です。
教官が、病気について学べる機会はたくさんあります。頭が良いのだから、独学で勉強すればよいのです。少なくとも、自身の知識の無い部分をごまかすことはすべきでないです。それは、他人を教える立場だからです。
現状のため息さんは、教科書レベルの話も理解できていませんし、何より、病気を知ろうとしないし、病気に興味がありません。呼吸生理学、循環器生理学でも、学とみ子の説明が嘘だと言います。
これでは、医療人の教育はできません。
ため息さんは、勉学をつまず、理解できないことは、学とみ子のデタラメと叫びます。
真面目に情報発信している学とみ子を、頭から否定するため息さんを、くりさんはなぜ、擁護するのですか？
くりさんが、学とみ子の説明が嘘だというなら、どこが嘘なのか？を教えてください。
あなたが嘘つきでない、発生学に馴染みがないだけと、学とみ子は信じることとします。
過去のため息さんの論文の読み方を参考にしてください。
もし、a single, totipotent cellが受精卵である事がわからず、受精卵から動物の体が作られていくとのストーリーが書かれているのがわからないなら、これが対比の話、つまり、ES TSをモデルに、マウスとヒトの比較発生学を論じていることはわからないだろう。もしかすると、そういう人が多いのかなあ？
普通の会話なら、a single, totipotent cellについての誤解を確認すればわかる話なのに、ツッパル人どうしになると、とても話がこじれてしまうのかもしれない！
ため息さんは、fertilized eggと書いてなければわからない人かもしれない。単一の全能性細胞との用語で、何をイメージしているのだろうか？
ハー- - 。
ため息さんは、受精卵がわからなかったことをスルーしている。又、ため息支持者を失うだろう。
くりさんも中立的な人でないことが分かった。また別のHNのご登場まで待ちましょう。
学とみ子が嘘つきとのメッセージも残せたし、お仕事おわりました。ため息さんも喜んでくれるでしょう。人の心は複雑ですね。
ため息さんです。
＞マウス胚性幹細胞（mESC）について触れられていますが、”対比”などどこにもありません。
ESと自然発生との違いが書かれていますが、英語力、科学力の無いため息さんには読み込めません。対比に行き着きません。グーグル訳を使っても、論文の意味がわからないため息さんです。学とみ子を追求しようとため息さんがあせるほど、ため息さんの状態がばれてしまいます。
学とみ子をからかって楽しんでやろうとの最初のもくろみが果たせなくなったため息さんですが、それでも忠実なブログ仲間たちが、ため息さんを守ってくれます。くりさんも引き込んで、学とみ子嘘つきパーティなどの心境かもしれません。
ため息さんは、学とみ子が解説すると、一部理解が進むようです。その前の霧が少し晴れるんでしょうか？今回２３日１時のコメントが長いのは、ため息さんの理解が進んだから、より言いがかりを付けやすくなったのでしょう。
ため息さんが知らない領域だと、全体を把握することが難しい人のようです。相手がデタラメを言っているから、ため息さんは暴いてやろうと本気で思うのでしょうか？くりさんも、ため息さんが正しいと思っているのかも知れません。
ため息さんは、当初、転写因子の働き方を知らなかったし、最近まで受精卵すら読み取れなかったのだから、丹羽総説は、ため息さんには無理でしょう。それなのに、学とみ子の解説がデタラメと叫ぶ人なんです。
普通の人なら、読み込めない論文を前にすると、[わからないなあ～]と思いますよ。でも、そうではない人たちがいるんですね。意味が把握できずとも、断片的なセンテンスを理解して、全体像を把握できた気分になる人たちがいます。
どうやら、ため息ブログは、そうしたブログ主と同じタイプの人がより集まっているようです。こうしたレベルの人では、STAP擁護派からの疑問に答えられるような学力は無いです。STAP論文著者からのメッセージを全体的に捉える事ができないのです。ES捏造派は、自信過剰な人たちなので、ところどころにわからない部分があっても、全体像を把握できたと勘違いしてしまいます。そして、STAP擁護派を素人扱い、バカにできてしまうのです。学術層にも、そのレベルの人はかなりいるのかな？それとも、ため息ブログの学術層が特殊なのか？
学術層と思われる人の多くが、STAPは偽物と言うから、世間の人たちも、そう思ったのでしょう。
でも、ため息ブログの人たちと接していると、きちんと論文を読めない学術層の人がいる事がわかります。他の分野の論文わからないのは仕方ないです。しかし、自身の理解できないことを、相手のデタラメと決めつける人は、もう科学者ではありません。
学術層に属する人でも、当ブログで紹介した広い分野の論文を網羅的に理解できる人は、一部かもしれません。
ため息ブログの学術層は、特に社会的、科学的に問題を抱えた人たちなのでしょうね。
体内時計さん、対比は書かれているのよ。ため息さんはそこを読み込めないだけなのよ。短い文章に、双方の違いが書かれています。
ため息さんは、Box2は関係ないとか、屁理屈つけてごまかす人です。
Indeed, culturing mESCs in the culture conditions for EpiSCs (i.e. containing activin A and Fgf2) allows their gradual transition over several passages (Guo et al., 2009). However, to date, there is no way to direct a homogeneous transition of mESCs to the primed state within a few days in culture, as is observed in the developmental context. This suggests that the transition - -
contexには、weblio辞書によると、文脈との訳に、以下のような含意があるんですね。
【語源】
ラテン語「共に織られたもの」の意 (CON‐+text‐, textus 「織られたもの」); 形容詞 contextual
primed state within a few days in culture, as is observed in the developmental context.
受精卵の自然な経過の場合、数日で達成できるprimed state が、ESの経過とは違うと書いてありますね。
ES細胞の in culture ではそうはならない（no way）のです。
こうした短い表現で完結に対比が表現されているので、英文に慣れないため息さんには追えません。
ため息さんは、どれがどう関係するのかがわかりません。
著者は、受精卵の発生経過と、ESの経過が違うと言っています。
違う理由は転写因子の関与の動態が違うのではないか？を、著者は伝えたいのでしょう。
この論文を読む人は、いろいろ展望しながら読みますね。
でも、ため息さんは、どこが受精卵の発生の説明か？どれがESの発生の説明が書かれているのか全くわからないのです。
ですから、ため息さんは、両者を比較した文章がいろいろにあることがわかりません。
上記文章developmental context.は、自然の経過で胚が変化し動物となっていく経過を意味しているのです。
weblio辞書の解説を読むと、contexには含意がある言葉ですね。
受精卵の発生研究に、ES研究が貢献してきた成果に、感激しない人は残念ながら科学心が無いんです。
丹羽先生は、この総説でまずエビデンスを書いて、その先のspeculationを書こうとしています。
そうした期待をもって、この論文を読むべきですね。
ため息ブロググループにこの論文を読み込めない人が多いのも、残念ですね。
一流にはなれないレベルの人たちが集まるせいだからでしょうか？
Dさんて方は、学術層の人であるとは思うのですが、著者が何を伝えたくてこの総説を書いたのか？などについて解説をすることができる学術レベルの人なんですかね？
それとも、本気で、対比は書かれてないと信じているんですかね？
ため息さんは、霧が少し晴れただけで、相変わらず、突っ張っているだけでしょう。
それが虚勢でしかないことは、Dさんはわかるのでしょうか？
そして、Dさんの本音は、もっとレベルの高い学者に、ESねつ造論擁護をしてほしいと思っているのでしょうか？
Dさんはあまり科学について書かないので、あえて立場を隠しているのか？本当にわからないのか？については、興味深いです。
ため息さんの以下の紫字コメントは、学とみ子サイドから同じことを言われないようにとの、ため息側予防線の先制攻撃でしょうね。
ため息さん自身で、論文が読めてないことを自覚できてるんですね。
学とみ子から言われる前に言っておけ！の意気込みです。
トランプ流の虚勢です。
＞ホントに博士論文や他の論文を自分で書いたのでしょうか？科学論文の構成が理解できていないのに医学博士とはなんということでしょう。博士号を与えた大学の恥だから、母校のために返上したほうがいいですね。Howeverもわからなかったし、論文の根幹と指摘したのは実は言い訳だったし、どこに何が書いてあるのかがわからなかったら、著者の意図が理解できないでしょうに。
＞どこに何が書いてあるかの認識ができない方と科学的議論などできないという、くりさんがおっしゃる通りですね。議論の前から動けないわけですからね。
もっとも、学とみ子は、ため息さんにたいして、ここまでひどくは言いませんね。
学力がないのは、本人が一番知ってます。ストレートに言う必要はありません。
ため息さんは言ってます。
＞なんで、Box2.をしれっと解説しようとしているの？理解できないですな。Box2.はIntroductionではないと何回も言っているのです。
Box2.はIntroductionの最後に書かれています。丹羽先生の意図は、どのようなものだったのでしょうか？
但し、丹羽先生は、ここにポイントをおいています。だから、学とみ子も解説してます。とにかく、Box2から何を読み取るかが大事です。
Box２は、glossaryのBox１とは違いますね。Box2の内容を理解できないと、Box1との違いがわかりません。英文をワンセンテンスごとに訳すレベルから進んでいない人は、全体像をまとめることが難しいようですね。日本人の英語勉強法だと、そうしたレベルアップの段階を踏みますね。この段階の人だと、アブストラクトはわかるけど、全体像は語れません。
Box２は、コンセンサスのある既知の用語解説でないと、丹羽先生は書いてます。Box2の囲み部分の内容理解を、ため息さんはしようとしません。書いてある事が、ため息さんにわかりません、
新しい考え方か？、確定した理論か？単なる用語解説か？のメリハリをつけて、論文を読むべきです。
ため息さんの細胞に関する知識は、ご自身の専門分野に限定されているようです。応用がききません。
Although PSCs in the formative state have not been captured stably, epiblast-like cells obtained transiently by the culture of mESCs could be close to it
ため息さんも、そのように、しっかり、全体像を知ってください。だから、Box2の位置付けを間違わないでください。いつまでも、おかしいですよ。他にも、ため息さんは間違っています。自身のミスはスルーして、どうでもよい言いがかりで、立場を守ろうとするため息さんです。
ACE2受容体との用語もあります。ため息さんが知らないことは、たくさんあるのです。他人をからかって楽しむお祭りは終わりました。
ため息さん、どこかで人知らずに反省してくださいね。
学とみ子を、科学を冒涜する人として攻撃を続けるなら、学とみ子もため息問題点を指摘し続けます。
ため息さんの以下のコメント
2020年10月26日 8:37 AM
を読むと、人は、正誤を問わず、自らで信じ混んだものに固執して自己主張し、結果、それで苦しむということが良くわかります。
ため息さんは、自身が知らないことが多数あるとの謙虚な姿勢がないですね。相手の間違いを追求することに執着しているから、怒りを示すのです。
＞医師のくせにウイルスの変異に抗体は直接関係していないのをがわからない
このレベルの人が、STAP細胞偽物を騒いだのです。良くわかってない人たちですね。