プロトンポンプなんですよねぇ
時事通信より
パーキンソン病の
新しい発症メカニズムを発見
～水素イオンとカリウムイオンの輸送異常が原因～
富山大学、東京慈恵会医科大学、京都大学
■ ポイント
・パーキンソン病の病因分子の一つである「PARK9」が、
水素イオンとカリウムイオンを輸送するタンパク質
であることを発見しました。
・PARK9による水素イオンとカリウムイオンの輸送異常が、
パーキンソン病の原因となる「α-シヌクレイン」の
細胞内蓄積に関与することを突き止めました。
・本研究成果は、
パーキンソン病の発症機構や治療方法の解明に向け、
新たな道を開くことが期待できます。
■ 概要
富山大学 薬学部薬物生理学研究室の藤井拓人助教、
酒井秀紀教授、
同 生命科学先端研究ユニットの田渕圭章教授、
同 医学部消化器・腫瘍・総合外科（第二外科）の藤井努教授、
奥村知之講師、
東京慈恵会医科大学の永森收志准教授、
ウィリヤサムクン パッタマ講師、
京都大学の竹島浩教授らの国内共同研究グループは、
パーキンソン病の病因分子の一つである「PARK9※１」が、
水素イオンとカリウムイオンを輸送するタンパク質
であることを発見しました。
パーキンソン病患者の脳には、
「α-シヌクレイン※２」と呼ばれる
病原（変性）タンパク質の異常な凝集体が
「ゴミ」のように蓄積しており、
運動に関わるドパミン神経細胞※３
が死に至ると考えられています。
藤井、酒井らの研究グループは、
PARK9による
水素イオンとカリウムイオンの輸送機能が阻害されると、
α-シヌクレインの処理（分解）機能が低下し、
細胞内にα-シヌクレインの異常な蓄積が引き起こされる
という
新しいパーキンソン病発症メカニズムを明らかにしました。
本成果は、
パーキンソン病の病態理解や
治療方法の解明に新たな道を開く
ものと期待されます。
本研究成果は英国科学誌
「Nature Communications」
のオンライン版において、
2023年4月20日（木）午後6時（日本時間）
（4月20日（木）午前10時（ロンドン時間））
に掲載されます。
■研究の背景
パーキンソン病は10万人あたり
約150人の割合（60歳以上では100人に約1人）でみられる
難病の一つで、
振戦（手足・首が震える）や筋固縮（手足がこわばる）
など深刻な運動症状を示す神経変性疾患です。
パーキンソン病患者の脳内では、
病原（変性）タンパク質であるα-シヌクレインが異常に蓄積され、
運動機能を司るドパミン神経細胞が死に至ると考えられています。
しかし、
α-シヌクレインが脳内に
「ゴミ」のように蓄積する
メカニズムの全容は明らかにされていません。
パーキンソン病が発症・進行する仕組みを理解するには、
α-シヌクレインが蓄積するメカニズム
を明らかにする必要があります。
■研究の内容・成果
藤井、酒井らの研究グループは、
パーキンソン病患者において
多数の変異が報告されている
病因分子の一つである「PARK9」が、
細胞内における「ゴミ処理場」
（不要・異常タンパク質を分解する場）である
リソソーム※４に存在し、
水素イオンとカリウムイオンを輸送する
タンパク質として機能することを発見しました
（上図）。
興味深いことに、
この機能はパーキンソン病患者で
報告されている変異によって
著しく低下することがわかりました。
パーキンソン病患者の脳内では
PARK9による
水素イオンとカリウムイオンの輸送機能が
低下しているものと考えられます。
また、
PARK9のイオン輸送機能が、
消化性潰瘍や逆流性食道炎の治療薬
として使用されている酸分泌抑制剤によって
阻害されることを見出しました。
PARK9の輸送機能が阻害されると、
リソソームの分解能力（ゴミ処理能力）が低下し、
「α-シヌクレイン」の異常な蓄積が引き起こされました
（下図）。
以上より、
PARK9による水素イオンとカリウムイオンの輸送機能は、
α-シヌクレインが脳内に蓄積することを防ぐ
重要な役割を担っており、
パーキンソン病患者ではその機能が低下することで
α-シヌクレインの異常な蓄積が引き起こされる
ことが示唆されます。
■今後の展開
本研究によって、
「水素イオンとカリウムイオンの輸送異常が
α-シヌクレインの脳内での蓄積の引き金となる」
という、
パーキンソン病の発症につながる
新しいメカニズムが明らかになりました。
本成果は、
パーキンソン病の発症メカニズムや治療方法の解明に向け、
新たな道を切り開くものと期待できます。
【用語解説】
※１ PARK9
パーキンソン病の原因分子の一つ。
パーキンソン病患者において変異が多数見つかっており、
その異常がパーキンソン病と関連していると考えられています。
※２ α-シヌクレイン
正常では神経機能の調節に関わる分子。
パーキンソン病では、
異常に折りたたまれ凝集し、
神経細胞内に蓄積する病原（変性）タンパク質。
α-シヌクレインが異常に蓄積されることで、
神経細胞の死が引き起こされ、
運動障害などの症状が発症すると考えられています。
※３ ドパミン神経細胞
運動機能や姿勢維持を司る中脳・黒質に多く存在し、
神経伝達物質であるドパミンを放出する神経細胞。
パーキンソン病では、
ドパミン神経細胞が死ぬことで、
ドパミンの放出量や伝達機能が低下し
運動機能障害が生じると考えられています。
※４ リソソーム
細胞内外から運ばれてきた
不要な分子（異常タンパク質など）を
分解する細胞内小器官。
分解するための様々な消化酵素が
リソソーム内に含まれています。