ＮＣＣＮガイドライン ver4. 2013
超低リスクとは
・癌ステージ：T1c
・癌悪性度：グリーソンスコア≦6
・PSA値<10 ng/mL
・生検陽性コア<3か所、各コアの癌細胞≦50％
・PSA density < ０．１５
超低リスクのうち期待される余命20年以下であれば
PSA監視療法
のみが治療法として記載されています。
PSA監視療法で必要な検査
・6か月に一回PSA検査
・12か月に一回直腸診と前立腺生検
超低リスクのうち期待される余命20年以上なら低リスクと同じ治療
低リスクとは
・癌ステージ：T1-T2a
・癌悪性度：グリーソンスコア 2-6
・PSA値：<10 ng/mL
低リスクの治療法は
期待される余命１0年以下であれば
PSA監視療法
のみが治療法として記載されています。
低リスクで
期待される余命１0年以上なら
PSA監視療法、放射線治療（ＩＭＲＴ，小線源）、手術
個人的見解
香川大学の筧教授が推進しているＰＳＡ監視療法。
NCCNガイドライン通り、超低リスクで期待余命が20年未満の場合に
ＰＳＡ監視療法を行うことの正当性について色々データが揃ってきている。
スカンジナビアからの報告(NEJM)しかり、ＰＩＶＯＴ試験、ＰＲＩＡＳ試験しかり。
しかし、今までの報告では前立腺癌の超低リスクでＰＳＡ監視療法を行った場合、
数パーセントとりこぼしがある。
すなわち、進行、癌死している。
これは統計的には微々たる問題であり、集団（マス）として考えた場合には無視できる。
（患者の家族としては賛成できない、納得できない考えだが）
さらに、超低リスクで進行してしまうような癌は、発見された段階で根治的治療を行ったとしても
完治できない可能性はあると思う。
しかしながら、「治療したが進行してしまった」場合と「治療しないで進行した」場合とでは
患者側の受けとり方が全くちがってくる。
根治療法後であっても再発のリスクを説明するのと同じように、
ＰＳＡ監視療法であっても、というか、監視療法であるからなおさら、
後々の進行リスクについて十二分に説明すべきである。
「先生が治療しなくて大丈夫といったからほっておいたら、進行して死んでしまった」
などと言われないように不足の事態について医師は十分に説明すべきである。
また、小線源や手術、ＩＭＲＴはすべて低侵襲化してきている。
ＰＳＡ監視療法も年に1回生検が必要であり、無侵襲ではない。
ＰＳＡ監視療法の適応についてはこれらの点を十分に踏まえて適応すべきだろう。
プロベンジ（sipuleucel-T）
前立腺酸性ホスファターゼ（PAP）抗原を標的とする活性化免疫細胞製剤。
PAPと顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子（GM-CSF）とのfusion蛋白であるPA2024と共に患者血液より分離した樹状細胞を培養した後、患者に戻す。
INMPACT試験でプラセボ群21.7ヵ月に対して 25.8ヵ月と予後の改善が報告された。
PSAの変化はない（time to progressionに差がない）ので、患者も医師も効果を直接確認することはできない。
2010年に米国FDAで「無症状またはminimally symptomatic（少し症状がある）再燃前立腺癌」に対して認可を受けている。
PROSTVAC
Phase3試験が進行中。
前立腺特異的抗原（PSA）を標的として、2種類（牛痘と鶏痘）のポックス（水疱瘡）ウイルスを用いて作られたワクチン。
Vaccinia‐PSA-TRICOME（牛痘）とFowlpox‐PSA‐TRICOME（鶏痘）を月1回ペースで順次皮下投与（プライム・ブースト）することにより免疫反応を誘発。
転移性前立腺癌患者125人を登録して実施されたフェーズ2試験では、PROSTVAC群ではプラセボに比べ、生存期間中央値が8.5カ月改善した（P=0.006）
Ipilimumab
Phase3試験（NCT00861614）が進行中。
細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）を標的とする完全ヒト型モノクローナル抗体。
2011年5月にメラノーマに対して米国FDAに承認されている。
プロベンジは米国で使えるが、ドクターフィーを含めると相当高額になるらしい（数万ドル）。
PROSTVAC、Ipilimumabも効果は有望であるが、phase3の結果が待たれる。
現在日本各地で行われているクリニックや一部施設での免疫療法はどうなのだろうか？
しっかりと臨床研究のプロトコールがあればデータが出せて効果と副作用を検証できるため問題ない。
前向き試験である必要もなく、後ろ向き試験でも、単なるデータの集積でも構わない。
ぜひ研究プロトコールを作成し、成績を報告していただきたい。
研究プロトコールもなく、効果副作用の開示もなく、「理論的には効く」「効く人もいる」「副作用が少ない」という理由だけで高額な治療が行われていることはないのだろうか？
患者側からすると「理論的には効果がありそう」「わらをもつかむ思い」「効かなくても仕方がない」「副作用も少ないし、だめ元で」という想いがあるだろうが、医療者側がその点に甘えて、いつまでも成績を発表しないでいるのは問題だろう。
実施している医療者側の医師はどのような思いで治療を続けているのか？
まさか金儲けの道具にしているとは思えないが、もし治療成績の開示もなく「高尚な治療を行っている」と思っていらっしゃるのなら大きな勘違いであり、是非しっかりとしたプロトコールに基づいて、どの査読付き論文に出しても恥ずかしくないデータを報告し、免疫療法をもっと確立した治療となるように尽力していただきたい。
癌患者を家族にもつものとして、切に願います。
前立腺酸性ホスファターゼ（PAP）抗原を標的とする活性化免疫細胞製剤。
PAPと顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子（GM-CSF）とのfusion蛋白であるPA2024と共に患者血液より分離した樹状細胞を培養した後、患者に戻す。
INMPACT試験でプラセボ群21.7ヵ月に対して 25.8ヵ月と予後の改善が報告された。
PSAの変化はない（time to progressionに差がない）ので、患者も医師も効果を直接確認することはできない。
2010年に米国FDAで「無症状またはminimally symptomatic（少し症状がある）再燃前立腺癌」に対して認可を受けている。
PROSTVAC
Phase3試験が進行中。
前立腺特異的抗原（PSA）を標的として、2種類（牛痘と鶏痘）のポックス（水疱瘡）ウイルスを用いて作られたワクチン。
Vaccinia‐PSA-TRICOME（牛痘）とFowlpox‐PSA‐TRICOME（鶏痘）を月1回ペースで順次皮下投与（プライム・ブースト）することにより免疫反応を誘発。
転移性前立腺癌患者125人を登録して実施されたフェーズ2試験では、PROSTVAC群ではプラセボに比べ、生存期間中央値が8.5カ月改善した（P=0.006）
Ipilimumab
Phase3試験（NCT00861614）が進行中。
細胞傷害性Tリンパ球抗原-4（CTLA-4）を標的とする完全ヒト型モノクローナル抗体。
2011年5月にメラノーマに対して米国FDAに承認されている。
プロベンジは米国で使えるが、ドクターフィーを含めると相当高額になるらしい（数万ドル）。
PROSTVAC、Ipilimumabも効果は有望であるが、phase3の結果が待たれる。
現在日本各地で行われているクリニックや一部施設での免疫療法はどうなのだろうか？
しっかりと臨床研究のプロトコールがあればデータが出せて効果と副作用を検証できるため問題ない。
前向き試験である必要もなく、後ろ向き試験でも、単なるデータの集積でも構わない。
ぜひ研究プロトコールを作成し、成績を報告していただきたい。
研究プロトコールもなく、効果副作用の開示もなく、「理論的には効く」「効く人もいる」「副作用が少ない」という理由だけで高額な治療が行われていることはないのだろうか？
患者側からすると「理論的には効果がありそう」「わらをもつかむ思い」「効かなくても仕方がない」「副作用も少ないし、だめ元で」という想いがあるだろうが、医療者側がその点に甘えて、いつまでも成績を発表しないでいるのは問題だろう。
実施している医療者側の医師はどのような思いで治療を続けているのか？
まさか金儲けの道具にしているとは思えないが、もし治療成績の開示もなく「高尚な治療を行っている」と思っていらっしゃるのなら大きな勘違いであり、是非しっかりとしたプロトコールに基づいて、どの査読付き論文に出しても恥ずかしくないデータを報告し、免疫療法をもっと確立した治療となるように尽力していただきたい。
癌患者を家族にもつものとして、切に願います。
ARN-509 は米国で臨床研究中の第二世代anti-androgenで、enzalutamide の次にくる薬剤として注目を集めています。
すでに2012年のESMOで転移を有するホルモン不応性前立腺癌（CRPC）、アビラテロン後のCRPCについてはpromising dataが報告されています。
2013ASCOでは転移のないCRPCでの有効性について報告されました。
enzalutamideに比較してけいれんの副作用認められなかったようです。
フェーズ3の報告が待たれます。
ARN-509 in men with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC).
Subcategory:
Prostate Cancer
Category:
Genitourinary Cancer
Meeting:
2013 Genitourinary Cancers Symposium
Session Type and Session Title:
General Poster Session A: Prostate Cancer
Oral Abstract Session A: Prostate Cancer (eQ&A)
Abstract Number:
07
Citation:
J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 7)
Author(s):
Matthew Raymond Smith, Emmanuel S. Antonarakis, Charles J. Ryan, William R. Berry, Neal Shore, Glenn Liu, Joshi J. Alumkal, Celestia S. Higano, Edna Chow Maneval, Dana E. Rathkopf; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; USCF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA; Cancer Centers of North Carolina, US Oncology, Raleigh, NC; Grand Strand Urology, Myrtle Beach, SC; University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WI; Oregon Health and Science University, Knight Cancer Institute, Portland, OR; School of Medicine, University of Washington, Seattle, WA; Aragon Pharmaceuticals, San Diego, CA; Sidney Kimmel Center for Prostate and Urologic Cancers, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
Abstracts that were granted an exception in accordance with ASCO's Conflict of Interest Policy are designated with a caret symbol (^).
Abstract Disclosures
Abstract:
Background: ARN-509 is a novel second-generation anti-androgen that binds directly to the ligand-binding domain of the androgen receptor, impairing nuclear translocation and DNA binding. The Phase II portion of a multicenter Phase I/II study is evaluating the activity of ARN-509 in 3 distinct patient populations of men with CRPC (high risk non-metastatic CRPC, metastatic treatment-naïve CRPC, and progressive disease after abiraterone acetate). Preliminary results for the cohort of patients with high-risk non-metastatic CRPC are presented here. Methods: All patients had CRPC, no radiographic evidence of metastases (pelvic lymph nodes <3 cm below the iliac bifurcation were allowed), and high risk for disease progression based on PSA value ≥ 8 ng/mL within 3 months of enrollment and/or PSA doubling time ≤ 10 months. Patients received ARN-509 at the recommended Phase II dose of 240 mg/day, previously established in Phase I (Rathkopf et al, GU ASCO 2012). The primary endpoint was PSA response rate at 12 weeks according to the Prostate Cancer Working Group 2 Criteria. Secondary endpoints included safety, time to PSA progression and 1-year metastasis-free survival. PSA assessments were collected every 4 weeks and tumor scans were performed every 16 weeks. Results: Forty-seven patients were enrolled between November 2011 and May 2012. The median age was 71 years (range 51 to 88) and at baseline, patients presented with ECOG performance status 0 (77%), Gleason Score 8-10 (32%), and median PSA of 10.7 ng/mL. All patients received prior treatment with a LHRH analog with or without a first-generation anti-androgen. At a median treatment duration of 20 weeks, three patients discontinued the study. The most common treatment-related adverse events (AE) were fatigue (30%), diarrhea (28%), nausea (17%), rash (13%), and abdominal pain (11%). The incidence of Grade 3 AEs was 6.4%, and no seizures have been observed to date. The 12-week PSA response was 91% and the time to PSA progression has not been reached. Conclusions: In men with high-risk non-metastatic CRPC, ARN-509 is safe and well tolerated with promising preliminary activity based on high PSA response rates. Clinical trial information: NCT01171898.
すでに2012年のESMOで転移を有するホルモン不応性前立腺癌（CRPC）、アビラテロン後のCRPCについてはpromising dataが報告されています。
2013ASCOでは転移のないCRPCでの有効性について報告されました。
enzalutamideに比較してけいれんの副作用認められなかったようです。
フェーズ3の報告が待たれます。
ARN-509 in men with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC).
Subcategory:
Prostate Cancer
Category:
Genitourinary Cancer
Meeting:
2013 Genitourinary Cancers Symposium
Session Type and Session Title:
General Poster Session A: Prostate Cancer
Oral Abstract Session A: Prostate Cancer (eQ&A)
Abstract Number:
07
Citation:
J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 7)
Author(s):
Matthew Raymond Smith, Emmanuel S. Antonarakis, Charles J. Ryan, William R. Berry, Neal Shore, Glenn Liu, Joshi J. Alumkal, Celestia S. Higano, Edna Chow Maneval, Dana E. Rathkopf; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; USCF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, CA; Cancer Centers of North Carolina, US Oncology, Raleigh, NC; Grand Strand Urology, Myrtle Beach, SC; University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WI; Oregon Health and Science University, Knight Cancer Institute, Portland, OR; School of Medicine, University of Washington, Seattle, WA; Aragon Pharmaceuticals, San Diego, CA; Sidney Kimmel Center for Prostate and Urologic Cancers, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
Abstracts that were granted an exception in accordance with ASCO's Conflict of Interest Policy are designated with a caret symbol (^).
Abstract Disclosures
Abstract:
Background: ARN-509 is a novel second-generation anti-androgen that binds directly to the ligand-binding domain of the androgen receptor, impairing nuclear translocation and DNA binding. The Phase II portion of a multicenter Phase I/II study is evaluating the activity of ARN-509 in 3 distinct patient populations of men with CRPC (high risk non-metastatic CRPC, metastatic treatment-naïve CRPC, and progressive disease after abiraterone acetate). Preliminary results for the cohort of patients with high-risk non-metastatic CRPC are presented here. Methods: All patients had CRPC, no radiographic evidence of metastases (pelvic lymph nodes <3 cm below the iliac bifurcation were allowed), and high risk for disease progression based on PSA value ≥ 8 ng/mL within 3 months of enrollment and/or PSA doubling time ≤ 10 months. Patients received ARN-509 at the recommended Phase II dose of 240 mg/day, previously established in Phase I (Rathkopf et al, GU ASCO 2012). The primary endpoint was PSA response rate at 12 weeks according to the Prostate Cancer Working Group 2 Criteria. Secondary endpoints included safety, time to PSA progression and 1-year metastasis-free survival. PSA assessments were collected every 4 weeks and tumor scans were performed every 16 weeks. Results: Forty-seven patients were enrolled between November 2011 and May 2012. The median age was 71 years (range 51 to 88) and at baseline, patients presented with ECOG performance status 0 (77%), Gleason Score 8-10 (32%), and median PSA of 10.7 ng/mL. All patients received prior treatment with a LHRH analog with or without a first-generation anti-androgen. At a median treatment duration of 20 weeks, three patients discontinued the study. The most common treatment-related adverse events (AE) were fatigue (30%), diarrhea (28%), nausea (17%), rash (13%), and abdominal pain (11%). The incidence of Grade 3 AEs was 6.4%, and no seizures have been observed to date. The 12-week PSA response was 91% and the time to PSA progression has not been reached. Conclusions: In men with high-risk non-metastatic CRPC, ARN-509 is safe and well tolerated with promising preliminary activity based on high PSA response rates. Clinical trial information: NCT01171898.
ホルモン不応性前立腺癌の治療は最近大きく発展しています。
ここからはドセタキセル以外の新規治療薬についてのまとめです。
COUGAR 301 trialでドセタキセル後のアビラテロンの有効性が示され
AFFIRM trialでドセタキセル後のエンザルタミドの有効性が示されました。
米国ではすでにFDAの承認を受けて使用されていますが、残念ながら2剤とも日本では承認されていませんので、使用するとなると個人輸入か、タイミングよく治験にエントリーできた人に限られています。
（日本では2013年5月にアステラスがエンザルタミドの承認申請を行っています）
さらに、COUGAR 302 trialでドセタキセル使用前のアビラテロンの有効性が示され、FDAで使用を承認されています。
ドセ前のエンザルタミドの有効性と安全性評価のためにREVAIL trialが現在行われており、近い将来結果が報告されるでしょう。
Both of these drugs were tested in clinical trials of CRPC patients who had already received docetaxel (the COUGAR 301 trial of abiraterone and the AFFIRM trial of enzalutamide). Those data led to the approval of the agents for use in CRPC patients who had received docetaxel. The US Food and Drug Administration (FDA) approved abiraterone for this indication in April 2011 and approved enzalutamide in August 2012.
Both drugs were then investigated in CRPC patients who had not previously been treated with docetaxel (the COUGAR 302 trial of abiraterone and the PREVAIL trial of enzalutamide). Data from COUGAR 302 led to FDA approval in December 2012 of abiraterone for CRCP patients not previously treated with docetaxel. The enzalutamide trial is still ongoing.
ところで、
これらの使用順序はどうすればいいのでしょうか？
sequential治療についてどの順番で使用していくのが最適なのか？
まだまだこれからの検討になりますが、２つ小さな研究結果が報告されています。
フランスからの報告
Antitumour activity of abiraterone acetate against metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and enzalutamide (MDV3100)
Oxford JournalsMedicine Annals of Oncology Volume 24, Issue 7Pp. 1807-1812.
Background Androgen receptor (AR) signalling remains critically important in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) as confirmed by recent phase III trials, showing a survival advantage for abiraterone acetate and enzalutamide (MDV3100). The antitumour activity of abiraterone and prednisolone in patients pre-treated with enzalutamide is as yet unknown.
Patients and methods We investigated the antitumour activity of abiraterone and prednisolone in patients with mCRPC who had progressed following treatment with docetaxel (Taxotere) and enzalutamide. Clinical data were retrospectively analysed for prostate-specific antigen (PSA) and RECIST responses, clinical benefit and survival.
Results Thirty-eight patients were included in the analysis. The median age was 71 years (range 52–84); metastatic sites included bone disease in 37 patients (97%), lymph nodes in 15 patients (39%) and visceral disease in 10 patients (26%). Abiraterone was well tolerated. Three patients (8%) attained a PSA response, defined as ≥50% decline in PSA confirmed after ≥4 weeks, while seven patients (18%) had a ≥30% PSA decline. The median progression-free survival (PFS) was 2.7 months (95% CI 2.3–4.1). Of the 12 patients assessable radiologically, only 1 (8%) attained a confirmed partial response.
Conclusion Abiraterone and prednisolone have modest antitumour activities in patients with mCRPC pretreated with docetaxel and enzalutamide.
カナダからの報告
Clinical activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after enzalutamide
Oxford JournalsMedicine Annals of Oncology Volume 24, Issue 7Pp. 1802-1807
Background Abiraterone acetate and enzalutamide both improve outcomes in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Optimal sequencing for these agents and whether cross-resistance occurs is unknown.
Methods Multicentre review of patients with mCRPC treated with abiraterone acetate and prednisone after progressing on enzalutamide. Primary objective was to determine abiraterone acetate response.
Results Thirty patients identified from four North American centres. At abiraterone initiation, median age was 70 years (56–84 years); 70% had ECOG performance status of 0–1; all had prior docetaxel. Median prior enzalutamide treatment duration was 41 weeks (6–95 weeks), with 70% (21 of 30) having a ≥30% prostate-specific antigen (PSA) decline. Median abiraterone acetate treatment duration was 13 weeks (1–52). No objective radiographic responses were observed. Median abiraterone time to progression (PSA, objective or symptomatic) was 15.4 weeks [95% confidence interval (CI) 10.7–20.2]. Median overall survival was 50.1 weeks (95% CI 28.3–72.0). Three patients had a ≥30% PSA decline with abiraterone. Two of these patients had PSA progression as best response with prior enzalutamide.
Conclusions In this study of patients progressing after enzalutamide, treatment with abiraterone was associated with a modest response rate and brief duration of effect. Primary progression on enzalutamide may not preclude a response to abiraterone.
どちらの報告も、エンザルタミド後のアビラテロンは効果が落ちるかもしれないとしている。
では逆はどうなのか？
実際米国ではアビラテロン→ドセ→エンザルタミドの順番に治療されている人が多いとのこと。
今後の報告が待たれる。
ここからはドセタキセル以外の新規治療薬についてのまとめです。
COUGAR 301 trialでドセタキセル後のアビラテロンの有効性が示され
AFFIRM trialでドセタキセル後のエンザルタミドの有効性が示されました。
米国ではすでにFDAの承認を受けて使用されていますが、残念ながら2剤とも日本では承認されていませんので、使用するとなると個人輸入か、タイミングよく治験にエントリーできた人に限られています。
（日本では2013年5月にアステラスがエンザルタミドの承認申請を行っています）
さらに、COUGAR 302 trialでドセタキセル使用前のアビラテロンの有効性が示され、FDAで使用を承認されています。
ドセ前のエンザルタミドの有効性と安全性評価のためにREVAIL trialが現在行われており、近い将来結果が報告されるでしょう。
Both of these drugs were tested in clinical trials of CRPC patients who had already received docetaxel (the COUGAR 301 trial of abiraterone and the AFFIRM trial of enzalutamide). Those data led to the approval of the agents for use in CRPC patients who had received docetaxel. The US Food and Drug Administration (FDA) approved abiraterone for this indication in April 2011 and approved enzalutamide in August 2012.
Both drugs were then investigated in CRPC patients who had not previously been treated with docetaxel (the COUGAR 302 trial of abiraterone and the PREVAIL trial of enzalutamide). Data from COUGAR 302 led to FDA approval in December 2012 of abiraterone for CRCP patients not previously treated with docetaxel. The enzalutamide trial is still ongoing.
ところで、
これらの使用順序はどうすればいいのでしょうか？
sequential治療についてどの順番で使用していくのが最適なのか？
まだまだこれからの検討になりますが、２つ小さな研究結果が報告されています。
フランスからの報告
Antitumour activity of abiraterone acetate against metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel and enzalutamide (MDV3100)
Oxford JournalsMedicine Annals of Oncology Volume 24, Issue 7Pp. 1807-1812.
Background Androgen receptor (AR) signalling remains critically important in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) as confirmed by recent phase III trials, showing a survival advantage for abiraterone acetate and enzalutamide (MDV3100). The antitumour activity of abiraterone and prednisolone in patients pre-treated with enzalutamide is as yet unknown.
Patients and methods We investigated the antitumour activity of abiraterone and prednisolone in patients with mCRPC who had progressed following treatment with docetaxel (Taxotere) and enzalutamide. Clinical data were retrospectively analysed for prostate-specific antigen (PSA) and RECIST responses, clinical benefit and survival.
Results Thirty-eight patients were included in the analysis. The median age was 71 years (range 52–84); metastatic sites included bone disease in 37 patients (97%), lymph nodes in 15 patients (39%) and visceral disease in 10 patients (26%). Abiraterone was well tolerated. Three patients (8%) attained a PSA response, defined as ≥50% decline in PSA confirmed after ≥4 weeks, while seven patients (18%) had a ≥30% PSA decline. The median progression-free survival (PFS) was 2.7 months (95% CI 2.3–4.1). Of the 12 patients assessable radiologically, only 1 (8%) attained a confirmed partial response.
Conclusion Abiraterone and prednisolone have modest antitumour activities in patients with mCRPC pretreated with docetaxel and enzalutamide.
カナダからの報告
Clinical activity of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after enzalutamide
Oxford JournalsMedicine Annals of Oncology Volume 24, Issue 7Pp. 1802-1807
Background Abiraterone acetate and enzalutamide both improve outcomes in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Optimal sequencing for these agents and whether cross-resistance occurs is unknown.
Methods Multicentre review of patients with mCRPC treated with abiraterone acetate and prednisone after progressing on enzalutamide. Primary objective was to determine abiraterone acetate response.
Results Thirty patients identified from four North American centres. At abiraterone initiation, median age was 70 years (56–84 years); 70% had ECOG performance status of 0–1; all had prior docetaxel. Median prior enzalutamide treatment duration was 41 weeks (6–95 weeks), with 70% (21 of 30) having a ≥30% prostate-specific antigen (PSA) decline. Median abiraterone acetate treatment duration was 13 weeks (1–52). No objective radiographic responses were observed. Median abiraterone time to progression (PSA, objective or symptomatic) was 15.4 weeks [95% confidence interval (CI) 10.7–20.2]. Median overall survival was 50.1 weeks (95% CI 28.3–72.0). Three patients had a ≥30% PSA decline with abiraterone. Two of these patients had PSA progression as best response with prior enzalutamide.
Conclusions In this study of patients progressing after enzalutamide, treatment with abiraterone was associated with a modest response rate and brief duration of effect. Primary progression on enzalutamide may not preclude a response to abiraterone.
どちらの報告も、エンザルタミド後のアビラテロンは効果が落ちるかもしれないとしている。
では逆はどうなのか？
実際米国ではアビラテロン→ドセ→エンザルタミドの順番に治療されている人が多いとのこと。
今後の報告が待たれる。
今年5月のサンディエゴ
米国泌尿器科学会が開催されました。
降水量が少ない土地のはずが、、あまり天気はよくありませんでした。
それでもさすがカリフォルニア、一日中雨が降ることはなく降ってもすぐ雨があがります。
空気が乾燥してて過ごしやすかったです。
これが学会場。海が見えて開放的です。
レセプションパーティーは空母ミッドウェイで。
博物館になっていますが、この日は貸切。
パドレスの本拠地、ペトコパークでMLB観戦
家族がいるなら海岸線が美しいコロナード (Coronado)のホテルに滞在したらいいかも。
米国泌尿器科学会が開催されました。
降水量が少ない土地のはずが、、あまり天気はよくありませんでした。
それでもさすがカリフォルニア、一日中雨が降ることはなく降ってもすぐ雨があがります。
空気が乾燥してて過ごしやすかったです。
これが学会場。海が見えて開放的です。
レセプションパーティーは空母ミッドウェイで。
博物館になっていますが、この日は貸切。
パドレスの本拠地、ペトコパークでMLB観戦
家族がいるなら海岸線が美しいコロナード (Coronado)のホテルに滞在したらいいかも。
アステラス製薬、前立腺がん治療薬「エンザルタミド」の承認を厚労省に申請！
一日も早く臨床で使えるようにしていただきたいです！
一日も早く臨床で使えるようにしていただきたいです！
San Diegoで行われた米国泌尿器科学会開催中にbig newsが飛び込んできました。
アメリカ人泌尿器科医も直前まで「聞いてない」と驚いていました。
PSA（前立腺特異抗原）検診を行うべきか否か？
米国泌尿器科学会が最新のstatementを発表しました。
そのガイドラインを日本語訳と原文で以下に示します。
１ 40歳より若年者ではPSA検診を推奨しない（推奨レベルＣ）
２ 40歳から54歳でのPSA検診は家族歴のある人やアフリカ系アメリカ人に推奨され、ルーチンには推奨されない（推奨レベルＣ）
３ 55歳から69歳まではPSA検診が強く推奨される（推奨レベルＢ）
４ PSAスクリーニングによる害を最小化するために1年毎のPSA検診ではなく、2年またはそれ以上の間隔をおいてPSAスクリーニングを行うことがよいだろう（推奨レベルＣ）ただし、ベースラインのPSA値によって検診間隔を検討する。
５ 70歳以上または期待余命が１０～１５年以下の人ではPSA検診は勧められない。ただし、元気で健康な70歳以上の方ではPSA検診は意味がある。（推奨レベルＣ）
一部マスコミにて「PSAは意味がない」などの見出しで特集でも組まれているのでしょうか？
患者さんから「PSAは測らなくていいんですよね」との話をよく聞くようになりましたが、
治療中の患者さんは今まで通りPSAを測定してください。
このガイドラインはいずれも推奨レベルＢ～Ｃです
「３ 55歳から69歳まではPSA検診が強く推奨される（推奨レベルＢ）」
以外は推奨レベルが低いので、今後新しいエビデンスがでてくれば変更されるかもしれません。
また、これらのstatementはPSA検診が8割近くまで普及している米国でのお話です。
日本ではまだまだ普及していませんので事情が違います。
今後日本泌尿器科学会で声明を出すのかどうか？
個人的にはいままで通りPSA検診の普及を進めながら、今回のAUAの声明に関連して「期待余命が１０～１５年以下の人」でのPSA検診については必要性が低い等の発表をしてもらえるとよいなと思っています。
GUIDELINE STATEMENTS
Guideline Statement 1: The Panel recommends against PSA screening in men under age 40 years. (Recommendation; Evidence Strength Grade C)
In this age group there is a low prevalence of clinically detectable prostate cancer, no evidence demonstrating benefit of screening and likely the same harms of screening as in other age groups.
Guideline Statement 2: The Panel does not recommend routine screening in men between ages 40 to 54 years at average risk. (Recommendation; Evidence Strength Grade C)
For men younger than age 55 years at higher risk (e.g. positive family history or African American race), decisions regarding prostate cancer screening should be individualized.
Guideline Statement 3: For men ages 55 to 69 years the Panel recognizes that the decision to undergo PSA screening involves weighing the benefits of preventing prostate cancer mortality in 1 man for every 1,000 men screened over a decade against the known potential harms associated with screening and treatment. For this reason, the Panel strongly recommends shared decision-making for men age 55 to 69 years that are considering PSA screening, and proceeding based on a man's values and preferences. (Standard; Evidence Strength Grade B)
The greatest benefit of screening appears to be in men ages 55 to 69 years.
Guideline Statement 4:
To reduce the harms of screening, a routine screening interval of two years or more may be preferred over annual screening in those men who have participated in shared decision-making and decided on screening. As compared to annual screening, it is expected that screening intervals of two years preserve the majority of the benefits and reduce overdiagnosis and false positives. (Option; Evidence Strength Grade C)
Additionally, intervals for rescreening can be individualized by a baseline PSA level.
Guideline Statement 5:
The Panel does not recommend routine PSA screening in men age 70+ years or any man with less than a 10 to 15 year life expectancy. (Recommendation; Evidence Strength Grade C)
Some men age 70+ years who are in excellent health may benefit from prostate cancer screening.
アメリカ人泌尿器科医も直前まで「聞いてない」と驚いていました。
PSA（前立腺特異抗原）検診を行うべきか否か？
米国泌尿器科学会が最新のstatementを発表しました。
そのガイドラインを日本語訳と原文で以下に示します。
１ 40歳より若年者ではPSA検診を推奨しない（推奨レベルＣ）
２ 40歳から54歳でのPSA検診は家族歴のある人やアフリカ系アメリカ人に推奨され、ルーチンには推奨されない（推奨レベルＣ）
３ 55歳から69歳まではPSA検診が強く推奨される（推奨レベルＢ）
４ PSAスクリーニングによる害を最小化するために1年毎のPSA検診ではなく、2年またはそれ以上の間隔をおいてPSAスクリーニングを行うことがよいだろう（推奨レベルＣ）ただし、ベースラインのPSA値によって検診間隔を検討する。
５ 70歳以上または期待余命が１０～１５年以下の人ではPSA検診は勧められない。ただし、元気で健康な70歳以上の方ではPSA検診は意味がある。（推奨レベルＣ）
一部マスコミにて「PSAは意味がない」などの見出しで特集でも組まれているのでしょうか？
患者さんから「PSAは測らなくていいんですよね」との話をよく聞くようになりましたが、
治療中の患者さんは今まで通りPSAを測定してください。
このガイドラインはいずれも推奨レベルＢ～Ｃです
「３ 55歳から69歳まではPSA検診が強く推奨される（推奨レベルＢ）」
以外は推奨レベルが低いので、今後新しいエビデンスがでてくれば変更されるかもしれません。
また、これらのstatementはPSA検診が8割近くまで普及している米国でのお話です。
日本ではまだまだ普及していませんので事情が違います。
今後日本泌尿器科学会で声明を出すのかどうか？
個人的にはいままで通りPSA検診の普及を進めながら、今回のAUAの声明に関連して「期待余命が１０～１５年以下の人」でのPSA検診については必要性が低い等の発表をしてもらえるとよいなと思っています。
GUIDELINE STATEMENTS
Guideline Statement 1: The Panel recommends against PSA screening in men under age 40 years. (Recommendation; Evidence Strength Grade C)
In this age group there is a low prevalence of clinically detectable prostate cancer, no evidence demonstrating benefit of screening and likely the same harms of screening as in other age groups.
Guideline Statement 2: The Panel does not recommend routine screening in men between ages 40 to 54 years at average risk. (Recommendation; Evidence Strength Grade C)
For men younger than age 55 years at higher risk (e.g. positive family history or African American race), decisions regarding prostate cancer screening should be individualized.
Guideline Statement 3: For men ages 55 to 69 years the Panel recognizes that the decision to undergo PSA screening involves weighing the benefits of preventing prostate cancer mortality in 1 man for every 1,000 men screened over a decade against the known potential harms associated with screening and treatment. For this reason, the Panel strongly recommends shared decision-making for men age 55 to 69 years that are considering PSA screening, and proceeding based on a man's values and preferences. (Standard; Evidence Strength Grade B)
The greatest benefit of screening appears to be in men ages 55 to 69 years.
Guideline Statement 4:
To reduce the harms of screening, a routine screening interval of two years or more may be preferred over annual screening in those men who have participated in shared decision-making and decided on screening. As compared to annual screening, it is expected that screening intervals of two years preserve the majority of the benefits and reduce overdiagnosis and false positives. (Option; Evidence Strength Grade C)
Additionally, intervals for rescreening can be individualized by a baseline PSA level.
Guideline Statement 5:
The Panel does not recommend routine PSA screening in men age 70+ years or any man with less than a 10 to 15 year life expectancy. (Recommendation; Evidence Strength Grade C)
Some men age 70+ years who are in excellent health may benefit from prostate cancer screening.
ついにアビラテロンがタキソテール前の去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)のファーストラインとしてFDAで認可されました。
今後MDV3100 (enzalutamide)もファーストラインとして認可を受ける可能性が高く、
ここ数年で CRPCの治療は大きく変わりそうです。
一日でも早く日本で使用できるようにしていただきたいと切に願っています。
The US Food and Drug Administration (FDA) has approved the expanded use of abiraterone acetate (Zytiga, Janssen Biotech Inc) to first-line therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
The drug, which decreases testosterone production, was approved in April 2011 as a second-line treatment after docetaxel chemotherapy in the same population.
This expanded approval "demonstrates the benefit of evaluating a drug in an earlier disease setting and provides patients and healthcare providers the option of using [abiraterone] earlier in the course of treatment," Richard Pazdur, MD, director of the Office of Oncology Drug Products in the FDA Center for Drug Evaluation and Research, stated in an FDA news release.
The expanded use of abiraterone was approved by the FDA's priority review program on the basis of a randomized double-blind study, which was published online December 10 in the New England Journal of Medicine.
All subjects received prednisone 5 mg twice daily, and were then randomized to receive either abiraterone 1000 mg daily or placebo.
The coprimary end points were radiographic progression-free survival and overall survival.
The data and safety monitoring committee unanimously recommended unblinding the study early, after aggregate efficacy and safety data from the second planned interim analysis showed that 43% of the expected deaths had occurred.
At that time, median follow-up was 22.2 months. Radiographic progression-free survival was significantly longer in the abiraterone group than in the placebo group (16.5 vs 8.3 months; hazard ratio [HR], 0.53; P < .001).
Median overall survival was not reached in the abiraterone group and was 27.2 months in the placebo group. The mortality rate was lower in the abiraterone group than in the placebo group (27% vs 34%). There was a 25% decrease in the risk for death in the abiraterone group (HR, 0.75; P = .01), "indicating a strong trend toward improved survival [with abiraterone]; however, the prespecified boundary for significance (P ≤ .001) was not reached at the observed number of events," write the study authors, led by Charles Ryan, MD, from the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center at the University of California, San Francisco.
For the secondary end points, there was a significant benefit with abiraterone in time to initiation of cytotoxic chemotherapy (25.2 vs 16.8 months; HR, 0.58; P < .001), time to opiate use for cancer-related pain (not reached vs 23.7 months; HR, 0.69; P < .001), time to prostate-specific antigen progression (11.1 vs 5.6 months; HR, 0.49; P < .001), and time to decline in ECOG performance status of at least 1 point (12.3 vs 10.9 months; HR, 0.82; P = .005).
There were more grade 3 or 4 adverse events in the abiraterone group than in the placebo group (48% vs 42%). Discontinuation of treatment because of adverse events was similar in the 2 groups (10% vs 9%). Adverse events leading to death occurred in 4% of the abiraterone group and 2% of the placebo group.
Adverse events reported more frequently in the abiraterone group included fatigue (39% vs 34%), arthralgia (28% vs 24%), and peripheral edema (28% vs 24%). Mineralocorticoid-related toxic effects were also more common in the abiraterone group, including hypertension (22% vs 13%) and hypokalemia (17% vs 13%).
"Treatment effects were consistently favorable across all prespecified patient subgroups," indicating the magnitude of the survival benefit of abiraterone/prednisone over prednisone alone, the authors write.
The study was funded by Ortho Biotech Oncology Research and Development, which is now part of Janssen Research and Development. Dr. Ryan reports receiving grant funding and consultancy fees from Janssen and other pharmaceutical companies. Some of the study coauthors are employees of Janssen and/or have financial relationships with industry, as detailed in the paper.
今後MDV3100 (enzalutamide)もファーストラインとして認可を受ける可能性が高く、
ここ数年で CRPCの治療は大きく変わりそうです。
一日でも早く日本で使用できるようにしていただきたいと切に願っています。
The US Food and Drug Administration (FDA) has approved the expanded use of abiraterone acetate (Zytiga, Janssen Biotech Inc) to first-line therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
The drug, which decreases testosterone production, was approved in April 2011 as a second-line treatment after docetaxel chemotherapy in the same population.
This expanded approval "demonstrates the benefit of evaluating a drug in an earlier disease setting and provides patients and healthcare providers the option of using [abiraterone] earlier in the course of treatment," Richard Pazdur, MD, director of the Office of Oncology Drug Products in the FDA Center for Drug Evaluation and Research, stated in an FDA news release.
The expanded use of abiraterone was approved by the FDA's priority review program on the basis of a randomized double-blind study, which was published online December 10 in the New England Journal of Medicine.
All subjects received prednisone 5 mg twice daily, and were then randomized to receive either abiraterone 1000 mg daily or placebo.
The coprimary end points were radiographic progression-free survival and overall survival.
The data and safety monitoring committee unanimously recommended unblinding the study early, after aggregate efficacy and safety data from the second planned interim analysis showed that 43% of the expected deaths had occurred.
At that time, median follow-up was 22.2 months. Radiographic progression-free survival was significantly longer in the abiraterone group than in the placebo group (16.5 vs 8.3 months; hazard ratio [HR], 0.53; P < .001).
Median overall survival was not reached in the abiraterone group and was 27.2 months in the placebo group. The mortality rate was lower in the abiraterone group than in the placebo group (27% vs 34%). There was a 25% decrease in the risk for death in the abiraterone group (HR, 0.75; P = .01), "indicating a strong trend toward improved survival [with abiraterone]; however, the prespecified boundary for significance (P ≤ .001) was not reached at the observed number of events," write the study authors, led by Charles Ryan, MD, from the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center at the University of California, San Francisco.
For the secondary end points, there was a significant benefit with abiraterone in time to initiation of cytotoxic chemotherapy (25.2 vs 16.8 months; HR, 0.58; P < .001), time to opiate use for cancer-related pain (not reached vs 23.7 months; HR, 0.69; P < .001), time to prostate-specific antigen progression (11.1 vs 5.6 months; HR, 0.49; P < .001), and time to decline in ECOG performance status of at least 1 point (12.3 vs 10.9 months; HR, 0.82; P = .005).
There were more grade 3 or 4 adverse events in the abiraterone group than in the placebo group (48% vs 42%). Discontinuation of treatment because of adverse events was similar in the 2 groups (10% vs 9%). Adverse events leading to death occurred in 4% of the abiraterone group and 2% of the placebo group.
Adverse events reported more frequently in the abiraterone group included fatigue (39% vs 34%), arthralgia (28% vs 24%), and peripheral edema (28% vs 24%). Mineralocorticoid-related toxic effects were also more common in the abiraterone group, including hypertension (22% vs 13%) and hypokalemia (17% vs 13%).
"Treatment effects were consistently favorable across all prespecified patient subgroups," indicating the magnitude of the survival benefit of abiraterone/prednisone over prednisone alone, the authors write.
The study was funded by Ortho Biotech Oncology Research and Development, which is now part of Janssen Research and Development. Dr. Ryan reports receiving grant funding and consultancy fees from Janssen and other pharmaceutical companies. Some of the study coauthors are employees of Janssen and/or have financial relationships with industry, as detailed in the paper.
泌尿器科領域では頻尿、尿失禁、過活動膀胱や神経因性膀胱などに抗コリン作動薬が使われている。
抗コリン作動薬の副作用として有名なのは尿閉と口内乾燥だろう。
他にも以前から抗コリン薬の認知機能障害の危険性については指摘されていた。
しかし製薬メーカーから抗コリン薬の認知機能障害のリスクの説明は一度も受けたことがない。
残念なことにこのことについて知らない泌尿器科医も少なくない。
2011年のJournal of the American Geriatrics Societyの論文
Anticholinergic Medication Use and Cognitive Impairment in the Older Population: The Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study
を是非読んでいただきたい。
12,250症例の縦断的調査で抗コリン薬の認知障害への影響、死亡率への影響の可能性について言及している。
ただし、論文でも述べられているように、実際に抗コリン薬をしっかりと服用していたかどうかなどアドヒアランスの問題や2割近くの人がbaseline時には内服していなかったのに内服開始したり、その逆もあったりで、まあ、臨床研究一般的にありゆるstudy limitationはある。
そしてどの薬でも副作用の可能性があるのは当然で、この結果をもって抗コリン薬けしからんという訳ではない。
しかし、夜間頻尿が1回減る程度の効果でこの類の薬を長期処方してよいのか？
十分に利益と不利益を説明する義務があると思う。
抗コリン作動薬の副作用として有名なのは尿閉と口内乾燥だろう。
他にも以前から抗コリン薬の認知機能障害の危険性については指摘されていた。
しかし製薬メーカーから抗コリン薬の認知機能障害のリスクの説明は一度も受けたことがない。
残念なことにこのことについて知らない泌尿器科医も少なくない。
2011年のJournal of the American Geriatrics Societyの論文
Anticholinergic Medication Use and Cognitive Impairment in the Older Population: The Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study
を是非読んでいただきたい。
12,250症例の縦断的調査で抗コリン薬の認知障害への影響、死亡率への影響の可能性について言及している。
ただし、論文でも述べられているように、実際に抗コリン薬をしっかりと服用していたかどうかなどアドヒアランスの問題や2割近くの人がbaseline時には内服していなかったのに内服開始したり、その逆もあったりで、まあ、臨床研究一般的にありゆるstudy limitationはある。
そしてどの薬でも副作用の可能性があるのは当然で、この結果をもって抗コリン薬けしからんという訳ではない。
しかし、夜間頻尿が1回減る程度の効果でこの類の薬を長期処方してよいのか？
十分に利益と不利益を説明する義務があると思う。
基礎実験で、間欠的ホルモン治療は持続的ホルモン治療に比較して再燃（ホルモン治療の効果が切れること）までの期間を延長できると報告されている。
そのため、間欠的ホルモン治療を積極的に行っている施設もあるかもしれないが、
2012年の米国泌尿器科学会(AUA)でミシガン大学・Maha Hussainが第Ⅲ相ランダム化比較試験（SWOG 9346試験）の結果、間欠的ホルモン治療により生存期間は延長しないことを報告した。
間欠的ホルモン治療のプロトコール
治療開始前のPSAが5ng/mL以上の新しく診断された転移性前立腺がん患者。PS（SWOG）0-2。登録患者はまずゴセレリン＋ビカルタミドのADTを7カ月受け、その後PSAが4ng/mL以下に低下した患者を間欠的ADT群と持続的ADT群に無作為に割り付けた。間欠的ADT群ではPSAが20ng/mLまで増加したとき（ベースライン時のPSA 20ng/mL未満の患者ではベースラインの値まで増加したとき）、ホルモン治療を再開
まず、このプロトコールを変えることで間欠的ホルモン治療の有効性が証明される可能性もあるが、このプロトコールでは持続的ホルモン治療よりも予後を改善させることはないようだ。
さらに、サブ解析の結果からは転移が脊椎、骨盤もしくはリンパ節にとどまるminimal disease症例では、全生存期間中央値は間欠的ADT 群5.2年、持続的ADT群7.1年、ハザード比1.23（95％CI 1.02-1.49）と有意に持続的ADT群で延長していた（p=0.034）ために、持続的ホルモン治療が推奨される。
そのため、間欠的ホルモン治療を積極的に行っている施設もあるかもしれないが、
2012年の米国泌尿器科学会(AUA)でミシガン大学・Maha Hussainが第Ⅲ相ランダム化比較試験（SWOG 9346試験）の結果、間欠的ホルモン治療により生存期間は延長しないことを報告した。
間欠的ホルモン治療のプロトコール
治療開始前のPSAが5ng/mL以上の新しく診断された転移性前立腺がん患者。PS（SWOG）0-2。登録患者はまずゴセレリン＋ビカルタミドのADTを7カ月受け、その後PSAが4ng/mL以下に低下した患者を間欠的ADT群と持続的ADT群に無作為に割り付けた。間欠的ADT群ではPSAが20ng/mLまで増加したとき（ベースライン時のPSA 20ng/mL未満の患者ではベースラインの値まで増加したとき）、ホルモン治療を再開
まず、このプロトコールを変えることで間欠的ホルモン治療の有効性が証明される可能性もあるが、このプロトコールでは持続的ホルモン治療よりも予後を改善させることはないようだ。
さらに、サブ解析の結果からは転移が脊椎、骨盤もしくはリンパ節にとどまるminimal disease症例では、全生存期間中央値は間欠的ADT 群5.2年、持続的ADT群7.1年、ハザード比1.23（95％CI 1.02-1.49）と有意に持続的ADT群で延長していた（p=0.034）ために、持続的ホルモン治療が推奨される。