【スペイン】Dravetへの遺伝子治療プロジェクト開始 高容量アデノウイルスベクター

ブルゴスというスペインの都市で開催されたDravet症候群財団の総会において、高容量アデノウイルスベクターを用いた遺伝子治療について研究される研究者が2018年賞を受賞されたという記事を見つけましたので、記録しておきます。

以前記事に挙げさせて頂きました自治医科大学の山形崇倫教授らによって実施されたAADC欠損症患者に対する遺伝子治療（AADC欠損症への遺伝子治療の方法と発展　歩行や発語も可能に）も、補足遺伝子を入れたウイルスベクターを脳内に注入するという方法でした。

このウイルスベクターによる遺伝子治療をパーキンソン病やALSやアルツハイマーに対しても実施するための研究が、（株）遺伝子治療研究所にて行われているそうです。（株）遺伝子治療研究所は、上記AADC欠損症に対する遺伝子治療に携わられた自治医科大学の村松慎一教授が立ち上げられた企業です。（→（株）遺伝子治療研究所）

同じウイルスベクターによる方法でDravet症候群に対して遺伝子治療を行う事を考えた場合、導入する補正遺伝子（多くの場合SCN1A）の大きさがとても大きく、既存の研究に使用されていたウイルスベクターには収まらない事が大きなハードルとなっていたそうです。（BIG GENE,SMALL VIRUS（大きな遺伝子、小さなウイルス）© Dracaena Consultingに掲載の記事）

この研究は、大きな遺伝子をも搭載する事ができる高容量のウイルスベクターを使用して行われているようです。

日本においては、同じウイルスベクターによる遺伝子治療を施されたAADC欠損症の患者の方々の症状が、劇的に改善されたとの事です。

Dravet症候群に対する、この高容量ウイルスベクターによる遺伝子治療の研究が成功してくれますように。
日本から遠く離れたスペインにおいても、Dravet症候群根治実現のために日々研究に励んで下さる方々がいらっしゃる事を知り、また明日からの日々を過ごすための大きなエネルギーをもらえたような気がしています。
明るい未来を信じて、なんとかこの日々を過ごしていきたいと思います。


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和訳版（※Googlによる機械翻訳）

パンプローナサミットの研究者とナバラ大学のクリニックからの研究者は、この遺伝病に関する科学プロジェクトの研究のために、ドラベット2018賞を受賞しました。ブルゴスで開催されたドラベット症候群財団の年次総会で納入行為が行われました。 Dravet症候群は2万人に1人に罹患するまれな遺伝病です。それは最も重度の先天性てんかんの1つです。それは、非常に頻繁な発作を引き起こし、時には長期間続くこともあり、これは従来の薬理学的処置にはうまく反応しない。

症例の80％以上がSCN1A遺伝子の突然変異である。 「遺伝子治療プログラムと神経科学シーマは、ナバラ大学病院の小児科との緊密な連携で、高容量アデノウイルスベクターを使用して神経細胞に補正遺伝子を導入するプロジェクトを開始しました。これまで我々は、これらのベクターが機能的であり、疾患の動物モデルにおいて耐容性が高いことを見出した。さらに、いくつかのパラメータに改善の兆候が見られます」とサミットのGene Therapy Programの研究者であるRubénHernández博士は説明します。

現在、このプロジェクトは、遺伝子の投与経路および調節配列の両方を改善するために、これらのベクターの最適化段階にある。 Cimaの研究者が指摘しているように、「私たちはDravet Syndrome Foundationがプロジェクトの開始を支持したことに非常に感謝しています。家族との接触は、この複雑な病気で調査を続けるという非常に強い刺激を前提としています。さらに、私たちはアイデアの継続的な交換、国際的に他のグループとの結びつき、そしてドラッベ症候群の動物モデルへのアクセスを促進するこの基金の科学的専門性を強調しなければなりません。





※本文（スペイン語）
↓
https://m.noticiasdenavarra.com/2018/11/28/sociedad/navarra/investigadores-del-cima-y-de-la-clinica-universidad-de-navarra-reciben-el-premio-dravet-2018-de-investigacion.amp?__twitter_impression=true




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ゲノム編集技術 ヒトiPS細胞での正確な一塩基置換技術（MhAX法）を開発


京都大学による研究でより精度が高く効率的なゲノム編集の方法が開発されたそうです。（平成30年3月5日発表）

この本文の中の
「期待される効果と今後の展望」
という項目に、以下のような記載がありました。

ヒトiPS細胞での一塩基置換の導入技術は、遺伝性疾患のモデル細胞の作製に役立てられ、疾患の本態性解明や医薬品開発に資することが期待されます。また、疾患患者由来の体細胞からiPS細胞を作製し、本技術を用いて疾患の原因変異を修復した後に、目的の細胞に分化させて自家移植を行うex vivoの遺伝子治療への可能性も示唆されます。



この方法は、以前ブログ記事にも掲載させて頂いた、福岡大学 廣瀬教授が研究されている細胞移植治療（→iPS細胞から分化させた神経幹細胞の脳内移植法の確立）と同じ方法なのではないでしょうか。

Dravet症候群の遺伝子治療への応用を、期待せずにはいられません。
一日も早く、このような方法の臨床応用が実現される事を切に願います。


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2020年Dravetに対する臨床試験開始を目標 RNAを標的とする治療法

以前の記事に掲載させて頂いた、
Stoke Therapeutics（会社名:「ストークセラピューティクス」）が開発しているRNAスプライシング技術（→以前の記事）の最新情報を発見しましたので、記事にしておきたいと思います。


2018年10月5日（金）
「Disease-Modifying Treatment for Dravet Syndrome on the Horizon 」
→日本語翻訳版（Googleによる翻訳）


RNAを標的とした治療法で、マウスでの研究ではDravet症候群の神経細胞において欠乏する「Nav1.1」という名前のタンパク質を産生するという結果が得られたそうです。

これまで様々な文献を読んでDravet症候群における、てんかん発作や精神遅滞、自閉様行動等の様々な症状は、現時点では全てこの「Nav1.1」の不足によって引き起こされると考えられていると解釈しています。


SCN1Aの異常
↓
神経細胞上の「Nav1.1」という名前のタンパク質が充分に作られない。（不足する）
↓
抑制性神経細胞の機能不全
↓
てんかん発作、運動失調、精神遅滞、自閉様行動、突然死
（→参考文献）


このストークセラピューティクスによって研究開発されているRNAスプライシング技術は、Dravet症候群の主な原因と考えられている「Nav1.1」の不足を補う治療法です。
という事は、根本治療に繋がるような治療法なのではないでしょうか。

ここに書かれている今後のスケジュールとしては、

2018年11月30日〜12月4日
・米国てんかん学会にて前臨床試験の結果発表
2019年
・霊長類での試験、毒性試験
2020年
・臨床試験開始目標

との事です。
あくまでも「目標」と書かれているので、霊長類での試験や毒性試験の結果によっては延期等あるかもしれませんが、もし予定通り2020年開始となれば、あと1年と少しで臨床試験が始まるという事ですね。

マウスで成功したこの研究が、霊長類試験や毒性試験で良い結果を収め、臨床試験においても成功してくれる事を願うばかりです流れ星



↓原文



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きっと未来は明るい✨ ”CDKL5に希望の光。”

今日は偶然拝見したこのemicoさんのブログ記事をご紹介させて頂きたいと思います。（リブログについてはご了承頂いています。）

「こんな事が起こるんだ！」と驚きの連続でしたお願いキラキラ


CDKL5遺伝子の異常で発症する疾患で、主にてんかん発作が起こってしまう疾患のようです。
CDKL5関連疾患の患者家族会HPへのリンクが、Dravet症候群家族会HPにも掲載されていました。

アメリカのニューヨーク大学で、CDKL5遺伝子関連疾患とDravet症候群に対する臨床試験も実施されている事は前にwebページを見た事があり、CDKL5という名称は目にした事がありました。

（Googleによる日本語翻訳版）

↑の臨床試験が実施されている“Ataluren”については、Dravet syndrome pipeline review 2018の7ページ目、4.2.1”Translarna (ataluren): PTC Therapeutics”にも挙げられています。
↓
（Googleによる翻訳なので、所々⁇な所があります。）
↓
 4.2.1. Translarna（ataluren）： PTC Therapeutics
  Ataluren は、PTC Therapeutics によって開発されたリードスルー医薬品で、ドイツ語の商標名でナンセンス変異を有する Duchenne 筋ジストロフィーPTC Therapeutics 患者の治療薬として欧州で承認されました（EMA 仮承 認 2014、2016 年に更新） 。ナンセンス突然変異は、細胞が完全なタンパク質を産生することを妨げる遺伝子配列 への時期尚早終止コドンを導入する。リードスルー医薬品は、リボソームがこの欠陥を通過して機能性タンパク 質を完成させることを可能にする。多くの遺伝病では、ナンセンス突然変異を患っており、トランスアルナでの治療の候補者です。 Dravet 症候群患者の 15~20％はナンセンス変異を有する。ナンセンス突然変異によって引き起こされる Dravet 症候群および非センス突然変異（NCT02758626）に起因する関連CDKL5 不全症候群を治療するための、ataluren の安全性および有効性を評価する、ニューヨーク大学で進行中の第 2 相二重盲検プラセボ対 照クロスオーバー臨床試験がある。トップラインデータの予定日はまだ発表されていません。進行中の治験責任 医師が開始した治験は重要な研究ではなく、マーケティング承認のための最終申請を支援するために追加の治験 が必要となります。


アラブで石油会社を経営される大富豪の方が、治療法確立のために財団を設立された事によって、急速に研究が進み治験まで行われている（上記のものと同じかどうか定かではありません。）との事です。

先の見えない将来に対して悲観的に考えて気が重くなってしまう時もありますが、将来が見えない分、反対にこんな夢のような事が起こって急展開となる可能性だって、無限に広がっていますよね流れ星キラキラ

今までには無かったような治療法が研究され、従来は幼くして失われていた命が助かり始めている時代です。

医学分野と同時に、IT分野も急速に発展しています。
治療法が無いと医師から告げられていた癌患者の方への治療法について、AIが膨大な量の論文の中から有力な情報を探し当てた事によって、その患者は命を救われたというニュースも数年前に目にした事があります。

誰の目からも見る事のできない未来の世界は、きっと明るいと信じて過ごしていきたいと思いますチューリップふたご座ちょうちょ


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脊髄性筋萎縮症（SMA1）に対する遺伝子治療（ベクターによる方法）

脊髄性筋萎縮症に対する遺伝子治療

2017.11.1 

日本語翻訳版
（翻訳サイトでの翻訳結果が⁇?だったので、参考にしつつ自分で訳してみました。概ね大丈夫かと思いますが、間違えている箇所があったら申し訳ありません。どうしても分からなかった部分は「…」としてありますタラー）

⬇︎ここから流れ星

飛び出して出迎えてくれたエブリンは、赤いカールヘアーではつらつとした3歳の女の子。

彼女がここにいるはずがなかった事以外は、普通と異なる事は何一つ無い。

彼女の家族のリビングルームで訪問者とおしゃべりし、Pharrell Williams の“Happy.” という曲に合わせて彼女の足がくるくると回る。


⬇︎Pharrell Williams 

    “Happy.” 爆笑ルンルンハート


彼女の姉ジョセフィンは脊髄性筋萎縮症第1型（SMA1）を患っていた。

それは、乳児を徐々に麻痺させる遺伝子疾患だ。

彼女は生後15ヶ月で亡くなった。

エブリンは予期せず授かった。

第2の悲劇が起こる確率は1/4であったが彼女の両親は出産する決断をした。


まもなくエブリンは2014年12月に産まれた。

夫妻は遺伝子検査により彼女も同じSMA1を患っている事を知り、打ちのめされた。

「私達は“彼女を可能な限り長く愛していく”という対処方法を身につけていた。」と彼女の父親Milan Villarrealは言った。

しかしその晩インターネットで必死に検索し、彼らはオハイオ州での臨床試験について知り、Eメールを送信した。

生後8週目の時、エブリンは決定的に欠乏しているタンパク質を体内に産生するための遺伝子治療を受けた。


そして、今、他の健康な幼児とさほど変わりない姿で彼女はここにいる。

しかしながら、彼女は太ももが弱く正常に走ったり飛び跳ねたりする事ができない。

彼女は早歩きやダンス、文字をなぞる事、スポンジのブロックを投げる事、小さな椅子を運ぶ事、そして彼女の母親エレナの膝に登る事はできる。

夫妻は第一子を失った事による傷心の後で、エブリンがハイハイし、歩き、話した事を驚いて見ていた。

「奇跡そのものだった。成し遂げていく事の全てがお祝いだった。どんな些細な事でも彼女が何かを出来るようになる度に私達はワインのボトルを開けて祝福した。」と父親のMilanは言った。


エブリンが参加した臨床試験の結果は、遺伝子治療研究者達を驚かせるとともに、かつては最も荒れていた分野のうちの一つにおいて、最も劇的な成功を記録した。

2歳までに亡くなると考えられていた、SMA1を患う15人の乳児は全員、20ヶ月以上（1歳8ヶ月）まで生存し、その殆どは体を起こすことができる。

今週のThe New England Journal of Medicine (NEJM).の報告によると、1人の男児はエブリンのように歩いている。

SMA1に対して最近承認された薬（恐らく、Spinraza（→次記事）のこと❓…でしょうか）は同じような効果を得られたが、それは4ヶ月毎に脊柱へ注入する必要がある。

この遺伝子治療の処置は一度きりとされ、そして静脈への注射という簡単な方法だ。

「私は致命的な疾患における遺伝子治療において、これほど良い結果を今までに見た事がない。」と最近の臨床試験を率いたコロンブスにあるNationwide Children’s HospitalのJerry Mendellは言う。


このニュースは、遺伝子治療の飛躍を運命付けた。

先月、米国食品医薬品局(FDA)の諮問委員会により承認された、遺伝子疾患に対するかつてない処置は米国政府が遺伝子疾患に対して承認した初めての遺伝子治療となる。

先月、ある組織がNEJM（The New England Journal of Medicine:200年以上にわたる歴史を有し、世界でもっとも権威ある週刊総合医学雑誌の一つ）において、遺伝子修復された患者自身の幹細胞を移植することにより悲惨な脳の病気を止めることができると報告した。


ヨーロッパで市場に出ている遺伝子治療は、致命的な免疫不全を患う子供を治療した。そして他の開発中の物は、血友病患者が血液凝固剤から離脱するのを手助けした。

しかしSMA1における研究は、静脈に注入された新型ベクター（治療用遺伝子を運ぶウィルスの殻）の、いわゆる“血液脳関門”を通過して中枢神経系へ積載物を運ぶ事ができるという能力を証明した事により、新たな道を切り拓いた。

過去において、神経疾患への遺伝子治療による試みは、大抵冴えない結果に終わっていた。

また、時にはベクターを届ける為に患者の頭蓋骨にドリルで穴をあけねばならなかった。今科学者たちは、中枢神経系に遺伝子治療を及ばせるための明確な成功を収めた。この結果はウィルスが血流に乗って体内を巡る事が、遺伝子治療の臨床試験に参加した青年が死亡した18年前の(この分野に混乱を投じた)事例のように別の悲劇を引き起こすという恐れを払拭した。


この新たな治療法の明白な安全性と成功は、小児の神経又は筋肉における希少疾患に対する治療として、静脈又は脊椎へ注入する方法で遺伝子治療を採用しようとする他の研究者達を勇気付けた。

そして、それは成人における一般的な障害であるパーキンソン病においてさえも。

「この事は、とても注意深かった分野において全く新しい概念を幕開けさせた。」とFederico Mingozziは言った。

彼は最近ペンシルベニアのフィラデルフィアにあるSpark Therapeuticsという遺伝子治療の会社の科学分野での主任フランスの非営利…


「人々は、これを幅広く多くの人や多くの病気を包含し得る新型の薬の画期的な出来事として振り返るであろう。」とチャペルヒルのノースカロライナ（UNC）大学の遺伝子治療研究者スティーブン・グレイは付け加える。


最初、動物による研究段階であった時、神経疾患を遺伝子治療により治療する事は簡単だと考えられていた。

1990年代には、研究者達は特定の代謝性障害をもつように設計されたマウスの新生児の脳に、欠損する遺伝子を運ぶウィルス・ベクターを注射した。

その結果は「衝撃的な程、大変良かった。」とミズーリ州セントルイスにあるワシントン医科大学のマーク・サンズは振り返る。

「しかし、マウスの脳は小さい」と彼は付け加える。

「0.5gの重さであるマウスの脳から1000gの子供の脳までいかにして、拡大させるかという事が挑戦だった。比率として2000倍の違いだ。どのようにそれを働かせるか。」


研究者達はそれができない事が判明した。

1996年、チームはカナバン病という脳疾患を患う2人の子供の頭に治療用の遺伝子を含む十分な粒子を注射した。

この研究は論争の的だった。そして患者も助からなかった。

同じ研究者の内の数名は後に、頭蓋骨の6ヶ所に穴を開けアデノ随伴ウィルス(AAV)として知られる、明らかに無害なウィルスから作られるベクターを注射する方法により、もう13名のカナバン病患者を治療した。

同じようなAAVの臨床試験は、小児期の遺伝子異常による深刻な脳障害であるバッテン病のために行われた。

しかし、どちらの治療も病気を遅らせるのにそれほど役立たなかった。


2種類の脳内物質の欠乏により深刻な障害を負った台湾人の子供にただ一回の臨床試験を行った研究者達は、意義深い利益を報告した。

しかし、他の疾患における結果は曖昧だった。

猿での研究は、AAVベクターが注射された場所から遠くまで広まらなかった事を示唆していたので、脳細胞は新たな遺伝子を充分に受け取る事ができなかったようだ。

「様々な勇敢な努力を行った。しかし、科学は理想的ではなかった。」とグレイは言う。


全く違うアプローチが神経疾患において唯一、堅実な大当たりをもたらした。

研究者達は患者から血液幹細胞を抽出し、修正されたHIVウィルスを使って新たな遺伝子を結合させて、患者の体内に細胞を戻した。

それから、それらの細胞の内のいくつかは脳に移動し、必要とされるタンパク質を産生するグリア細胞と呼ばれるニューロンを支持する細胞を形成した。

15人の男児において、NEJMで先月発表された研究によると、この“ex vivo（生体外の）”遺伝子治療は、副腎脳白質ジストロフィー（ALD）と呼ばれ、ニューロン周辺のミエリン鞘を破壊してしまう致命的疾患の進行をストップさせた。

イタリアの遺伝子治療研究者達は、脳疾患である異染色性白質萎縮症の若い患者に対して行われた同様の治療が、これに匹敵する結果をもたらしたと報告した。


しかし、体外での遺伝子治療は、分泌タンパク質の欠乏に起因する脳疾患において、最もよく機能する。

移植された細胞は、他の神経細胞がピックアップするために分子を攪拌する事によって、代わりに機能する。

多くの疾患にとって、欠損するタンパク質は細胞の中で動く。

そしてそれを必要とする全ての細胞は、ベクターを受け取る必要がある。


（原文の方はまだまだ続きますが、力尽きましたガーンすみませんえーん）




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彼女の輝くようなこの笑顔が救われたというこの記事を見た時、私もとても幸せな気分で満たされました。

どうかこのような治療法がDravet症候群へも応用されて、一日も早く根治する日が来ますように流れ星


もし最後まで読んで下さった方がみえましたら、大変な長文を読んで下さりありがとうございましたニコニコ


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最新のDravet症候群 治療法 研究開発状況

"Dravet Syndrome Foundation"より

アップロード 日時 : 2018/08/22


https://www.dravetfoundation.org/wp-content/uploads/2018/08/Research-Summary-Conference-2018.pdf


上記ページのP.11〜P.13に、最新の研究開発状況（遺伝子治療が中心）が掲載されています。


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