2018/9/22 18:51
©一般社団法人共同通信社
政府は22日までに、欧米でがんや難病の新しい治療薬として承認される例が相次いでいる遺伝子治療の開発を強化することを決めた。
実用化が有望な研究や、次世代の技術と期待される「ゲノム編集」を使った薬の開発を優先的に支援。
文部科学省が19年度予算の概算要求に24億円を計上したほか、厚生労働省が研究をしやすくするための規制緩和も進めて、出遅れが指摘される日本の医療産業の巻き返しを図る。
遺伝子治療は、遺伝子の異常が原因で病気になった患者に対し、外部から遺伝子を導入する治療法。
安全性の問題は克服され、12年以降、欧米でがんや難病の治療薬が少なくとも7種類承認された。
https://this.kiji.is/416166612623852641
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ぜひ、お1人でも多くの皆様のご協力をよろしくお願いいたします。
Combined transcriptional-translational RNA therapy of SCN1A haplo insufficiency
http://dravet.eu/projects-item/new-research-project-jointly-supported-by-6-european-associations/＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
日本語翻訳版の前に…
この記事に対する私なりの解釈を記載させて頂きます。（Google翻訳頼りで、正確に理解できているかどうか自信が無い部分もありますが…もし誤っている部分がありましたら、すみません
）
遺伝子は、通常2本で1対となっている。
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2本が正常に機能する事により、十分な量のRNAとタンパク質を産生する。
↓
しかし2本のうち1本に突然変異が起こって正常に機能しないと、その産生物（RNAやタンパク質）が不足してしまう。
↓
その結果、重大な代謝異常を引き起こし、てんかんおよび他の神経病理学的状態をもたらす。（実際に SCN1Aの2本のうち1本に起こる、突然変異による機能喪失がDravet症候群の最も一般的な原因）
↓
そこで、2本のうち1本の正常な遺伝子を核酸医薬品により刺激し、SCN1A遺伝子の転写、翻訳を促進する。
↓
1本のSCN1Aにより産生されるタンパク質の発現量が十分な量となる。
（1本の正常な遺伝子の機能を増強する事により、他方の機能していない遺伝子の分を補う。）
このような治療法を実現するため、マウスでの研究を行なっておられるという事だと理解しています。（…が、間違っている部分がありましたらすみません
）
同じような方法（核酸医薬）で、脊髄性筋萎縮症(SMA)という難病に対する治療法（spinraza髄注）が開発され、臨床試験の結果があまりに良かったため、スピード承認された事がアメリカで話題となったそうです。日本でも保険適用となり、実施されているようです。（近日中に、記事としてアップロードできればと思います。）
どうか、Dravet症候群に対するこの研究が成功しますように。
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Antonello Mallamaci教授
《この動画でお話された内容》（※Google翻訳）
私たちが取り組んでいるプロジェクトは、ドラッベ症候群のための遺伝子治療です。
我々は、人工RNAを用いて遺伝子発現を刺激することを望んでいる。
現時点では、この治療法はネズミ系で、ラットでまだ試験中である。
このアイデアは、症候群に冒された個体のSCN1A遺伝子の単一の機能するコピーに基づいていることである。
目的は、遺伝子の値を正常に戻すことです。
私たちは非常に微妙で多段階のアプローチです。
遺伝子の内在的な自然調節に注意を払う研究です。
これを行うために、我々は一連の候補分子を選択し、それらは有望であるように思われる。
プロジェクトのこの段階では、これらの分子の特異性、それらがどのくらい正確に機能し、どのように組み合わせることができるかを検証しています。
それらの分子的活性の結果は、生存マウス、すなわち遺伝子の作業コピーを欠くマウスで試験されている。
私たちが行った有望な試験管内で観察されたことが実際のライブテストを実行した後にも行われるかどうかを見ています。
私たちは来年、このプロジェクトのこの第一歩を完了することを願っています。
これは、マウスでの治療の臨床的検証およびヒトに対する治療のための同様の分子試薬の開発に先行する。
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↓日本語翻訳版（※Google翻訳）
「RNAによりSCN1Aハプロ不全の転写- 翻訳 を刺激する治療法」
【本文】
「6つの欧州連合が共同で支援する新しい研究プロジェクト」
イタリアの慈善団体であるGruppo Famiglie Dravet Onlusによる資金提供を受けた新しい研究は、Dravet症候群に特化したヨーロッパの他の5団体、AssociaçàoSindrome de Dravet Portugal、Dravet-Syndrom eV Germany、Dravet Syndrome Sweden Association、Stichting Dravetsyndroom Netherlands / Flanders 、スイス・ドラッベ症候群協会、ドラッベ症候群欧州連合（DSEF）によって調整されています。
このプロジェクトは、「SCN1A ハプロ不全の転写-翻訳RNAの併用療法」と呼ばれ、イタリアのトリエステにあるScuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati（SISSA）の神経生物学者、Antonello Mallamaci（写真）によって開発され、1年続くでしょう。
プロジェクトは、てんかん研究のためのシチズン・ユナイテッド（Citizen United in Epilepsy）（CURE）と呼ばれる米国組織からの資金提供のおかげで開始された研究のフォローアップを構成しています。 研究者は、「現在、検査に使用されているマウスのSCN1A遺伝子の研究からヒトのヒトへの研究に移行する前に、必要な基礎的証拠を提供することを目的とした研究」を行う予定です。
Mallamaci博士は、この新しいプロジェクトについて詳しく説明しました。
私たちの遺伝子ごとに2つのコピーを持つことは、私たちの代謝ニーズに必要なこれらの遺伝子の適切な量のRNAとタンパク質産物を合成するように細胞に指示することがしばしば重要です。 これは、1つの機能的な遺伝子コピーが存在しない場合に、重大な代謝異常を引き起こし、てんかんおよび他の神経病理学的状態をもたらす神経細胞の場合に特に重要である。 これは、具体的には、脳の電気的活動を制限する特定のニューロンチャネルの合成を促進するSCN1A遺伝子に適用される。実際、SCN1Aの1つの健全なコピーの喪失が、ドラベット症候群の最も一般的な原因である。
残念なことに、染色体の正確な最先端の分子手術でさえも、出生後の脳におけるそのような遺伝子コピー欠損を救うことはできない。 我々は、この問題を解決するために、最近開発された革新的で選択的なRNAベースの薬剤の組み合わせにより、mRNAおよびタンパク質産物の合成を繊細に刺激することによって、欠損遺伝子の余分なコピーに頼って解決しようとする（それぞれ転写および翻訳）私たちの研究室。 これらは、特に、マウスScn1a遺伝子の転写を促進する「small activating RNA」（saRNA）および「RNAプログラム可能な酵素」（NMHVと呼ばれる）ならびにSineUp RNAファミリーに属する別の人工RNAであり、Scn1a翻訳を増強する。 我々の予備的な結果と計算に基づいて、それらの組み合わせた雇用は、この遺伝子の1つの機能的コピーを有するマウスにおいて正常なScn1aタンパク質レベルを回復するはずである。 これは、同様のアプローチが、ドレベ患者のSCN1A遺伝子欠損を修正する可能性があることを示唆している。
しかし、ヒト神経細胞に移行する前に、4つの重要な問題に取り組まなければなりません。（1）1つの機能的Scn1aコピーを有する神経細胞において正しい量のタンパク質産物を回復させるのに本当に十分なmRNAおよびタンパク質合成を組み合わせ、 （2）既に試験管内で試験された我々の標的化されたScn1a刺激は、生きた脳でうまく機能するか？ （3）我々のScn1a刺激デバイスは他の遺伝子を「妨害する」か？ （4）これらのデバイスは、精細な生理学的Scn1a調節に従うか？
これらの4つの点を明確にすることは、本プロジェクトの主な目的です。具体的には、Scn1aの作業コピーを1つしか持たないマウス新生児の大脳皮質に由来する神経培養物において、（1）、（3）および（4）の質問を、「治療用RNA」を産生するよう指示されたヒト免疫不全ウイルスによって誘導される生物安全性ベクター。 我々は、Biosafeヒト呼吸器ウイルスに由来する他のベクターによるそのようなRNAの生成を神経細胞に指示し、静脈内投与されるように、Scn1a欠損の若年マウスの質問（2）に対処する。
我々は、このプロジェクトの達成が、ヒトSCN1A遺伝子欠損に対する同様のアプローチを実施するために必要な原則の必要な証拠を提供することを期待する。 さらに、本発明者らの設計は、遺伝子コピー数の欠陥に起因する他のてんかんの治療に深い影響を及ぼすことを想定している。 実際、Scn1aの焦点を超えて、この種のてんかん遺伝子異常のスケーラブルな治療に適した一般的なパラダイムを設定しています。そのためには、対応する病原機構の異質性、特定の投資の蔓延と希少な経済的な赤十字が必要です。
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※「ハプロ不全」とは→実験医学online「ハプロ不全」
接合体のもつ一対の遺伝子のうちの1つに突然変異が起こっても，ほとんどの遺伝子では，残った野生型遺伝子からつくられるタンパク質で不足分をまかなえる．この場合，突然変異は劣性になる．しかし，Notch，Deltaなどの少数の遺伝子においては，野生型遺伝子1つ（ハプロイド）からつくられるタンパク質では量が不足することから，突然変異と野生型遺伝子のヘテロ接合体で優性の表現型（機能が不全）がみられる．このような現象がハプロ不全である．したがって，ハプロ不全を示す遺伝子は，優性遺伝子となる．ハプロ不全では，dominant-negative（優性阻害）による優性遺伝子とは異なり，突然遺伝子の産物が，正常遺伝子の産物の機能を阻害することはない．
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ぜひ、お1人でも多くの皆様のご協力をよろしくお願いいたします。
iPS細胞由来の神経移植で難治性てんかんを治療する
福岡大学 医学部 教授 廣瀬伸一先生
https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16K15532/
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「遺伝子治療」という言葉を私が初めて知るきっかけとなったのが、上記研究を行っていらっしゃる福岡大学 廣瀬伸一先生の論文のタイトルでした。（→「難治性てんかんに遺伝子修復で挑む」）初めて見た時には、「遺伝子を修復…！？」と頭の上に沢山のハテナが浮かびました。「そんな事ができちゃうの？？」と半信半疑でした。
まるで、未来の世界を舞台にしたSF映画の中の話を言葉にしたような、そんなイメージを抱きました。
しかし、「遺伝子治療」という言葉や、この論文で用いられている「ゲノム編集技術」について調べ、様々な記事を見るほど「これは現実の話なんだ。」と確信するに至りました。
現代の最先端の技術を駆使して、日夜研究に励んで下さっている先生方には感謝の気持ちで胸がいっぱいになります。
どうか、一日も早くDravet症候群の根治が実現する日が来ますように。
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ぜひ、お1人でも多くの皆様のご協力をよろしくお願いいたします。
自治医科大学 地域医療学センター 東洋医学部門 特命教授 村松慎一教授
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ぜひ、お1人でも多くの皆様のご協力をよろしくお願いいたします。
てんかん治療のためのアデノ随伴ウイルスビリオン
自治医科大学 、（株）遺伝子治療研究所 村松 慎一先生
https://patents.google.com/patent/WO2017122789A1/ja
→科学研究費助成事業 研究成果報告書
https://kaken.nii.ac.jp/file/KAKENHI-PROJECT-25460501/25460501seika.pdf
※上段の特許を取得された、自治医科大学の村松慎一先生は、AADC欠損症に対する遺伝子治療を行われた先生です。
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「ナトリウムチャネル、電位依存性、αサブユニット（ＳＣＮＡ）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるＳＣＮＡ関連疾患の治療」
https://astamuse.com/ja/granted/JP/No/6259029
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ぜひ、お1人でも多くの皆様のご協力をよろしくお願いいたします。
AADC欠損症への遺伝子治療の方法と発展 歩行や発語も可能に
自治医科大学小児科学 教授、自治医科大学とちぎ子ども医療センター センター長
山形 崇倫 先生
https://medicalnote.jp/contents/170614-002-WO
上記webページの本文より抜粋
AADC欠損症とは
芳香族Lアミノ酸脱炭酸酵素（Aromatic L-amino acid decarboxylase;AADC）欠損症は、AADCという酵素が記録されている遺伝子の変異により、AADCが作られず、神経伝達物質であるドパミンおよびカテコラミン、セロトニンが体内で合成できなくなる常染色体劣性遺伝性疾患です。
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毎日のように眼球上転発作（OGC）とジストニア発作（首が後ろに曲がって手足が強直する発作）が現れていました。
〜
この兄妹に遺伝子治療を実施したところ
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兄妹ともにジストニア発作はなくなり、眼球上転発作（OGC）はたまにみられるものの著明に頻度が減り、患者さんのQOL（生活の質）は著しく改善したと考えられます。
言葉を話せるようになったAADC欠損症の患者さんの例
3人目は5歳の女児で、3歳のときにAADC欠損症と診断された患者さんです。診断の当時は首も座らず、寝たきりの状態でしたが、モノアミン系阻害薬（MAOB-I）による治療で多少運動機能に改善がみられました。しかし、立った状態を維持することができず、自律神経症状である下痢や過度の発汗がみられ、眼球上転発作（OGC）もしばしば出現していました。
この子どもに遺伝子治療を行ったところ、治療後3か月で歩くことが可能になり、話す言葉の種類が増え始めました。6か月後には自宅内を自由に歩き、3語文を喋るようになって、現在は1人で学校（普通学校の支援級）に通学するほど自立した日常生活を送っており、自転車に乗れるようになっています。重症例ではない中間型の患者さんに遺伝子治療を実施したケースはこれが初めてでしたが、はっきりとその効果が確認できました。
〜
現代は、かつて手の施しようがなかったAADC欠損症の患者さんが歩けるようになる時代です。特許や薬価、保険、適応基準などの課題はまだ残されているものの、今後もさらに、多くの疾患に対する遺伝子治療が進歩を遂げていくと考えています。
遺伝子治療が広まることにより、神経難病の患者さんが皆、笑顔で暮らせるようになる日が来ると信じています。
※上記webページの、筆者である山形崇倫先生はAMED（国立研究開発法人日本医療研究開発機構→厚生労働省の研究機関）における、遺伝子治療の研究開発にも携わっていらっしゃるようです。その対象疾患は、難病領域として小児神経科
https://www.kantei.go.jp/jp/singi/kenkouiryou/genome/advisory_board/dai4/siryou4-3.pdf
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ぜひ、お1人でも多くの皆様のご協力をよろしくお願いいたします。
ロンドン大学 Dr.Simon N Waddingtonについて
（Dravet症候群に対する遺伝子治療の開発を行って下さっている博士）
https://www.google.co.jp/amp/s/www.researchgate.net/profile/Simon_Waddington/amp
↓日本語翻訳版（Googleによる機械翻訳）
我々は、発症初期の小児遺伝病に対する遺伝子治療アプローチを開発している。 これらは代謝性肝疾患から神経変性リソソーム蓄積症および遺伝性てんかんにまで及ぶ。
ドラッベ症候群の遺伝子治療
プロジェクト
ドラッベ症候群は、遺伝子SCN1Aの突然変異によって引き起こされる遺伝性てんかんである。 この遺伝子は、電位依存性ナトリウムチャネルをコードする。 私たちは、イン・ビトロでSCN1Aをコンセプトの実証として、そしてヒト遺伝子治療の前臨床試験として提供するためのウイルスベクターの開発を目指しています。
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ぜひ、お1人でも多くの皆様のご協力をよろしくお願いいたします。
MICA: Development of gene therapy for the incurable inherited childhood epilepsy, Dravet Syndrome
https://gtr.ukri.org/projects?ref=MR/P026494/1
↓日本語翻訳版（Googleによる機械翻訳）
Dravet症候群に対する遺伝子治療の開発
抽象
資金調達
詳細
Dravet症候群は稀で壊滅的な小児てんかんです。 2人の子供の年齢が発作、運動障害、認知障害に苦しみ、死ぬ前に。多くの場合、子供たちは話すことができず、家族や介護者に多大な負担をかける行動上の困難を抱えています。ドレベットを持つ子供は、タンパク質「Nav1.1」を作るSCN1A遺伝子に突然変異を有する。このタンパク質は、脳内のニューロンの機能にとって不可欠であり、このタンパク質の変異は、脳における電気的活動の正常なバランスを乱す。残念なことに、この病気のままでは治癒することができず、Dravetを治療する薬剤はうまく機能しません。彼らはしばしば副作用があり、発作を完全にコントロールすることができず、運動や認知障害などの病気の他の面を改善しない。 Dravetの子どもたちは食べ物を飲み込むか拒否するように苦労するかもしれないので、薬物の管理も挑戦になる可能性があります。 Dravet症候群に非常に罹患しているマウスの系統がある。 Dravetの子供たちと同様の変異を持っています。ヒト疾患に対するこの類似性は、Dravet症候群のマウスモデルがDravetの新しい治療法の試験に非常に使用されていることを意味する。 遺伝子治療は、薬物療法および手術よりも多くの利点をもたらす。遺伝子治療は、単純に症状を治療する代わりに、SCN1Aの修正されたコピーを脳の細胞に直接送達することによって疾患の原因に対処する治療である。遺伝子治療は、ウイルスに似た「ベクター」と呼ばれる粒子を使用してDNAを送達する。遺伝子治療は既に重度の遺伝病の子供を治療するために使用されており、遺伝性のパーキンソニズムなどの神経疾患で有望な結果が見られています。 しかし、Dravet症候群の遺伝子治療にはいくつかの課題があります。 SCN1A遺伝子は大きく、これは最も一般的な遺伝子治療ベクターへの取り込みを制限する。我々は、全長遺伝子を運ぶことができるベクターを同定した。このベクターは、パーキンソン病の成人患者を治療するための遺伝子治療の臨床試験に既に使用されています。 DravetとSCN1Aに特有のもう一つの課題は、実験室で大量の遺伝子を作ることができ、送達の準備が非常に難しいことです。これは世界中の遺伝子治療ラボを妨げています。私たちは、精製酵素を使って大量のDNAを作ることができるTouchlight Geneticsという会社と提携しました。したがって、我々は、遺伝子治療ベクターを治療し、潜在的にDravetの原因を逆転させることを可能にする大量のSCN1Aを作製することができることを望む。 まず、Touchlight Geneticsは、ヒトSCN1A遺伝子を含むレンチウイルスベクターを作製するために大量のDNAを作製する。これから我々は、遺伝子治療ベクターを作製し、それらがディッシュ（「インビトロ」）中の脳細胞で働くことを試験する。これらの細胞は、変異した非機能性SCN1A遺伝子を有するマウス由来のニューロンである。私たちは、遺伝子治療がSCN1A遺伝子の作業コピーを正常に送達したかどうかを検出するために電流を測定し（パッチクランプと呼ばれる技術）、細胞がNav1.1タンパク質を働かせるようにする。これがうまくいくなら、突然変異マウスの遺伝子治療をテストします。出生の日に遺伝子治療ベクターを脳に注入し、病気の症状を探します。我々はそれらを正常な、罹患していないマウスと比較する。私たちは病気の証拠のために脳を研究し、遺伝子治療後にNav1.1タンパク質がどのくらい作られたかを見るために電流を測定します。また、正常なマウス（SCN1A変異を持たない）の脳にベクターを注入することにより、遺伝子治療が安全であることを確認する。 このプロジェクトは、現在治療法がない壊滅的な病気を治療するための薬の開発を目的としています。このプロジェクトが成功すれば、この遺伝子治療の作成と提供に使用した技術は、以前は困難だった遺伝子治療がある他の多くの小児疾患にとって有益な可能性があります。 テクニカルサマリー 必要性：幼児発症のてんかんは衰弱しており、電位依存性ナトリウムチャネルNaV1.1（Dravet症候群）の突然変異によって引き起こされたときは治癒せず、時には致死的である。発作に依存しない認知障害および運動障害として現れる広範な脳疾患に関連する。患者はほとんど独立している。抗てんかん薬は効果がない。 NaV1.1は分子生物学的にはうまく機能しないことが知られています。細菌の増幅との不適合性は、ベクター合成のために大量のDNAを必要とする遺伝子治療の試みを妨げている 理論的根拠：15年間にわたり、遺伝的免疫疾患および眼疾患および血友病BのUCL試験を含むいくつかの遺伝子治療臨床試験が顕著な結果をもたらした.Waddington博士は、後者の試験のために血友病マウスにおいて前臨床試験を行った。最近、彼のチームは、ニューロパシー性ゴーシェ病（Rahimら、Hum Gene Ther 25（A14）2014）を含む壊滅的な脳疾患のいくつかのマウスモデルを治癒した。 彼はバイオテク社Touchlight Genetics社はDNAの酵素的（非細菌性）増幅のプロセスを開発しました。 Waddington博士とKarda博士らは、このDNAを用いて高力価のレンチウイルスベクターを作製しました。私たちは、新しいレンチウイルスベクターを注射することにより、Dravetマウスモデルの神経系におけるNav1.1発現を回復させることを目指している。これは、電気生理学的性質を正常化し、発作および脳損傷を予防することを目的とする。開発計画：我々は、遺伝性てんかんの遺伝子治療のための最初の神経系指向研究を確立することを提案する。重大なことに、これは高純度のベクター生産のための酵素的なDNA増幅を利用します。ここでは、ベクター合成の実行可能性、インビトロの有効性、インビボの効力および生体内分布を試験するための前臨床試験のための資金提供を要請する。収集されたデータは、将来的には、治験薬製品文書にフィードされ、医薬品およびヘルスケア製品規制機関からの臨床試験承認を取得する 計画された影響 誰がこの研究の恩恵を受けるでしょうか？ 上記学術受益者の欄に記載されている特定の学術受益者、製薬業界、他の継承されたてんかんの患者に加えて、一般の公衆より広い学術的および臨床コミュニティは、Dravet症候群を用いて新規な遺伝子治療戦略の開発の恩恵を受けるパラダイムとして利益は次のように発生します： 1.産業への利益：この提案で概説された研究は、2つの特定の方法で製薬業界にとって重要となる可能性が高い： （i）遺伝子治療ベクターの開発における製薬産業の関心が現在のところ高まっている。伝統的な医学は、遺伝性神経疾患の大きな幹細胞にとって貧弱であるか、存在しないためである。 PIとCo-Isは、調査の結果を知りたいと思っている他の企業の科学者と数多くの会合を持ちました。新しい発見が新しいベクターの特性について出現するにつれて、それらは異なる会社の科学者と共有され、他の興味が発達するにつれてより広範に共有されることになる。 （ii）ベクター合成および送達に本発明者らの新規技術を使用することは、関連するチャネル障害および遺伝性てんかんならびに小児期の他の遺伝性神経疾患の経路ファインダーとして役立ち得る。当社は既に、この研究から生じる潜在的な知的財産を保護するためにUCL事業に従事している。 2.一般市民のための利益：遺伝性てんかんの治療に新しい潜在的治癒的アプローチの使用を理解するのに役立つので、一般市民はこの研究の恩恵を受けるであろう。生体内分布と毒物学実験の発見は教育的影響を与えるだろう。私たちはUCL Public Engagement UnitとInstituteのウェブサイトに参加し、脳の遺伝子治療に関する教育情報を提供し、これに影響を受けた子供の家族や関連疾患を含む一般の人々に新しい発見をもたらす手段となります。 3.より広範な学術的および臨床的コミュニティのための利点：長期の医療専門家では、若い脳への遺伝子送達に関する新たな知識が、この研究で得られた研究から学術的および臨床的および患者の両方に恩恵を受ける。遺伝性癲癇および他の神経学的疾患を有する患者を治療することができる優れた薬物。長期的には、英国に本拠を置く製薬業界においても医療費を節約し、経済的利益だけでなく、患者の健康と生活の質に影響を与える可能性がある。
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ぜひ、お1人でも多くの皆様のご協力をよろしくお願いいたします。