認知症

今年3月、日本精神科病院協会（日精協）は、症状の著しく進行したアルツハイマー病に対する抗認知症薬の使用方法を示すアルゴリズムを取りまとめた。同アルゴリズムは、国内で初めて抗認知症薬の減量・中止の方法を示すもの。減量・中止時には、BPSD（認知症の行動・心理症状）の再燃を注意すべきとする。

　日本精神科病院協会（日精協）によるアルゴリズムは、重度の認知機能障害のほか、摂食・嚥下困難、言語的疎通困難、寝たきり状態など「認知症が著しく進行した段階」のアルツハイマー病を対象とする（図1）。これは、平成30年度厚生労働省老人保険事業推進費等補助金による「循環型の仕組みの構築にむけた円滑な退院・対処や在宅復帰支援の推進に関する調査研究事業」の一環としてまとめられたもの。

図1　重度アルツハイマー病に対する抗認知症薬の使用アルゴリズム
認知症が著しく進行した段階とは、摂食・嚥下困難、言語的疎通困難、寝たきり状態などを指す。なお、リバスチグミンとガランタミンの適応は軽症、中等症のアルツハイマー病なので重度の患者には使用できない。（「循環型の仕組みの構築にむけた円滑な退院・対処や在宅復帰支援の推進に関する調査研究事業報告書」を一部改変）

「抗認知症薬には、時に精神症状の抑制効果がある」と話す大垣病院の田口真源氏。

　このアルゴリズムを取りまとめた日精協理事で、大垣病院（岐阜県大垣市）理事長の田口真源氏は、「このアルゴリズムは抗認知症薬の中止を目的としたものではない。薬物治療が患者のためになっているかを要所要所で検討してもらうために作成した」とアルゴリズムの位置付けを説明するが、重度に進行した段階では、認知機能障害に対する効果（ベネフィット）が得にくくなり副作用のリスクが高まることを指摘する。

重度では薬物中止でも認知機能に変化はまずなし

筑波大学の水上勝義氏は「家族には薬を継続することのメリットとデメリットをよく説明してほしい」と要望する。

　アルゴリズムは、抗認知症薬の効果と有害事象を評価し、メリットよりもデメリットが大きいと判断し、かつ、BPSDも認めない場合は、家族に十分な説明を行って理解を得た上で、減量・中止するとした。

　認知症診療に詳しく、今回のアルゴリズム作成にも関わった筑波大学人間総合科学研究科教授の水上勝義氏は、「重度の患者で言語的な疎通が困難な場合や自発性が著明に低下した場合には、抗認知症薬の効果判定が困難なことが多い。このような重度のアルツハイマー病では、抗認知症薬の投与を中止しても状態に変化が見られないことが多い」と語る。

　 加えて、身体機能の低下が進むため、薬剤の副作用が出やすくなる。「重度の患者は何らかの副作用が生じても、それをうまく表現できない。そのような患者への投薬はより慎重になるべき」と強調する。

　重症例で、副作用として生じやすくなるのが、ドネペジル（アリセプト他）では不整脈や徐脈などの循環器症状や食思不振や嘔吐などの消化器症状。メマンチン（メマリー）では傾眠やふらつき、腎機能の悪化なども生じやすい。田口氏も、「消化器症状で食欲がなくなればフレイルが進行してしまう」と注意を喚起する。

　 中止する際は、1〜3カ月かけて減薬する。水上氏は、「中止後、1〜2週間は慎重に経過を観察してほしい。何らかの悪化が見られた時点で再投与すれば、回復が期待できる」と語る。

　　また家族にもきちんと説明し了解を得ることが原則。水上氏は、「患者の家族には、薬物療法の継続を希望される方が多い。家族には薬を継続することのメリットとデメリットをよく説明してほしい」と要望する。これまで効果が不確かなまま家族の希望で薬物療法を継続してきた医師に対しては、「このアルゴリズムを用いることで、適正な薬物療法について家族への説明がしやすくなれば」とも言う。　

注意すべきはBPSDの再燃

　重度アルツハイマー病への抗認知症薬は、このようなアルゴリズムに沿えば、多くの患者で安全に中止できそうだ。ただし中には、抗認知症薬がBPSDの抑制効果を発揮しているケースもあるので、中止する際は、BPSDの再燃に注意したい。

　田口氏は、「アルツハイマー病に対する抗認知症薬は、時に精神症状の抑制効果があり、中止により幻覚や幻聴が生じることがある」と指摘する。「中止を検討する際は、患者の家族に、幻覚や幻聴を生じたことがないかを確認し、そのような既往がある患者では特に慎重に対応してほしい」（田口氏）。

　ドネペジルは、BPSDの中でうつや不安、アパシーに効果がしばしば見られる。「ドネペジルの中止でアパシーが悪化すると、周囲への関心や食べることへの関心がなくなってしまうことがある」と水上氏。一方、メマンチンは、行動障害や攻撃性を抑える効果があると考えられている。アルゴリズムでは、これらの効果による患者の生活機能への改善効果が確認されれば、慎重に継続するとしている。田口氏は、「その時、その時で、この介入が本当に患者の役に立っているかを考え、かつ薬物は体力や体調などを勘案して、その人その人の適量を常に考慮するのが原則。単純に少量にすればいいというものではないことが認知症を含めて老人医療では重要」と力を込める。

　一方で、減薬・中止により、薬剤の副作用に気付くこともある。「進行とともに体重が減るなどして相対的に用量が増えたり、薬の代謝や排泄が低下することで抗認知症薬の副作用が表れやすくなる。例えばドネペジル服用中に嘔吐などの消化器症状や徐脈が生じたり、メマンチンを服用中の患者に傾眠が強く出る場合、用量を減らすことで状態が改善することがある」と水上氏。

　日本認知症学会による『認知症疾患診療ガイドライン2017』でも、抗認知症薬の中止が考慮されてはいたが、今回の日精協のアルゴリズムほど詳細ではなかった。田口氏は、「本来であれば、関連学会がガイドラインとして示すべきものだが、ガイドラインに記載できるほどエビデンスの蓄積が十分ではないのも事実。そのため、まずは日精協の会員向けアルゴリズムとして取りまとめた」と説明する。今後、アルゴリズムに沿った薬物療法の調整が臨床現場で行われることで、新たなエビデンスが構築されることも期待している。

国際化が進む国内学会の残された課題とは

日本の学会が大きく変わりつつある。そして残された課題も明確になってきたようだ。7月18日から20日まで京都で開催された第17回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO）、7月初めにスペイン・バルセロナで開催された消化器癌の国際学会、ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019を取材してそう感じた。

　まず、JSMOでの出来事について。今年のJSMOは、海外の参加者、特にアジアからの参加者が多く、ほとんどの口頭発表が英語で行われたのが印象的だった。最近、英語のセッションが行われる学会も増えてはいるが、ここまで英語での発表が多い学会は記憶にない。日本の学会の国際的な地位の向上のためにはとても良いことだと感じた。初日から海外の参加者が英語で質疑応答するのを聞きながら、時代は変わってきたことを痛感した。

　そう感じながらも一つだけ、英語で行われると聞き、不安に思っていたセッションがあった。それは、最終日の午後に開かれた「Urgent Debate: Latest Evidence and Future Perspective of 1st Line Therapy for Advanced Gastric Cancer」（緊急討論：胃癌ファーストラインの最新知見と今後の展望）だ。このセッションは、米国臨床腫瘍学会などで胃癌の1次治療に関する重要な発表が2本相次いで行われたのを受け、日本の実臨床にどう使えば良いのかを議論するセッションだった。注目度は高く、当日は2カ所に中継会場が設けられた。

　このセッションでは、どのような患者を対象に、どの治療薬を選択するかといった、非常に細かな討論が必要になることが想定された。参加者からも、「微妙なニュアンスが英語できちんと伝わるのか」と心配する声が上がっていた。

　ところが、開始時間になって急遽、座長から変更が発表された。議論の対象となる薬剤の試験の概要説明は予定通り英語で行うが、ディスカッションは日本語で行うのだという。

　結果的に、多くの時間が割かれたディスカッションでの議論は大いに盛り上がった。会場からの意見や質問も多数、出された。参加者からも「面白かった」「大いに役立った」との声が相次いだ。英語のままのディスカッションだったとしたら、表面的な内容に留まっていたのではないかと強く感じた。

　学会の国際化は歓迎すべきだが、セッションの目的に応じては柔軟な対応をとることの大切さを示した良い例だった。

欧米の学会はITで変革が
　一方、ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019で痛感したのが、海外の学会はIT技術で大きく変貌していることだった。

　参加者はまず、スマホもしくはタブレットに学会のアプリをダウンロードする。アプリでは、プログラムを見たり、演者を検索したり、スケジュール管理をしたりができる。もちろん、ここまでは別に新しくも何でもない。日本の学会でも普通に行われていることである。

　アプリの内容を見ているうちに、「Interact」という項目が画面の左上にあることに気が付いた。何気なくクリックすると、会場を選ぶ場面が出てきた。そこで、自分がいる会場を選択すると、スライドが画面に出てきた。前をみると表示されているスライドは目の前のスライドと同じ。でも、これも米国の学会ではよくあるサービスで、それほどは驚かなかった。

　そして、セッションの間の休憩時間。日本の参加者が「このアプリはすごい！」と騒いでいるところに出くわした。何がすごいか聞いてみると、手元のスマホで表示されたスライドをそのままメールで飛ばせるというのだ。

　早速、次のセッションで記者も試してみた。スライドが出ている画面で、選択一覧を押すと「Share」という項目があった。それを押すとメールが立ち上がり、そこからスライドをメールで飛ばせることが確認できた。送り先は自分だけでなく、他の人にもできる。確かにこれは凄い。ここまでできるアプリは初体験だった。

　それだけではない。マーカー機能やペンの書き込み機能がついていて、表示されたスライドにマーカーで重要だと思われるところに線を引き、その状態のスライドをShareでメールに送ると、マーカーが入った状態のスライドを送ることができるのだ。学会に参加できなかった同僚に、自分がマーキングした注目スライドを会場からほぼリアルタイムに送信できるわけだ。

　さらに表示されたスライドの下にはコメント記入欄と表示欄があった。ここに発表の直後から、参加者が意見を書き込んでいく。「ここは過去の試験の報告とは異なるのでは？」とか「■△○は驚きだ」といったコメントが流れ、それぞれのコメントにさらにコメントが返されていく。発表内容をちゃんと保存できた上に、参加者の双方向コミュニケーションが積極的に行われ、終わったばかりの発表についての解釈や理解がどんどん深まっていくのだった。

　セッション後の休憩時間。発表された試験の結果について、会場にいる日本からの参加者に話を聞いてみた。話題にしている発表のスライドが、お互いの手元にある状態なので、取材はとても楽だし、深い質問ができた。これは研究者同士でも同じだろう。学会で発表された内容についてすぐに議論でき、しかも他の参加者の様々な意見や疑問が瞬く間にシェアされることの意義は、とてつもなく大きく感じた。

　以前の記者の眼でも書いたが、国内の学会も、そろそろITの活用を真剣に考える段階に来ているのではないだろうか。いつまでも「撮影禁止」などと規制ばかりしているようでは、日本だけが世界から取り残されてしまうことになりかねない。

認知症の睡眠障害で介護者に伝えたい8箇条とは

事、運動と並び、健康を支える3大要素の1つである睡眠。「しっかり寝かせれば、他の病気も治りやすい」ことは、多くの医師が体験していると思います。本講座では、医療現場で遭遇する患者さんの睡眠問題をどう診立て、いかに対処するかを紹介していきます。

　前回は、医療現場でも問題となっている認知症患者の昼夜逆転や夜間徘徊など睡眠問題の背景要因の複雑さ、診断の難しさについて解説しました。今回は、その治療対策編です。

 

　前回解説したように、認知症患者は不眠症はもちろんのこと、睡眠時無呼吸症候群やむずむず脚（レストレスレッグス）症候群、レム睡眠行動障害、周期性四肢運動障害、薬剤の副作用による睡眠障害などさまざまな睡眠障害に罹患しています。脳器質障害のため複数の睡眠障害が併存していることもまれではなく、治療に入る前にしっかりと鑑別診断する必要があります。

　睡眠薬の効果が期待できる不眠症は、むしろ少数派であることを念頭に置いて症状を診立てましょう。睡眠時無呼吸症候群やむずむず脚症候群の場合、睡眠薬はむしろ症状を悪化させることがあります。鑑別診断が大事なのは認知症に限ったことではありませんが、とりわけ認知症があると症状を正確に陳述することが難しいため、患者だけではなく介護者からも診断に有益な情報をうまく聴き出す工夫が必要です。

　個別の睡眠障害に対する治療については紙幅に余裕がないため別の機会に譲るとして、今回は認知症でしばしば認められる「不規則型睡眠-覚醒リズム障害」を例に取り上げ、薬物療法と生活指導の基本的な考え方について紹介します。

睡眠薬や抗精神病薬では対処できない「不規則型睡眠-覚醒リズム障害」

　不規則型睡眠-覚醒リズム障害は、体内時計の機能障害に起因する概日リズム睡眠-覚醒障害の一型で、睡眠-覚醒リズムが不規則になり、睡眠時間が昼夜に分散するのが特徴です。夜間に長い中途覚醒が複数みられる一方、日中には頻回に午睡を取るなど睡眠-覚醒は不規則に分断されます。1日を通じた総睡眠時間は年齢相応か、むしろ平均以上に眠っていることさえあります。

　1週間以上24時間を通じて睡眠記録を取ると、（1）不眠症よりも中途覚醒や早朝覚醒が頻回（重症）である、（2）日々の睡眠時間帯が極めて不規則であるためどの時間帯に眠るか予測がつかない──などの特徴が浮き彫りになります。

図1　概日リズム睡眠-覚醒障害の模式図（左）と不規則型睡眠-覚醒リズム障害の2例　睡眠日誌の塗りつぶされた部分が睡眠を表す。

　不規則型睡眠-覚醒リズム障害は、不眠症とは異なり総睡眠量は正常であるため、睡眠薬や抗精神病薬は一般に無効です。夜間覚醒と随伴行動障害を抑えるために催眠鎮静系薬物を投与してもその効果は一時的で、薬物の体内蓄積や代償性の午睡の増加により、中長期的には不規則性が悪化したりADLが低下するケースが多いといわれています。また、認知症、とりわけレビー小体型認知症では向精神薬に対する感受性が亢進しているため要注意です。

　残念ながら認知症患者の睡眠障害や行動障害に対する抗精神病薬の効果は極めて限定的で、むしろ生命予後を悪化させる危険性が高く、長期使用は慎むべきであるというメタアナリシスや米食品医薬品局（FDA）の勧告も出ています。特に不規則型睡眠-覚醒リズム障害では、有効性と忍容性のバランスが取れた薬物療法が存在しません。最近、本症に対するオレキシン受容体拮抗薬の有効性を検証する治験が実施されていますので、その結果に期待したいと思います。

　認知症の不規則型睡眠-覚醒リズム障害に対する治療の原則は、以下の3つです。

1）手間はかかるが睡眠衛生指導を優先する
2）薬物療法は基礎疾患や併存疾患（特に疼痛や掻痒）の治療、睡眠衛生指導が無効な際の最終手段とする
3）薬物療法はリスク・ベネフィット比を考慮して行う

　表1に認知症患者の睡眠問題に対する睡眠衛生指導のポイントをまとめました。家族への指導やカウンセリングは時間がかかるため敬遠されがちですが、薬物療法のリスクを低減するためにもぜひ実施してください。表1を印刷して患者さんやご家族にお渡しするだけでも意味があります。

　概日リズム同調を強化するため、朝の声かけ、食事、清拭、着替え、入浴などを毎日定時に行います。特に体内時計の最強の同調因子である高照度光をできるだけ浴びるようにします。そのためには、日焼けや脱水に気をつけつつ、日光浴を行う、日照曝露量が多い窓際のベッドを利用する、などを心がけてもらってください。作業療法やレクリエーション、音楽などで感覚器官を刺激し、日中の覚醒度を上げるのも効果的です。

表1　認知症患者や介護者のための睡眠衛生指導

1. 睡眠時間
  • 加齢とともに睡眠時間は短縮するが、床上時間は逆に長くなる
  • 床上での覚醒時間が長いことは不眠症状や就床抵抗が強まる要因になる
  • 床上時間を調整して適正化することで睡眠の持続性や睡眠効率が高まる
2. 就床時刻
  • 生物時計位相に対して就床時刻が早すぎると入眠困難が生じ、中途覚醒も増加する。眠気が十分に強まるまで就床しない（させない）
3. 昼寝と入浴
  • 昼寝は少なめに（午後の早い時間まで）
  • 夕方以降の入浴・半身浴（就寝2～3時間前）は睡眠促進効果がある
4. 生活環境
  • 日光を浴びる。家庭照明だけでは体内時計は十分に調整されない
  • ただし、早朝の日照は早朝覚醒を悪化させることがある
  • 就寝環境を整える（室温や湿度による中途覚醒も多い）
5. 嗜好品
  • 夕方以降はアルコール、カフェイン、ニコチンを控える
6. 合併疾患
  • 疼痛、掻痒、頻尿などへの対処 （就寝前の水分を控える）
7. 薬物療法
  • 認知症の睡眠障害には薬物療法が奏功しにくい
  • 非薬物療法や生活指導を併用する
  • コリンエステラーゼ阻害薬は朝に服用する
  • 睡眠を阻害する薬物、眠気をもたらす薬物の調整
8. 観察
  • “不眠あり ＝ 不眠症”ではない。睡眠時無呼吸症候群、むずむず脚症候群、不規則型睡眠-覚醒リズム障害、過眠などの鑑別に参考となる症状の観察を依頼する

まとめ

  • 睡眠薬が奏功する「不眠症状」は一部のみ
  • 催眠鎮静系薬物の効果は限定的なのでリスク・ベネフィット比に留意する
  • 手間はかかるが睡眠衛生指導などの生活指導は欠かせない