こんにちは、内科医 ひとちゃんです
6月21日は、1年で最も昼が長い「夏至（げし）にあたりますね。
平安時代の歌人 清原深養父という方が次のような和歌を詠んでいます。
「夏の夜はまだ宵ながら明けぬるを雲のいづくに月宿るらむ」
その意味は
宵が来たと思う間もなく明けてしまう夏の夜の短さを、月はどこに宿るのか
という意味ですが、確かに今朝は5時前には外は明るくなり、鳥の囀る（さえずる）声が聞こえていましたね。
皆さまの体調は、いかがでしょうか？
（AIを用いて画像を作成）
健康診断や人間ドックで「頸動脈にプラークがある」「冠動脈に石灰化が見られます」と告げられ、不安を感じた経験のある方もいらっしゃるかもしれませんね。
「プラーク」とは、動脈の壁の内側にコレステロールや炎症細胞が蓄積してできる「こぶ」のような病変です。
多くの場合、自覚症状がないまま静かに進行するため軽視されがちですが、この「プラーク」を放置することの意味を正しく理解することは、心筋梗塞や脳梗塞などの発症を防ぐうえで重要なことであると言えます。
そこで今回は、この「プラーク」にフォーカスしてみたいと思います。
まず、「動脈硬化（アテローム性動脈硬化症）」の本質は、どのようなものなのかを考えてみたいと思います。
これは、悪玉コレステロールである「LDL-C」が血管壁に長年にわたって蓄積していく慢性炎症プロセスであると考えることができます。
「動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）」のリスクは、累積的（るいせきてき）なLDL-Cへの曝露量、つまり・・・（LDL-C濃度 × 期間）によって、決定されるとされています（参考1) 。
一時的に数値が高いことよりも、高い値に何年、何十年と曝露され続けることが血管壁に決定的なダメージを与えると考えられています。
では、「プラーク」が形成されるメカニズムは、どのようなものなのでしょうか？これは、次のようなものになります。
血液中を流れる「LDL」が血管の内皮下空間に浸入し、活性酸素などによって酸化を受けますと・・・これを異物とみなして免疫細胞であるマクロファージが集まってきます。
マクロファージは「スカベンジャー受容体」を介して「酸化LDL」を貪欲に取り込みますが、処理容量を超えると脂肪を溜め込んだ「泡沫細胞（ほうまつさいぼう）」へと変化します。
この「泡沫細胞」の集積と死滅が、「プラーク」の中心核である「脂質コア（lipid core）」を形成していくというわけですね。
臨床的に極めて重要なのは、「プラーク」による狭窄の度合い（大きさ）そのものよりも、その「安定性（破裂のしにくさ）」であると考えられています。
つまり、「プラーク」が安定しているか？あるいは、不安定であるのかは、とても重要であるというわけですね。
1)安定プラーク
表面が厚く丈夫な「線維性被膜」で覆われており、内部の脂質コアが比較的小さいとされています。
2)不安定プラーク（脆弱プラーク）
「線維性被膜」が薄く、内部に巨大な脂質コアや壊死した細胞組織（壊死コア）を抱えている。
（AIを用いて画像を作成）
同じ「プラーク」であっても、これを覆う（おおう）「線維性被膜」が薄ければ、破裂しやすいということになるわけです。
「プラーク」が破裂すれば、それがなくなるから問題ないんじゃないか？・・・と思う方はいらっしゃるかもしれませんが・・・
実は「プラーク」が破裂しますと、その部分は塞がって（ふさがって）しまうわけです。
もう少し詳しくお話をしますと・・・
「不安定プラーク」の薄い線維性被膜は、血圧の急激な変動や血流の剪断応力（ストレス）によって突然破綻します。
これが「プラーク破裂（plaque rupture）」というものになります。
この「プラーク破裂」が起こると、プラーク内部に秘匿されていた高度に血栓を形成しやすい成分（組織因子など）が瞬時に血液と接触し、局所で急速に凝集して「血栓」をつくり出すといいうことになるわけですね。
では、「プラーク」を覆う「繊維性被膜」の安定性は変動することはないのでしょうか？
残念ながら、この「繊維性被膜」の安定性は変動することが知られています。
この「繊維性皮膜」の安定性は固定的なものではなく、その厚さと構成成分の動的なバランスによって常に変動しているとされています。
「安定化」の方向に働く要因としては・・・
「血管平滑筋細胞」が、「コラーゲン」や「エラスチン」などの細胞外マトリックスを産生し、皮膜を厚く保つことが挙げられます。
薬剤を用いた治療で主流となっている「スタチン系薬剤」による脂質低下療法などはこの方向を促進し、皮膜を厚く線維性に富んだ安定したプラークへと変化させます。
一方、不安定化の方向に働く要因としては・・・
「炎症」が中心的に関与すると考えられています。どのようなことかを詳しくお話をしますと、次のようになります。
「マクロファージ」から分泌されるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-1、MMP-8、MMP-9、MMP-13など）がコラーゲンを分解し、「繊維性皮膜」を菲薄化させます。
同時に、炎症性サイトカイン（IFN-γなど）が平滑筋細胞のコラーゲン合成を抑制し、平滑筋細胞のアポトーシスも進むため、マトリックスの産生と分解のバランスが分解側に傾きます。
この結果、皮膜が薄くなり、脂質コアが大きく炎症細胞に富む状態になると、薄い線維性皮膜を持つアテローム（thin-cap fibroatheroma, TCFA）と呼ばれる不安定プラークとなり、破綻しやすくなるとされています。
つまり安定性は、平滑筋細胞によるマトリックス産生（安定化）と炎症で引き起こされるマトリックス分解（不安定化）のせめぎ合いで決まり、治療介入や炎症状態に応じて双方向に変化し得ます。
「プラーク」を覆う「繊維性被膜」を薄くし、「プラーク」を脆弱化（ぜいじゃくか）させる犯人とされるものがあるのですが、お分かりでしょうか？
実は、この犯人は炎症性の「M1型マクロファージ」ということになります。
実際にヒトプラークの空間解析では、「M1マクロファージ」は破裂好発部位に優位に存在し、「M2マクロファージ」は比較的安定な部位に多い傾向があることも報告されています（参考2)
この炎症型の「M1マクロファージ」はマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）と呼ばれる膠原繊維分解酵素群を大量に放出し、線維性被膜を支えるコラーゲンを分解してしまうことが分かっています （参考3)。
さらに、死にゆく細胞を速やかに除去する掃除メカニズム「エフェロサイトーシス（efferocytosis）」が破綻すると、死滅したマクロファージが未処理のまま脂質コア内に蓄積して壊死コアが拡大し、極めて破裂しやすいプラークが形成されると考えられています（参考4) 。
ヒトプラーク研究では、M1型マクロファージ優位またはM1マクロファージ/M2マクロファージ比の上昇は、症候性病変、線維性被膜菲薄化、脂質増加、平滑筋細胞減少、血栓形成リスクと関連するということになります（参考5)。
ただし、M2マクロファージは常に保護的とは限らず、石灰化、壊死内容、病変サイズとの関連も報告されており、M1マクロファージ/M2マクロファージ比は有用であるとされながらも、単純なM1/M2二分法では不十分であるという考え方もあるそうです。
とはいえ、M1/M2比上昇は冠動脈病変の不安定化所見と関連し、単位増加ごとに血栓リスク1.95倍、脂質増加、平滑筋細胞減少、線維性被膜菲薄化と相関したという報告からみると、まったくエビデンスがないのか？・・・というと、そうではないように思いますね(参考5)。
では、実際に「血管内プラーク」の存在を指摘されたら、どのような治療法を選択すべきなのか？、また、「間葉系幹細胞由来エクソーム」の併用は、「血管内プラーク」の治療に有効であるのか？・・・という話題について、お話をしたいと思いますが・・・
お話の続きは、後日の話題にしたいと思います。
素敵な1週間をお過ごしください
それでは、また
--------------------------------------------------------------------- <.ブログ後記 >6月23日
夜になりますと、開けた窓からはヒンヤリとした風が時折吹いてきます。6月も残り1週間になっています。
今回は「血管内プラーク」について、お話をさせていただきました。
実際に「プラーク」の存在を指摘されたら、「LDL-C」をどこまで低下させるべきでしょうか？
現代の心血管医学におけるコンセンサスは「Lower is better（低ければ低いほど良い）」ということになります。
血管内超音波（IVUS）や光干渉断層法（OCT）を用いた臨床試験のメタ解析により、「LDL-C」を厳格に低下させることで、一度形成された冠動脈プラークの体積が「退縮（regression）」することが証明されています。
例えば、「LDL-C」の値が、約124 mg/dLだった患者において、強力な脂質低下療法により平均66.8 mg/dLまで（45.4%の低下）制御すると、プラーク体積の有意な縮小が観察されたことが報告されています (参考6)。
さらに、強力な脂質低下療法は「プラーク」の「量」を減らすだけでなく、「質（安定性）」をも劇的に改善します。
「LDL-C」を下げると冠動脈プラークは退縮しやすくなります。とくに高強度脂質低下療法で、プラーク量の減少と線維被膜の肥厚が一貫して観察されています(参考7)
この「プラーク」の退縮がどの程度かと言いますと・・・強力なLDL-C低下は冠動脈プラーク退縮と関連し、51研究9,113人のメタ解析でPAVは -1.10%、TAVは -5.84 mm³ 低下したことが報告されています（参考7)
その治療はどうか?・・・といいますと、「高強度スタチン療法」はプラーク退縮を強力に押し進めます。
2024年メタ解析では、脂質低下療法全体で「プラーク体積率(PAV)」などの低下とをもたらしたと報告されています。
さらに、強力な「脂質低下療法」のエビデンス全体を見ますと、強力な脂質低下療法は「プラーク」の「量」の退縮だけでなく、線維性被膜の肥厚、脂質成分の縮小、マクロファージ減少といった安定化所見にも一貫して関連することが報告されています（参考8)
では、最新ガイドラインが提示する厳格な目標値とは、どのようなものになるのでしょうか？
近年の米国心臓病学会（ACC）および米国心臓協会（AHA）をはじめとする多学会合同ガイドラインでは、動脈硬化の本態に対する理解の深まりを反映し、個別化されたリスク層別化に基づく明確な「LDL-C管理目標値」が設定されています [参考10,11).
○ 1次予防（心血管イベントの既往がない場合）
境界域〜中等度リスク群では100 mg/dL未満、高リスク群では70 mg/dL未満を目標とします。
○ 2次予防（すでに心筋梗塞や脳梗塞などのASCVD既往がある場合）
「超高リスク（very high risk）」に該当する患者（複数の重症イベント既往、または1回のイベント既往に加えて糖尿病や慢性腎臓病などの重篤なリスク因子を合併している場合）では、LDL-C 55 mg/dL未満**、かつnon-HDL-C 85 mg/dL未満という極めて厳格な数値が強く推奨されます(参考9,10)
目標値達成のための治療とは、実際にはどのようなものになるのでしょうか・
治療の基盤となるのは、食事・運動・禁煙をはじめとする生活習慣の修正です。そのうえで薬物療法の標準薬となるのがスタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）であり、臨床的に「アテローム動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)」を有する患者さんには「スタチン療法」が基本選択となるとされています。
「スタチン系薬剤」を用いても目標値に達しない場合は、小腸でのコレステロール吸収を阻害する「エゼチミブ」や、LDL受容体の分解を抑制して強力な脂質低下をもたらす「PCSK9阻害薬（モノクローナル抗体製剤やsiRNA製剤）」を追加することなどが推奨されています。
「PCSK9阻害薬」の上乗せにより、超高リスク患者のアテローム動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)のイベント（心筋梗塞など）がさらに約15%抑制されることが臨床試験で示されています(参考11)
ところで「 間葉系幹細胞(MSC)由来エクソソーム」は、プラーク安定化作用はあるできるのでしょうか？
「スタチン系薬剤」や「PCSK9阻害薬」によってLDL-C値を標的値まで低下させても、心血管イベントの発症を完全にゼロにすることはできないとされています。この治療後に残されたリスクを「残余リスク（residual risk）」と呼びます(参考12)。
この背景には、脂質以外の要因、とりわけ血管局所で持続する「慢性炎症」が深く関与していることが近年の大規模臨床試験（CANTOS試験やCOLCOT試験など）で実証されています（参考13)。
こうした背景から、脂質を下げるアプローチに加え、プラーク内部の炎症を直接鎮めて安定化させる細胞不含（セルフレス）再生医療として、細胞外小胞の一種である「エクソソーム」の有効性に大きな期待が寄せられています。
「エクソソーム」とは、細胞から分泌される直径約100〜150ナノメートルの微小な膜性小胞であり、内部に特異的なマイクロRNA（miRNA）や活性タンパク質などの生理活性分子を内包しています。
これは生体内における細胞間コミュニケーションの担い手(にないて）であり、高い生体適合性と組織移行性（標的指向性）を併せ持つ天然のナノキャリアであると言えます（参考14) 。
特に、iPS細胞（人工多能性幹細胞）や間葉系幹細胞（MSC）に由来するエクソソームは、細胞そのものを移植する再生医療と比較して、生体内での癌化のリスクや免疫拒絶のリスクが極めて低く、かつ品質の均一化や大量生産が可能な「既製品（off-the-shelf）製剤」として開発できる革新的な優位性を持っています(参考15) 。
「エクソソーム」の効果として、前臨床研究が示す「プラーク安定化」の分子メカニズムとはどのようなものなのでしょうか？
「間葉系幹細胞(MSC)由来エクソソーム」が「動脈硬化プラーク」に対して治療効果を持つことは、複数の動物モデルによって実証されています。
代表的な知見として、「幹細胞(MSC)由来エクソソーム」に豊富に含まれる「miR-let7」の作用が挙げられます。
動脈硬化モデルマウス（ApoE欠損マウス）への投与実験において、「プラーク」の有意な縮小が確認されました。
その機序は、HMGA2/NF-κBシグナル経路の抑制を介して「マクロファージ」を抗炎症性のM2型（修復型）へと転換（分極）させると同時に、「IGF2BP1/PTEN経路」の制御を介して
「マクロファージ」の血管壁への過剰な浸潤を抑制するという、相乗的な動態によるものであることが報告されています（参考16,17) 。
また、「幹細胞(MSC)由来エクソソーム」に多く含まれる「miR-21a-5p」でも、転写因子KLF6を標的としてマクロファージM2型分極を誘導し、ERK1/2経路の抑制を介してマクロファージの遊走を抑制し、プラーク負荷を軽減させることが報告されています(参考18) 。
これらの現象は、本文内でお話をした「脆弱（ぜいじゃく）プラーク」の形成プロセス（M1型マクロファージによる被膜分解、エフェロサイトーシスの破綻）を分子レベルで逆転・是正し、プラークを内側から強力に「安定化」させることを意味しています。
では、「iPS細胞由来エクソソーム」の持つ「プラーク」への効果として、現段階でどこまで期待できるのでしょうか？
「iPS細胞由来エクソソーム」およびその内側にある高密度なmiRNA群は、上記にあげた「miR-let7」や「miR-21a-5p」を含むだけではなく、心筋細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、ならびに浸潤炎症細胞といった、動脈硬化の全ステージに関わる多種類の細胞群を網羅的に遠隔調節する因子として定義されています（参考19) 。
「iPS細胞」を用いた細胞移植治療において観察される治療効果の多くは、移植細胞が周囲の組織に物質を分泌して救済する「パラクライン効果」によるものであるとされています。
その中心にあり、重要な役割を持つのが「iPS細胞由来のエクソソーム」であることが分かっています(参考20)。
そして現在、心不全、末梢血管疾患、肝線維症、神経変性疾患など、極めて広範な疾患モデルにおいて、その器官保護・抗炎症作用が報告されつつあります （参考21)。
プラーク安定化等に関しては、現時点ではあくまで動物実験および試験管内（in vitro）実験の前臨床段階（preclinical stage）において、有効性を示しており、その作用は、「局所炎症の沈静化」と「マクロファージ」のM1からM2への表現型転換を通じて「プラーク」を安定化させる力が強いことが予想されています
そのために「iPS細胞由来エクソソーム」は、「幹細胞由来エクソソーム」よりも強力な「プラーク」の縮小・退縮の効果が期待できるとされているのですが・・・
現時点ではあくまで動物実験および試験管内（in vitro）実験の前臨床段階（preclinical stage）に留まっているというのが現状となります。
今後。ヒトの「血管内プラーク」において、「iPS細胞由来エクソソーム」が有効性を示すデータを楽しみに待ちたいと思います。
最後までお付き合いいただき
誠にありがとうございました
参考）
1)Front Cardiovasc Med. 2025 Dec 16:12:1659228.
Atherosclerotic plaque, cardiovascular risk, and lipid-lowering strategies: a narrative review
Frankie Chor-Cheung Tamら
2)Front Immunol. 2016 Jul 19:7:275.
M1- and M2-Type Macrophage Responses Are Predictive of Adverse Outcomes in Human Atherosclerosis
Monica de Gaetanoら
3)Int J Biol Sci. 2022 May 1;18(8):3266-3281.
Exosomes in atherosclerosis: Convergence on macrophages
Kaiying Yangら
4)Cell Rep. 2020 Jul 14;32(2):107881.
Macrophage Exosomes Resolve Atherosclerosis by Regulating Hematopoiesis and Inflammation via MicroRNA Cargo
Laura Bouchareychasら
5)J Am Heart Assoc. 2022 Mar 15;11(6):e023274.
Macrophage Polarization in the Perivascular Fat Was Associated With Coronary Atherosclerosis
Daniela Souza Farias-Itaoら
6) BMC Cardiovasc Disord. 2014 May 2:14:60.
Systematic study of the effects of lowering low-density lipoprotein-cholesterol on regression of coronary atherosclerotic plaques using intravascular ultrasound
Wen-Qian Gaoら
7) Nat Rev Cardiol. 24 Jul;21(7):487-497.
Atherosclerotic plaque stabilization and regression: a review of clinical evidence
Ashish Sarrajuら
8) Nat Rev Cardiol. 2024 Jul;21(7):487-497.
Atherosclerotic plaque stabilization and regression: a review of clinical evidence
Ashish Sarraju
9) J Am Coll Cardiol. 2026 May 19;87(19):2624-2757.
2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines
Roger S Blumenthalら
10)J Am Coll Cardiol. 2026 May 19;87(19):2617-2623.
2026 Dyslipidemia Guideline-at-a-Glance
Barbara S Wigginrら
11)Am J Cardiovasc Drugs. 2026 Mar;26(2):193-203.
Efficacy of PCSK9 Inhibitors on Clinical Outcomes in Patients with Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Network Meta-analysis
Luca Raone ら
12)PLoS One. 2018 Jul 11;13(7):e0200383.
High-density lipoprotein cholesterol as a therapeutic target for residual risk in patients with acute coronary syndrome
Yuichi Ozaki ら
13) Am Heart J. 2011 Oct;162(4):597-605.
Interleukin-1β inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS)
Paul M Ridkerら
14) Science. 2020 Feb 7;367(6478):eaau6977.
The biology , function , and biomedical applications of exosomes
Raghu Kalluri ら
15)Int J Mol Sci. 2021 Feb 10;22(4):1769.
Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Exosomes as a New Therapeutic Strategy for Various Diseases
Aline Yen Ling Wang ら
16) Biochem Biophys Res Commun. 2019 Mar 19;510(4):565-572.
Exosomes derived from mesenchymal stem cells attenuate the progression of atherosclerosis in ApoE-/- mice via miR-let7 mediated infiltration and polarization of M2 macrophage
Jiangbing Li ら
17) Mater Today Bio. 2024 Dec 30:30:101440.
Stem cell-derived exosome delivery systems for treating atherosclerosis: The new frontier of stem cell therapy
Hassan Tariqら
18)Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2021 Aug 31;53(9):1227-1236.
Mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-21a-5p promotes M2 macrophage polarization and reduces macrophage infiltration to attenuate atherosclerosis
Jian Maら
19) Circ Res. 2017 Jan 20;120(2):407-417.
Exosomes Generated From iPSC-Derivatives: New Direction for Stem Cell Therapy in Human Heart Diseases
Ji-Hye Jung ら
20) Circ Res. 2017 Jan 20;120(2):407-417. Exosomes Generated From iPSC-Derivatives: New Direction for Stem Cell Therapy in Human Heart Diseases
Ji-Hye Jung ら
21) Circ Res. 2017 Jan 20;120(2):407-417.
Exosomes Generated From iPSC-Derivatives: New Direction for Stem Cell Therapy in Human Heart Diseases
Ji-Hye Jung ら
(ザ・カフェ by アマン東京/大手森)
（筆者撮影）
=================================
理事長・ 院長
小笠原 均 (Hitoshi Ogasawara)
医学博士, 内科医
（総合内科、リウマチ専門医）
(新潟大医学部卒)
<マイ Piano Jazz リスト＞Spotify
<今週、なんとなく聞いてみたい曲>
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
＜JTKクリニックからのお知らせ＞
◯Zoomを用いた遠隔医療相談を始めました（内科関連疾患）
◯外来診療は予約制をとり、待ち時間が生じないようにしています。
◯ ダイエット漢方製剤は、オンライン診療でも可能です。
◯ 線維筋痛症に対するノイロトロピン等の点滴療法、トリガーポイント注射を行なっております。(セカンドオピニオン診療も可)
自分の皮下脂肪から組織を採取し、「間葉系幹細胞」を培養して、自分自身の組織内に投与する「幹細胞治療」を開始しました。
＜JTKクリニック 所在地＞
〒102-0083
東京都千代田区麹町4-1-5麴町志村ビル2階
電話 03-6261-6386
=================================
