Q 妻40歳、夫35歳、海外在住、5年間治療
Ａクリニック 2019年～2021年
人工授精2回 陰性
体外受精
新鮮胚移植２回 陰性
凍結胚移植１回 陰性：前周期からSynarelという点鼻薬を使用し、一ヶ月半ほど子宮を休めてから（軽度の子宮腺筋症を指摘されています）ホルモン補充周期で移植
Bクリニック 2021年～2022年
顕微授精
新鮮胚二段階移植 陰性
6日目胚盤胞ｘ2凍結
着床障害を疑い、着床期の子宮内膜のバイオプシー検査→移植周期D3からPrednison 10mg/日推奨
以下英語になりますが検査結果の詳細です。検査機関はhttps://matricelabinnove.com/en/accueil-english/です。
Immune biomarkers of recruitment, maturation and activation of immune uterine cells
IL18/TWEAK : 0,42（Over the norms）
IL15/Fn14 : 1,76（Below the norms）
CD56 : 1,62（Within norms）
Interpretation Norms are copyright of MatriceLAB Innove. They cannot be disclosed.
Quantification by Real Time PCR (LightCycler 480 ROCHE Diagnostics)-Normalisation was the geometric mean on two reference genes
b2microglobuline et RPL-13A. Norms of interpretation were defined from a cohort of fertiles patients.
- Immune profile: The immune profile is mixed.
- Environment of cytokine: The uterine environment of cytokines (Th-1/ Th-2 equilibrium) is desequilibrated related to an excess of pro-inflammatory Th-1 cytokines not locally immunoregulated.
- uNK recruitment: Regarding the uterine NK cells, their number during the implantation window is normal.
- uNK Maturity: The uNK are immatures.
- Immune cells activation: Their state of immune activation will be potentially over-activated if they become matures.
- Immune profile conclusion : The immune environment may participate to the repeated implantation failures/ the recurrent miscarriages because of the association of a defective uNK maturity in a pro-infflammatory immune environment able to activate all the others immune cells (T regulatory, dendritic cells, macrophage).
Only a test cycle introducing the new therapeutical principle ensures the control of the immune environment.
Suggestions of personalization to reequilibrate the uterine immune environment before implantation:
- The scratching is not recommanded in this profile.
- Supplementation of the luteal phase with estrogens (estradiol 4 mg per os daily) is recommanded to control the excess of Th-1 cytokines.
- Supplementation of Luteal HCG is not recommended
- Immunosuppressive therapy:Glucocorticoids ( as Prednisone 10 mg a day from Day-3 until the pregnancy test- to be continued two months if pregnancy).
Vitamin E supplementation: 500 mg twice a day from Day-3 until the pregnancy test- to be continued two months if pregnancy
Vitamin D3 supplementation during the treatment with glucocorticoids (+ calcium if calcium deficient diet) for the prevention of osteoporosis.
- High dose of progesterone in the luteal phase for its immunosuppressive action (example progesterone 200mg 6pills/day by vaginal route)
- Exposure to seminal plasma (sexual intercourse) during the mid luteal phase following the ovulation or the embryo transfer is not recommanded.
凍結胚盤胞移植 陽性：自然排卵周期、トリガーあり（オビトレル）、上記の検査結果を踏まえ、D8イントラリピッド点滴（Prednisonなし）、プロゲステロン補充（200ｍｇｘ6/日）→心拍確認後9週稽留流産
不育検査→異常なし
凍結胚盤胞移植 陽性：自然排卵周期、トリガーあり（オビトレル）、D8+妊娠5週目イントラリピッド点滴（Prednisonなし）、プロゲステロン補充（200ｍｇｘ6/日）→心拍確認後8週稽留流産
一時帰国、リプロで残りの不育項目を検査→DHEA推奨、その他異常なし
Cクリニック 2023年～
DHEA摂取、顕微授精、採卵2回で5日目胚盤胞ｘ6個（うちPGT-A正常胚ｘ3個）
前回の子宮内膜のバイオプシーから2年近く経過しており、その間2回の妊娠があったため再検査→前周期のスクラッチング、オビトレルを排卵後D4、D6、D8の3回に分けて注射、移植前日と移植後の週で精液暴露推奨。
Immune biomarkers of recruitment, maturation and activation of immune uterine cells
IL18/TWEAK : 0,22（Within norms）
IL15/Fn14 : 2,46（Below the norms）
CD56 : 7,19（Within norms）
Immune profile: The immune profile is a low local immune activation.
Environment of cytokine: The uterine environment of cytokines (Th-1/ Th-2 equilibrium) is equilibrated and normal.
- uNK recruitment: Regarding the uterine NK cells, their number during the implantation window is normal.
- uNK Maturity: The uNK are immatures.
- Immune cells activation: Their state of immune activation is not sufficient.
- Immune profile conclusion: This environment can participate to the implantation failures or miscarriages due to a lack of maturation of immunological cells. This can lead to a problem at the time of the adhesion of the embryo. It is therefore necessary to adopt strategies to trigger the maturation of immune cells during the implantation window.
Suggestions :
- The scratching in the mid luteal phase of the cycle preceding the embryo transfer is recommanded. To be active, it should be performed in the mid luteal phase. Avoid preparation with pills (substituted cycle or monitored natural cycle to focus on the mid luteal phase).
- Estrogen exposure: The hormonal impregnation have no impact on the cytokine balance.
- HCG luteal: Recommended.
Ovitrelle: 1 auto-filled syringe containing 24 clicks + 2 SC needles - make 8 clicks in SC to D4-D6-D8 after the beginning of progesterone. To be avoided in a context of ovarian hyper-stimulation
- No need of immunesuppressive therapy.
- Hormonal treatment of the luteal phase : Standard luteal support
- Exposition to the seminal plasma (sexual intercourse) the day before and the day after the embryo transfer and regularly until the pregnancy test is recommanded
凍結胚盤胞移植 陰性：自然排卵周期、トリガーあり（オビトレル）、移植前後のオビトレル注射、移植前日性交、プロゲステロン補充（200ｍｇｘ2/日）→移植後14日判定日、HCG 1UI/L、13日まで出血なし
Bクリニックでの経験から、着床の条件はクリアしたものと思っていたので（顕微授精、凍結胚、自然排卵周期、子宮内膜バイオプシーの結果推奨される薬）、今回陰性で非常にショックでした。Cクリニックに転院したのはPGTを行うためです。今回の敗因は何だったのでしょうか。次回も同じ方法で移植するのは不安があります。治療を始めてから5年が経過し、精神的にも体力的にも辛くなってきました。今ある2つの凍結胚で子供を授かれたらと願っております。
①今回、2回目の子宮内膜のバイオプシーの結果に基づいて薬を変更しましたが、陰性でした。この検査はまだエヴィデンス不足との指摘もあります。この検査の結果に関わらず、私にとって着床に必要なのはイントラリピッド点滴だったのでしょうか。またその場合妊娠継続のためにはPrednisonの方が良いのでしょうか。
②着床した2回の移植が自然排卵周期だったため今回もそれにこだわりましたが、年齢的にホルモン補充周期に切り替えた方が良いのでしょうか。
③Cクリニックは遠方のため一時間半ほど飛行機に乗ります。移植2日後に飛行機に乗った影響はあったのでしょうか。
④移植14日後まで生理が開始しなかったのはプロゲステロン補充の影響でしょうか。それとも化学流産だったのでしょうか。その場合、移植後は検査機関から性交が推奨されていますが子宮収縮が怖くてしなかったので、そのせいでしょうか。
⑤松林先生なら次の移植はどのような戦略を取られますか。
A
①着床障害を疑って実施された検査結果の評価とその対策（英語の部分）については、適切であるとは言えないと思います。つまり、検査結果からお勧め治療方針を導く部分の医学的根拠は極めて希薄です。したがって、検査結果がどうだからではなく、必勝法はBクリニックの方法になります。すなわち、自然排卵周期でトリガーあり（オビトレル）の凍結胚盤胞移植、D8イントラリピッド点滴（Prednisonなし）、プロゲステロン補充（200ｍｇｘ6/日）です。
また、妊娠継続のための不育症（反復流産）の対策は別です。しっかりと漏れなく不育症検査を行い、妊娠中の対策を行ってください。
②必勝法は自然排卵周期のBクリニックの方法です。
③飛行機搭乗が悪影響であるとの報告はありません。
④基本的に、プロゲステロン製剤の補充を行っていれば出血は起こりにくいものです。また、移植後の性交はお勧め致しません。2015.10.29「Q&A869 ☆移植後の性交の是非」の記事を参照してください。
⑤自然排卵周期のBクリニックの方法で移植を行い、不育症（反復流産）の対策をしっかり行います。日本人は、日本人用の不育症検査を行うことが必要です（人種によって検査項目が異なるため）。
なお、このQ&Aは、約3週間前の質問にお答えしております。