内科医 ひとちゃんの「私、失敗しないので」

理事長・院長

小笠原均 (Hitoshi Ogasawara)

医学博士, 内科医

（総合内科、リウマチ専門医）

(新潟大医学部卒)

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<今週、なんとなく聞いてみたい曲>

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＜JTKクリニックからのお知らせ＞

◯Zoomを用いた遠隔医療相談を始めました（内科関連疾患）

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◯ 線維筋痛症に対するノイロトロピン等の点滴療法、トリガーポイント注射を行なっております。(セカンドオピニオン診療も可)

自分の皮下脂肪から組織を採取し、「間葉系幹細胞」を培養して、自分自身の組織内に投与する「幹細胞治療」を開始しました。

＜JTKクリニック所在地＞

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東京都千代田区麹町4-1-5麴町志村ビル2階

電話 03-6261-6386

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追記・加齢に伴う『フレイル』の悪循環をストップする方法とは：タンパク質と運動が重要

こんにちは、内科医ひとちゃんです

梅雨空というのでしょうか。灰色の雲に空は覆われており、ときに雨がぱらついています。ひんやりとした空気も季節が変わったことを感じさせますね。

暦に目をやりますと、その七十二候「蟷螂生（かまきりしょうず）」となりますね。この蟷螂（かまきり）とは例の多くなハサミを持ち

その手が祈っているように見えることから「Praying mantis」と英語では名前がついています。

ある日、荘公は馬車で狩りに出かけたとこっ炉、道に一匹の虫がいて、斧（前足）をふりあげ、馬車の車輪に向かってきたそうです。

荘公は「これは、何という虫か」と御者に尋ねた。御者は「これは、「蟷螂（とうろう;カマキリ）という者ですが、自分の力のほどを考えず、進むことのみ知って、退くことを知りませぬ」と伝えたそうです。

荘公はそれを聞いて「これがもし人間なら、天下の武勇の者であるだろう」と言い、わざわざ車の向きを変えさせ、道の「カマキリ」をよけて通ったのだそうです。

このエピソードを示したものが

「此為人、必為天下勇武矣」という言葉となります。その意味は

「これがもし人であったなら、必ずや天下の勇者であっただろう」

国君である彼が、その勇気に敬意を払って一匹の虫に道を譲ったこの話が世に伝わると、命を投げ出して仕える主君を知ったとばかり、天下の勇者が続々と荘公のもとに集まってきたのだそうです。

ただし、イメージだけで荘公のもとに集まってきた者は、皆、カマキリのように玉砕（ぎょくさい）し、全滅したとか、しなかったとか。

同じ姿が、文脈によっては「死を恐れず信念に殉ずる勇」とも読まれる。戦略とは状況次第で評価が反転するということが、中国の古典解釈本には述べられています。

皆さまの体調は、いかがでしょうか？

（AIで画像を作成）

今回は加齢に伴う「フレイル（frailty）」についてお話をしてみたいと思います。

「フレイル」とは、加齢に伴って心身の予備能力が低下し、健康な状態と要介護状態の中間に位置する、虚弱な状態を指します。

日本語では「虚弱」に近い概念ですが、日本老年医学会が2014年に「フレイル」という呼称を提唱しました。

重要なのは、適切な介入によって再び健常な状態に戻りうる「可逆性」を持つ点である・・・になります。

人口の高齢化が世界規模で進むなか、「フレイル」は現代医療における最大の課題の一つであるとされています、

「フレイル」とは、加齢に伴う複数の生理系における予備能の低下（Homeostenosis：恒常性維持能力の狭小化）を基盤とし、感染症や手術などの軽微なストレスに対して過剰な脆弱性を示す多次元的かつ動的な状態と定義されています（参考1)。

「フレイル」は固定化された不可逆的な「老い」ではなく、

生体の「恒常性破綻の初期段階」であり、適切な介入によって健常な状態（Robust）へと回帰しうる「可逆性」を有することが臨床的に極めて重要であると言えます。

frは、その加齢に伴う「フレイル」を発症させる分子・生理学的機序とは、どのようなものなのでしょうか？

「フレイル」の病態は、単一の臓器不全ではなく、全身の細胞・分子レベルの機能低下が相互に増悪し合うネットワークの破綻として理解されています。

「フレイル」となる機序を整理してみたいと思います。

1. 細胞老化とインフラメイジング（Inflammaging）

加齢に伴い、DNA損傷やテロメア短縮を蓄積した「老化細胞」が全身の組織に滞留します。

これらの老化細胞は、「SASP（細胞老化随伴分泌現象）」と呼ばれる機構を介して、IL-6やTNF-αなどの炎症性サイトカインを無秩序に

分泌し続けるのは、いつも強調していることですね。

この結果生じる全身性の慢性微小炎症状態「インフラメイジング」であるとされています(参考2)。

（AIを用いて画像を作成）　

「インフラメイジング」は、骨格筋のタンパク質分解亢進、造血幹細胞の機能低下、食欲不振を惹起（そうき）し、「フレイル」の負のスパイラルにつながる最大の駆動力となるわけですね。

2.骨格筋の減少（サルコペニア）と同化抵抗性

「フレイル」の身体的側面の中核をなすのが、加齢性の筋量・筋力低下である「サルコペニア」であると言えます (参考3)。

ここで「サルコペニア（sarcopenia）」と「フレイル」の違いを再度まとめておきたいと思います。

「サルコペニア」は、加齢などに伴う骨格筋量の減少と、筋力または身体機能の低下を指す、筋肉に限定した概念です。

それに対して、「フレイル」は、加齢に伴い「予備能力」が全般的に低下し、ストレスに対する脆弱性が高まった状態を指します。

身体的・精神心理的・社会的の三側面を含む多次元的な概念です。

その評価には、Friedの表現型モデル（体重減少・疲労感・筋力低下・歩行速度低下・活動量低下の5項目）や、欠損の累積で捉える 「Frailty Index」 などが用いられます。

階層の違いとして、「フレイル」がより上位の包括的な概念であり、「サルコペニア」はその身体的側面を支える基盤であると考えることができますね。

「サルコペニア」による筋力・筋量の低下が、歩行速度低下や易疲労感を生み、身体的な「フレイル」につながっていくということになりますね。

では、加齢により「サルコペニア」、つまり、筋力・筋量の低下が生じていくのは、なぜでしょうか？

それは、次のような理由によります。

「筋組織」では加齢に伴い、運動神経の脱落、脂肪組織の浸潤、そして筋幹細胞（サテライト細胞）の自己複製能の低下が生じることが分かっています。

分子レベルで特に重大なのが「同化抵抗性（Anabolic resistance）」である。高齢者の筋細胞では、食事由来のアミノ酸（特にロイシン）を感知してタンパク質合成のスイッチを入れる「mTORC1経路」の活性化が減弱していることが分かっています。

そのため、若年者と同量のタンパク質を摂取しても十分な筋合成応答が得られず、「筋萎縮」が進行しやすいと考えられています。

さらに「ミトコンドリア」の機能異常が・・・という話題になっていくわけですが・・・お話の続きは後日の話題にしたいと思います。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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<.ブログ後記 > 6月9日

今回は「フレイル」についてのお話をさせていただきました。

ヒトは加齢に伴って、身体機能（体力）と認知機能（認知能力）の両方が徐々に低下することが知られています。

ただし、その程度や速度には大きな個人差があり、適切な生活習慣によってかなり抑制できることも分かっています。

この個人差の中には「ミトコンドリア」も関与すると考えられています。

なぜ、「ミトコンドリア」が重要なのかと言いますと・・・「ミトコンドリア」はすべての細胞のエネルギーとなる「ATP」を産生するからということになります。

例えば、筋肉量が同じでも

ATP産生能力が高い人
ATP産生能力が低い人

では体力が大きく異なると考えられます。実際に筋生検や血液解析では、「フレイル」状態にある高齢者は、健常高齢者に比べて

ミトコンドリア機能低下
ATP産生低下
mtDNA損傷増加

が認められています

少し詳しくみてみますと・・・細胞のエネルギー工場である「ミトコンドリア」は、加齢とともに酸化的リン酸化の効率が低下し、「活性酸素種（ROS）」の異常産生をきたすようになります。。

正常であれば機能不全に陥った（おちいった)「ミトコンドリア」は.マイトファジー（自食作用）というメカニズムによって除去されるわけですが、

加齢に伴いこの「ミトコンドリア」の品質管理メカニズムが破綻（はたん）するわけですね。

これにより細胞内の「活性酸素種（ROS)」などの酸化ストレスが激化し、さらなる「細胞老化」と「SASP」を誘導する悪循環に陥るとされています(参考4)。

では、「フレイル」を逆転させる治療介入の方法とは、どのようなものになるのでしょうか？

「フレイル」は「進行するだけ」の状態ではなく、多くの研究で改善・予防が可能な“可逆的な状態であることが示されています。

現在は、全身の主要筋群を漸進的に鍛える（きたえる）プログラムが標準的であるとされています、

大規模メタ分析では、運動（特にレジスタンス・筋力トレーニング）がフレイルを減らす効果が最大と報告されています（参考5,6,7)

さらに「フレイル」を改善する方法として、単独の運動よりも、運動＋栄養の介入がより効果的という報告が多くあります（参考8)。

では、「フレイル」を改善するのにどのような「栄養」が良いのでしょうか？

本文内でお話をした「同化抵抗性」を克服するため、高齢者には若年者以上のタンパク質摂取が必要であることが報告されています。

「同化抵抗性」とは、食事でタンパク質を摂取したり、運動を行ったり、若年者ほど筋肉が合成されなくなった状態を指します。

多くの介入試験で「タンパク質摂取量」の増加が、「フレイル」や「歩行速度」の改善と結びついていることが報告されています

（参考9)。

さらに果物・野菜摂取が多く、全体として食事の質が高いほど「フレイル」が少ないというも観察研究が報告されています（参考10)

国際的なガイドラインでは、健康な高齢者で1.0〜1.2 g/kg/日、フレイルやサルコペニアを有する場合は1.2〜1.5 g/kg/日のタンパク質摂取が推奨されているのですね (参考11)。

特に、mTORC1経路というものを強力に駆動する「ロイシン」を豊富に含む良質なタンパク質の摂取が重要であるとされています。

その理由は、以下のようになります。

「ロイシン」は分岐鎖アミノ酸（BCAA）の一つで、筋肉に対して単なる材料ではなく、「筋タンパク質合成のスイッチを入れるシグナル分子」として働からなのですね。

また、筋機能の維持には「ビタミンD」の充足が不可欠であるともされています。

では、NAD⁺代謝への介入、つまり、「NMN」や「NAD＋点滴」などは「フレイル」を予防できるのでしょうか？

老化の共通基盤としての「NAD⁺枯渇」という事実をもとに

最近、老化生物学において最も注目されているのが「ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD＋）」ということになります。

「NAD⁺」は、「ミトコンドリア」におけるATP産生の補酵素であるだけでなく、長寿遺伝子産物である「サーチュイン（Sirtuin）」や、「DNA修復酵素（PARP）」の基質として機能することは、以前のブログ内でお話をしたとおりです。

「加齢」に伴い、NAD⁺合成酵素（NAMPT）の活性が低下する一方で、「老化細胞」が発現するCD38などのNAD⁺分解酵素が過剰に働くため、組織のNAD⁺レベルは著しく枯渇する。

これが「ミトコンドリア」の機能不全や「エピジェネティクス異常」の引き金となるわけです (参考12)。

動物実験においてNAD⁺前駆体（NMNやNR）の投与が抗老化作用を示したことを受け、ヒトでの臨床試験が急ピッチで進んでいるそうです。
健康な高齢男性を対象とした日本の無作為化比較試験では、「NMN」の経口摂取が安全に血中NAD⁺レベルを上昇させ、歩行速度や握力など一部の運動機能指標を改善する可能性が示されています
(参考13)

現段階における科学的に妥当な「フレイル対策」は、エビデンスが確立している「適切なタンパク質摂取」と「レジスタンス運動」を土台とし、近い将来、「NMN」などによって、「NAD+」を高値に保つことができてたら、尚更(なおさら）良いですね・・・というこよになります。

現時点においても「フレイル」の悪循環は、科学的根拠に基づいた介入によって確実に断ち切ることができることは、覚えておいて損はなさそうですね。

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

参考）

1)Clin Geriatr Med. 2017 Aug;33(3):293-303.

Frailty in Older Persons

Matteo Cesariら

2)Nat Rev Cardiol. 2018 Sep;15(9):505-522.

Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty

Luigi Ferrucciら

3)Age Aging. 2010 Jul;39(4):412-23.

Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: Report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People

Alfonso J Cruz-Jentoftら

4) BMC Geriatr. 2025 Sep 2;25(1):681.
The effect of resistance training for older adults with cognitive frailty: a randomized controlled trial
TingTing Wu ら

5)Age Ageing. 2023 Feb 1;52(2):afad004.
Comparative effectiveness of non-pharmacological interventions for frailty: a systematic review and network meta-analysis
Xuemei Sunら

6)Eur Geriatr Med. 2024 Oct;15(5):1169-1185.
Interventions to prevent the onset of frailty in adults aged 60 and older (PRAE-Frail): a systematic review and network meta-analysis
Annette Eidam ら

7) PLoS One. 2020 Feb 7;15(2):e0228821.
Primary care interventions to address physical frailty among community-dwelling adults aged 60 years or older: A meta-analysis
Stephen H-F Macdonaldら

8) Healthcare (Basel). 2025 Jan 30;13(3):276.
Prevention and Mitigation of Frailty Syndrome in Institutionalised Older Adults Through Physical Activity: A Systematic Review
Guillermo Francisco Martínez-Montas ら

9) Arch Gerontol Geriatr. 2024 Oct:125:105480.
Nutritional management interventions and multi-dimensional outcomes in frail and pre-frail older adults: A systematic review and meta-analysis
Weina Liら

10)Nutrients. 2019 Jan 5;11(1):102.
Dietary Factors Associated with Frailty in Old Adults: A Review of Nutritional Interventions to Prevent Frailty Development
Juan José Hernández Morante ら

11)J Am Med Dir Assoc. 2013 Aug;14(8):542-59.
Evidence-based recommendations for optimal dietary protein intake in older people: a position paper from the PROT-AGE Study Group
Jürgen Bauer ら

12) Cell Metab. 2018 Mar 6;27(3):529-547.
Therapeutic Potential of NAD-Boosting Molecules: The In Vivo Evidence
Luis Rajman ら

13)NPJ Aging. 2022 May 1;8(1):5. doi:10.1038/s41514-022-00084-z.
Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men
Masaki Igarashi ら

(以前のphoto:レインボーブリッジと東京タワー）

（筆者撮影）

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理事長・院長

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追記・『ダイエット』は『動脈硬化』を改善させる:「体重の減量」が「長寿」につながる理由とは

こんにちは、内科医ひとちゃんです

5月最後の休日の午後になっていますね。

時間の経つには、とても早いものであると感じますね。

毎日の海外のニュースを読んでいますと・・・こんなに世の中が揺れ動いた時期は、私が生まれてからはなかったなあ〜などと思います。

「道(タオ)」を万物の根源とし、人為を排して自然のままにあること(無為自然)、争わず控えめであること(柔弱・不争)を説いた古代中国の思想家「老子」は、著書『道徳経』の中で、次のような言葉を残しています。

「飄風不終朝、驟雨不終日」

(つむじ風は朝じゅう吹き続けず、にわか雨は一日じゅう降り続かない)

という言葉で、天地（自然）の壮大な営みですら長くは続けられないのだから、人間が無理をして声高に主張したり、不自然な力みを行ったりしても長くは続かないと説いています。

皆さまの体調は、いかがでしょうか？

（AIで画像を作成）

JTKクリニックでは、『メディカル・ダイエット』の診療を行っています。多くの方が体重を減らすことに成功し、また、道半ばの方もおります。

当院の特徴は、徹底した食事カロリーのコントロールと栄養の偏りをなくすことにあります。そのために外部施設の管理栄養士による食事指導もできる体制となっています。

今回は、日々の診療の中で、よく聞かれる内容についてお話をしてみたいと思います。

それは・・・「体重を減らせば動脈硬化は改善するのか？」ということになります。

「動脈硬化（アテローム性動脈硬化症）」は、血管壁にコレステロールを核とする病変（プラーク）が蓄積し、慢性的な炎症を伴いながら進行する疾患であり、心筋梗塞や脳梗塞といった致死的なイベントを起こしやすくなりますね。

以前にもお話をしたように「肥満」、とりわけ内臓脂肪の蓄積を認める「内臓脂肪型肥満」は、この病態を加速させる中心的な危険因子として確立しています。

では、『体重の減量（ダイエット）」に取り組むことは、以下の3つの項目にどのような影響を及ぼすのか？・・・を見てみたいと思います。

1)「動脈硬化」そのものの改善（進行抑制）

2) 既存の「プラーク」の縮小（退縮）

3) 「血管内皮細胞」の機能正常化

結論を先に言ってしまうと・・・体重を減量すること（ダイエット）は「血管内皮細胞」の機能を確実に改善し、「プラーク」の質的安定化を促進する一方で、

「プラークそのものを縮小させる」効果は薬剤ほど直接的ではな色されているのですね。

（AIを用いて画像を作成）　

では、なぜ「肥満」、とくに「内臓脂肪型肥満」は、血管を痛めてしまうのか？・・・について、復習してみたいと思います。

「内臓脂肪」は、胃や腸などの周りに蓄積するわけです。つまり、腹腔内の腸間膜などに蓄積しやすく、男性や閉経後の女性に蓄積しやすい傾向があるとされています。

このような脂肪の組織が「白色脂肪組織」ということになりますね。

「白色脂肪組織」は、かつて単なるエネルギーの貯蔵庫と見なされていたが、現在では多彩な生理活性物質「アディポカイン（脂肪組織から分泌されるシグナル分子）」を分泌することが分かっているのでしたね。

このために「内臓脂肪」は、生体内最大級の「内分泌・免疫器官」と考えられているわけです (参考1)。

栄養の摂りすぎ（過栄養）により「脂肪細胞」が肥大化すると、細胞ストレスや「酸化ストレス（活性酸素種）」による細胞傷害が起きてくることが知られています、

その結果、「TNF-α」、「インターロイキン6（IL-6）」、「IL-1β」、「CCL2（単球遊走性ケモカイン）」といった炎症性サイトカインの局所的・全身的な上昇が生じ、これがインスリン抵抗性（インスリンの効きにくさ）の直接的な原因となるとされています（参考1)。

さらに、肥大化した脂肪組織には・・・

「細胞傷害性T細胞(CTL: CD8+T細胞）」が活性化して浸潤し、「単球」や「マクロファージ」などの免疫細胞が集積することで、組織内の「炎症」が自己増殖的に拡大していくことが分かっています（参考2)。

つまり・・・ 「内臓脂肪」は「炎症を発信する臓器」であると言っても過言ではないということになりますね。

ここで重要なのは、「皮下脂肪」よりも「内臓脂肪（VAT: Visceral Adipose Tissue）」が「動脈硬化」とより強く関連する点である。

なので、「皮下脂肪」であれば大丈夫ということではないので、注意が必要ですね。

ある論文が興味深いデータを示しています。

高齢者集団を全身の「MRI」を用いたアンギオグラフィー(MRA)で評価した研究では、「内臓脂肪量」は全身の「動脈硬化スコア」と有意に関連しており、その関連は「アディポネクチンの低下」と「インスリン抵抗性」が生じることで「動脈硬化」を生じていることが示されています（参考3)。

すなわち、「内臓脂肪」の蓄積は「血管壁」へ直接・間接的に悪影響を及ぼすというわけですね。

ちょっと、長くなってしまいましたね。

このお話の続きは、後日の話題にしたいと思います。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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＜ブログ後記＞6月2日

6月になりましたね。6月は英語で「June」ですが、ローマ神話に登場する女神「ジュノー（Juno）」に由来すると聞いたことがあります。

古代ローマでは、女神「ジュノー」にちなんで6月（ラテン語でJunius）を神聖な月として祝っていたのだそうです。

今回は、肥満とくに「内臓脂肪型肥満」が「動脈硬化」を引き起こすトリガー（引き金）となり、さらに「動脈硬化病変」を拡大・伸展させていくというお話をさせていただきました。

実は、「内臓脂肪量」が多いほど、頸動脈壁の厚さや容積など「動脈硬化」が強くなることが大規模画像研究で示されています (参考4)。

これは「内臓脂肪」の貯留により「アディポネクチン」の低下」を認め、このことが「動脈硬化」の進展に関与しているというお話をしたわけですが・・・この「アディポネクチン」は、脂肪組織が分泌する代表的な抗炎症性・抗動脈硬化性のアディポカインであるとされています。

アディポカインとは、脂肪細胞から分泌される生理活性タンパク質を総称して「アディポサイトカイン(アディポカイン)」というであり、健康な状態では2型糖尿病や動脈硬化に対して強い保護的役割を果たしていると考えられています（参考5)。

ところが肥満状態では、逆説的にこの「アディポネクチン」の分泌が低下し、代わりに「レプチン」や「レジスチン」といった動脈硬化を促進するアディポカインが優位となることが分かっています (参考6)。

この「アディポネクチン」の低下という「血管の守護者の喪失（そうしつ）」と「促進因子の台頭」という二重の不均衡が、血管壁における「慢性炎症」と「血管内皮機能障害」の温床となるわけです。

なので、ダイエットを行うことで、「内臓脂肪」を減らしていくことの本質的な意義は、まさにこの「アディポサイトカイン(アディポカイン)」環境を正常な方向へと巻き戻す点にあるわけですね。

この一連の事象を「分子レベル」で見てみると、次のようなものになります。

肥満に伴う「脂肪細胞」の肥大化は、局所的な低酸素状態を招くとされています。

これがマクロファージの集積を誘導し、集積したマクロファージは炎症を増悪させる「M1型（慢性炎症性）」へと表現型を変え、TNF-αやIL-6を放出して隣接する脂肪細胞のインスリンシグナルを障害するわけです (参考1)。

この悪循環の結果、「遊離脂肪酸（FFA）」の血中への流出が増大し、肝臓での脂質合成亢進、全身性のインスリン抵抗性、そしてプラーク形成の引き金となる「酸化LDL（悪玉コレステロールの酸化体）」の増加が連鎖的に生じるというわけです。

これらは、いずれも「動脈硬化」の上流に位置する病態であり、ダイエットによる「体重の減量」はこの連鎖を「脂肪細胞の縮小」という根本レベルで断ち切るアプローチでもあるということになります。

次にダイエットが「血管内皮細胞」にどのようなメリットを生じさせるか？・・・について、詳しくみてみますと以下のようになります。

その前に「血管内皮細胞」の機能が正常に機能しているのか？・・・を見るためには、血管のしなやかさや防衛力などを確認する必要があります。

その臨床的指標として広く用いられるのが、上腕動脈の「血流依存性血管拡張反応（FMD: Flow-Mediated Dilation）」という検査があり、血管内皮細胞の状態を知ることができます。

「肥満」は、この「FMD」の低下を特徴とする血管内皮機能不全と直結しているわけですが、ダイエットにより「内臓脂肪」を減らしますと、この「FMD」を速やか（すみやか）に改善させることが確認されています。

ある介入研究の解析によると、過体重・肥満成人において「減量幅」と「FMD」の改善には有意な比例関係が認められ、

体重が10 kg減少するごとに、「FMD」が約1.11%上昇すると推定されるという結果を示しています（参考7) 。

つまり、体重の減量を行うことで「血管内皮内皮細胞」の機能が改善

したわけですね。

「FMD」が約1%程度の上昇があったということは、あまりインパクトを感じない方も多いかもしれませんが・・・

一般に疫学研究では、「FMD」が1%上昇するごとに「心血管疾患リスク」が約8%低下するとされており、この「1.11%の改善」は臨床的にきわめて大きな意味を持つと考えられています。

また、超低カロリー食（1日580 kcal）を用いた6週間の短期集中減量研究では、体重が平均101 kgから90 kgへ減少（約11%の減量）すると同時に、「FMD」が5.5%から8.8%へ有意に上昇した（P<0.0001）ということが報告されています（参考8) 。

「血管内皮細胞」機能の改善が、動脈硬化の改善・進展抑制につながると考えてよい根拠は、「血管内皮細胞」の機能障害が動脈硬化のごく初期段階に位置するためです。

「血管内皮細胞」が障害されると、NO産生低下による血管拡張能の低下、接着分子（VCAM-1、ICAM-1）の発現亢進による単球の接着・浸潤、LDLの内膜透過性亢進と酸化、平滑筋細胞遊走などが連鎖し、これが「プラーク形成」の起点となります。

したがって、「血管内皮細胞」の機能が改善すれば、この上流の病態を抑えられるということになります。
実際に、「血管内皮細胞」の機能を示す指標である「FMD」の改善が、心血管イベント減少と関連することが多くの研究で示されています。

では、血管内の「プラーク」については、どうでしょうか？
「内臓脂肪」を減らすことにより、「プラーク」は小さく（退縮）なり、やがては、消失するのでしょうか？

「肥満」は「頸動脈プラーク」の「不安定化」と強く関連し、特に70歳未満男性では肥満で不安定プラークのオッズ比が約6倍と高い報告があります（参考9)。

また、CTでみた「内臓脂肪量」が多いほど、「冠動脈プラーク」全体量、とくに危険度の高い低密度非石灰化プラーク量が増えることが示されています（参考10)

つまり、肥満により「内臓脂肪」が増加すると。「プラーク」は形成されやすくなり、しかも危険性の高い不安定なプラークになる可能性があるわけですね。

不安定な「プラーク」は破裂して、血管を塞いで（ふさいで）しまうので、リスクが大きいということになります、これが心筋梗塞や脳梗塞の発症につながるから・・・ということになります。

しかし、「内臓脂肪」の減少そのものが、画像で確認される「プラーク」体積の消退や構造的安定化を直接起こしたと示す研究は、現時点の論文群にはなく、主役は依然として強力な「脂質低下療法」となります。

動脈硬化性プラーク（アテローム性プラーク）の安定化や縮小は、心筋梗塞や脳卒中などの重大な心血管イベント予防の鍵とされているのですね。

過去数十年で、「スタチン系薬剤」を中心とした強力な脂質低下療法がプラーク体積の減少や構造的安定化をもたらすことが、IVUS（血管内超音波）やOCT（光干渉断層法）などの画像研究で繰り返し示されています。

さらに、PCSK9阻害薬やエゼチミブなど新規薬剤の追加など多様なアプローチが登場しているのですね。

これらのスタチン系薬剤、PCSK9阻害薬やエゼチミブなど新規薬剤の追加療法などの強力な「プラーク」の退縮効果や強力な構造安定化作用については、またの機会にお話をしてみたいと思います。

さて、最後にひとつ質問をさせていただきたいと思います。

もし、あなたが「内臓脂肪型肥満」があり、頸動脈や冠動脈などに「プラーク」があると指摘されたとします。

あなたは、「内臓脂肪型肥満」を改善するための「ダイエット療法」と「スタチン系薬剤」を中心とした強力な「脂質低下療法」の

どちらから開始しますか？

そうですね・・・これらを同時に開始することが正解となるわけですね。

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

参考)

1)Front Endocrinol(Lausanne). 2013 Jun 12:4:71.

Adipokines mediate inflammation and insulin resistance

Hyokjoon Kwonら

2)Front Cardiovasc Med. 2023 Aug 14:10:1235953.

Adipokines in atherosclerosis: unraveling complex roles

Jiaying Luoら

3)Altherosclerosis. 2009 Jul;205(1):163-7.

Visceral adipose tissue, adiponectin levels and insulin resistance are related to atherosclerosis as assessed by whole-body magnetic resonance angiography in an elderly population

T Hansenら

4)Commun Med (Lond). 2025 Oct 17;5(1):424.
Visceral adipose tissue and hepatic fat as determinants of carotid atherosclerosis
Russell J de Souza ら

5) Int J Mol Sci 2022 Nov 29;23(23):14982.
The Role of Adipokines in Inflammatory Mechanisms of Obesity
Tatiana V Kirichenko ら

6)Int J Mol Sci. 2022 Nov 29;23(23):14982.
The Role of Adipokines in Inflammatory Mechanisms of Obesity
Tatiana V Kirichenko ら

7) Atherosclerosis. 2015 Mar;239(1):21-30.
Weight loss improves fasting flow-mediated vasodilation in adults: a meta-analysis of intervention studies
Peter J Jorisら

8)Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Jan;24(1):124-8.
Weight reduction with very-low-caloric diet and endothelial function in overweight adults: role of plasma glucose
Maria Raitakari ら

9) Nat Rev Cardiol. 2024 Jul;21(7):487-497.
Atherosclerotic plaque stabilization and regression: a review of clinical evidence
Ashish Sarrajuら

10)Lipids Health Dis. 2025 Oct 4;24(1):308.
Visceral fat area loss reduces 10-year atherosclerotic cardiovascular disease risk in Chinese population with type 2 diabetes mellitus: a prospective cohort study
Jingて Jinら

(フェアモントホテル東京のテラスから）

（筆者撮影）

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理事長・院長

小笠原均 (Hitoshi Ogasawara)

医学博士, 内科医

（総合内科、リウマチ専門医）

(新潟大医学部卒)

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<今週、なんとなく聞いてみたい曲>

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追記・『サーカディアンリズム』と『疼痛』の関係：「時間医療(クロノセラピー)」にどう活かすか？

こんにちは、内科医ひとちゃんです

何とも鬱陶（うっとう）しい蒸し暑さを感じる休日の午後になっています。

世界のニュースを見ますと、さらに鬱陶しさを感じるのは、私だけでしょうか?

たまたま、目にした記事ですが・・・「歴史」の知識がない者が多くなっているという内容のものがありました。

共和制ローマの政治家・哲学者であったマルクス・トゥッリウス・キケロは、現代にも通じる名言を残した人物として知られていますが次のような言葉を残しています。

Not to know what has been transacted in former times is to be always a child. If no use is made of the labours of past ages, the world must remain always in the infancy of knowledge.

過去に起きたことを知らないのは、永遠に子どものままでいることだ。過去の時代の労苦が活用されなければ、世界は知識の幼年期にとどまり続けるだろう。

なるほど、現代に生きる人の心にも刺さりそうだ・・・と思うのは、

私だけでしょうか？

皆さまの体調は、いかがでしょうか？

（AIで画像を作成）

今回は、「サーカディアンリズム（概日リズム）」と「神経学的疼痛」の関係について、お話をしてみたいと思います。

「夜間に痛みが激化する」、「明け方に症状が悪化する」といった「疼痛」の強度の時間的変動は、慢性疼痛、とりわけ神経障害性疼痛（neuropathic pain）を抱える患者さんにおいて広く共有されている臨床的特徴であると言えます。

帯状疱疹後神経痛（PHN）、糖尿病性末梢神経障害性疼痛（DPNP）、三叉神経痛などの患者の多くが、「痛みの強さ」に明確な「日内変動（diurnal variation）」があると報告しています。

近年の時間生物学研究は、この現象が単なる主観的な錯覚ではなく、生物学的な根拠に基づくものであることを解明しつつあります。

その中核を担う（になう）のが「サーカディアンリズム（概日リズム）」、すなわち体内時計であるというわけです。

生物は約24時間周期で生命活動を律する精巧な分子時計を細胞レベルで保有しており、睡眠・覚醒サイクル、体温調節、ホルモン分泌、免疫・炎症反応など、ほぼすべての生理機能がこのシステムによって時空間的に制御されていることがわかっていいます。

近年の基礎医学研究は、侵害受容閾値の変動、中枢および末梢の神経炎症、さらには疼痛関連神経回路の可塑性（かそせい）もまた、この「サーカディアンリズム（概日リズム）」の強力な制御下にあることが示されているのですね。

そこで、今回は「サーカディアンリズム（概日リズム）」を動かす分子のメカニズムをお話をした上で、神経障害性疼痛の発症・維持メカズムとの関わりを、末梢神経から脊髄後角、大脳皮質に至る階層的な視点からお話をしてみたいと思います。

そして、これらの知見をもとにした「時間医療（クロノセラピー：chronotherapy）」の可能性について、お話をしてみたいと思います。

（AIを用いて画像を作成）　

「サーカディアンリズム（概日リズム）」は、約24時間周期の自律的な振動を示す生理機能であり、その分子基盤は「時計遺伝子（clock genes）」群からなる転写・翻訳フィードバックループ（Transcription-Translation Feedback Loop: TTFL）によって形成されています(参考1)。

生体全体のリズムを統御（とうぎょ）する「マスタークロック（主時計）」は、視床下部の「視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus: SCN）」に存在します。

SCNは網膜の固有「視細胞」から投射する網膜視交叉上核路（RHT）を介して光情報を受け取り、外界の明暗サイクルに同調します。

そして、神経性・体液性シグナルを介して全身の「末梢時計」の位相（ずれ）を統合・調節しています（参考2)。

「マスタークロック（主時計）」の存在する「視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus: SCN）」の代表的な出力システムとしては、次のようなものがあることが知られています。

松果体（しょうかたい）からの「メラトニン分泌」（夜間に上昇）および、「視床下部－下垂体－副腎（HPA）軸」を介した「グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール：朝方に上昇）」の分泌が挙げられ、これらが全身の「末梢時計」の重要な同調因子（zeitgeber）として機能することが分かっています。

重要なことに、「侵害受容シグナル」の一次中継組織である「後根神経節（Dorsal Root Ganglion: DRG）」や、痛みの統合・修飾を行う「脊髄後角（Dorsal Horn）」などの神経組織にも、SCNとは独立して自律的に機能する末梢時計が存在することが明らかになっています。

この痛みの受容・伝導路における「局所的な分子時計」の存在こそが、「神経障害性疼痛」と「サーカディアンリズム」を直接結びつける解剖学的・分子生物学的基盤となるというわけですね。

では、ヒトにおける「痛み」の感受性に日内変動（概日変動）は、

どのようにして生じるのでしょうか？

この話題は。後日の話題にしたいと思います。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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<ブログ後記＞5月26日

今回は、「慢性疼痛」や「神経障害性疼痛」などが「サーカディアンリズム（概日リズム）」の影響を受けることについて、お話をさせていただきました。

「痛み」は24時間の中で強さが変動し、その大きなドライバー（促進因子）の一つが「サーカディアンリズム」であるとされています。

以前にもお話をしたことがあるかと思いますが・・・「視交叉上核（SCN）」が「親時計（マスタークロック）」として、全身の臓器にある「末梢時計」を同調させるわけですが・・・

そのメカニズムには、「時計遺伝子（clock genes）」というものが存在し、「サーカディアンリズム」を作り出しているわけです。

代表的な「時計遺伝子」としては、CLOCK, BMAL1, PER,CRYなどがありましたね。

「神経障害性疼痛（neuropathic pain）」でも日内変動やこれらの「時計遺伝子」の関与が示されていまして、「睡眠障害」とも複雑に絡み合っている可能性が指摘されているのですね。

実際に多くの総説を見ますと・・・糖尿病性末梢神経障害・帯状疱疹後神経痛などの「神経障害性疼痛」は夕方〜夜に痛みがピークになることが多いと報告されていますし、（参考3)

「線維筋痛症」でも明確な「サーカディアンリズム（概日リズム）」のパターンを示し、痛み管理への応用可能性が指摘されています（参考4)。

ところで、「睡眠」の状態がよくないことは「痛み」を悪化させるのでしょうか？

この答えは、以下のようなものになります。

ヒトを対象とした厳密（ちみつ）な実験では、睡眠や行動の影響を排除した条件下においても、
痛みの感受性が明確な「日内変動」、つまり「サーカディアンリズム」のパターンを示すことが報告されているのですね。

つまり、「痛み」の変動の大部分は、「サーカディアンリズム」によるものであり、この影響に比較しますと「睡眠」の影響は比較的、限定的なものであると考えられているわけです(参考5)。

疾患ごとに痛みの時間的パターンが異なることも知られています。「神経障害性疼痛」では夜間に痛みが増強する傾向があり、一方で「関節リウマチ」では朝方に痛みが強くなることが多く報告されています(参考6)。

これは「炎症性サイトカイン」や「サーカディアンリズム」による神経伝達系の「時間依存的変動」が関与しているからと考えられています。

近年、「痛みの制御に関わる神経系そのものにも「末梢の時計機構」が存在することが明らかになっています。

例えば、「脊髄後角（せきずいこうかく）」という部分において「時計遺伝子」の発現が低下すると、神経の過敏化（かびんか）が生じ、「痛覚過敏」が誘導されることが動物モデルで示されています。

「脊髄後角」は、皮膚や筋肉、内臓が感じ取ったさまざまな感覚（痛覚、温度覚、触覚、深部感覚）を、感覚神経を通じて最初に受け取る場所になります。

受け取った感覚情報を脳に送る前に、脊髄内で情報を処理・統合します。

例えば、痛みを和らげる痛みの信号が脳に伝わる前にブロックされる現象も、主にこの「脊髄後角」が役割を担う（になう）ことになります。

また、ある別の「時計遺伝子」の異常が生じることにより「内因性カンナビノイド系」が活性化し、痛みが抑制される可能性も報告されています（参考7)。

内因性カンナビノイド系（ECS）とは、

神経の過剰興奮を抑える
炎症を鎮める
痛みを軽減する

という「ブレーキ機構」の働きをします。

ただし、これらの知見の多くは動物実験に基づくものであり、ヒトでの検証をしていく必要があるともされています。

「線維筋痛症」などの「慢性疼痛」でも、神経だけでなく免疫系も重要な役割を担うとされています。

例えば、「ミクログリア」などの免疫細胞は、「サーカディアンリズム」に従って、「炎症」応答を変化させ、時間帯によって「サイトカイン」の分泌量が変動することが知られています(参考8)。

夜間の光曝露や生活リズムの乱れは、上記のような調節機構を破綻させ、炎症を増強させる可能性があるとされています(参考9)。

先にお話をしたように「慢性神経疼痛」と「睡眠障害」は、「サーカディアンリズム（概日リズム）」ほどではないものの、密接に関連して悪循環を形成します。

「痛み」によって睡眠が障害されると、脳内の炎症が増強し、その結果さらに「痛み」が強くなることが知られています。この過程には「P2X7受容体」というものを介した「ミクログリア」の活性化が関与していると報告されています(参考10,11)。

「ホルモン」の影響も重要です。夜間に分泌される「メラトニン」は鎮痛作用と抗酸化作用を持ち、痛みを抑制する方向に働きます。

一方、朝方に分泌される「コルチゾール」は抗炎症作用を持ち、炎症性疼痛を抑制します（参考12,13)。

夜間はコルチゾールが低下するため、炎症が優位となり、「痛み」が増強しやすい時間帯となるわけですね。

これらの知見から、薬剤投与のタイミングを最適化する「時間医療（クロノセラピー）」が注目されています。鎮痛薬の効果は投与時刻によって変化することが示されており、体内時計に基づいた治療戦略の重要性が指摘されています。

また、生活習慣の改善も重要な介入手段です。

規則正しい睡眠、朝の光曝露、夜間のブルーライト回避などは体内時計を整え、神経炎症を抑制することで痛みの改善に寄与する可能性があります(参考14)。

以上のように、「痛み」は単なる局所的な現象ではなく、体内時計、免疫、神経系が相互に作用する全身的な生理現象であると考えることができます。

「サーカディアンリズム」を初めとして、体内時計分子・神経炎症を標的とした新規治療の可能性も報告されていますが・・・それについてのお話はまたの機会にしたいと思います。

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

参考）

1)J Pain Res. 2025 Sep 9:18:4687-4698.

Circadian Rhythms and Pain: A Narrative Review on Clock Genes and Circadian-Based Interventions

Zong-Qi Huangら

2)Annu Rev Neurosci. 2012:35:445-62.

Central and peripheral circadian clocks in mammals

Jennifer A Mohawkら

3) Pain Pract. 2023 Jan;23(1):94-109.
Circadian pain patterns in human pain conditions - A systematic review
Nebojsa Nick Knezevicら

4) Neurosci Biobehav Rev. 2021 Oct:129:296-306.
Circadian rhythms and pain
Jacob R Bumgarnerら

5)Brain. 2022 Sep 14;145(9):3225-3235.
Circadian rhythmicity of pain sensitivity in humans
Inès Daguetら

6)Pain Pract. 2023 Jan;23(1):94-109.
Circadian pain patterns in human pain conditions - A systematic review
Nebojsa Nick Knezevicら

7)PNAS Nexus. 2024
Suppression of neuropathic pain in the circadian clock-deficient Per2m/m mice involves up-regulation of endocannabinoid system
Wakaba Yamakawaら

8)J Pain Res. 2024 Sep 16:17:3005-3020.
Diabetic Neuropathic Pain and Circadian Rhythm: A Future Direction Worthy of Study
Baozhong Yang ら

9)Int J Mol Sci. 2025 Jul 30;26(15):7372.
Circadian Light Manipulation and Melatonin Supplementation Enhance Morphine Antinociception in a Neuropathic Pain Rat Model
Nian-Cih Huang ら

10)Front Neurosci. 2023 Feb 3:17:1095718.
P2X7 receptor-activated microglia in cortex is critical for sleep disorder under neuropathic pain
Tingting Li ら

11)Brain Behav Immun. 2019 May:78:116-130.
Stimulation of nuclear receptor REV-ERBs suppresses production of pronociceptive molecules in cultured spinal astrocytes and ameliorates mechanical hypersensitivity of inflammatory and neuropathic pain of mice
Norimitsu Morioka ら

12) Front Neurosci. 2021 Jul 2:15:705173.
Systems and Circuits Linking Chronic Pain and Circadian Rhythms
Andrew E Warfield ら

13)Int J Mol Sci. 2025 Jul 30;26(15):7372.
Circadian Light Manipulation and Melatonin Supplementation Enhance Morphine Antinociception in a Neuropathic Pain Rat Model
Nian-Cih Huang ら

14)Brain Behav Immun. 2019 May:78:116-130.
Stimulation of nuclear receptor REV-ERBs suppresses production of pronociceptive molecules in cultured spinal astrocytes and ameliorates mechanical hypersensitivity of inflammatory and neuropathic pain of mice
Norimitsu Morioka ら

(フェアモントホテル東京のテラスから）

（筆者撮影）

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理事長・院長

小笠原均 (Hitoshi Ogasawara)

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（総合内科、リウマチ専門医）

(新潟大医学部卒)

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