難治性GISTで有効な新しい組み合わせ(海外治験)

• 難治性GISTで有効な新しい組み合わせ 

https://www.medpagetoday.com/meetingcoverage/ctos/89837

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本文

以下日本語訳

• —PLX9486とスニチニブを併用したPFSの中央値は12か月に達しました 

• 治験中の選択的KIT阻害剤であるPLX9486とスニチニブ（Sutent）の併用療法は、再発または難治性の消化管間質腫瘍（GIST）の患者さんにおいて安全かつ有効であり、小規模な第I / II相試験で発見されました。 

• マイアミ大学シルベスター総合がんセンターのジョナサン・トレント医学博士によると、この併用療法で治療された18人の患者のうち、1人は完全奏効、2人は部分奏効、もう1人は未確認の部分奏効でした。 

• PLX9486にナイーブな15人の患者の全体的な奏効率は20％であり、臨床的有益率は80％（奏効と安定した疾患が16週間以上）であった、と彼は結合組織腫瘍学会の会議で述べた。 

• このサブセットの無増悪生存期間（PFS）の中央値は12か月であり、PLX9486単剤療法または他の単剤チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による2〜6か月のPFSと比較して良好でした。 

• 確認された反応は18か月以上持続し、4人の患者が治療を続けました。 

• GISTは消化管肉腫の約80％を占め、転移のリスクが高く、イマチニブ不応性患者に対する満たされていないニーズが依然として高いとトレント氏は述べています。 

• KITシグナル伝達はGISTで重要であり、患者の約80％が診断時にエクソン9または11にKIT変異を持っていると彼は説明した。イマチニブ不応性の患者は通常、エクソン13または14、あるいはエクソン17または18で耐性変異を発症します。 

• 「PLX9486とスニチニブの組み合わせは、広範囲の一次変異と耐性変異を補完的にカバーします」と彼は述べた。 

• PLX9486は、一次KIT変異（エクソン9/11）および耐性変異（エクソン17/18）に対する活性を持つ新規のI型TKIです。スニチニブは、エクソン13/14の一次変異と二次変異を阻害するII型TKIです。 

• 「これは魅力的な治療選択肢であり、他の薬剤または他の組み合わせに対する有効性を確立するために他の研究が行われることを願っています」と、ペンシルベニア大学グラッドウィン病院の討論者ロナルド・デマテオ医学博士は述べた。 

• 「スニチニブとPLX9486を組み合わせることで、私たち全員のこの最終的な夢を手に入れることができます。私たちはすべてを扱う組み合わせを持っています」と彼は言いました。「これには多くの論理的根拠があり、地元の銀行の貸金庫など、2つの鍵を開く必要があるものがたくさんあります。これは非常に魅力的な戦略です。1つの鍵で対応します。 13と14、もう1つのキーが17と18を処理します。」 

• トレントによって提示されたデータは、第I / II相試験のパート2eで構成され、再発または難治性のGISTの18人の患者を3つの異なる用量のPLX9486とスニチニブに登録しました。 

• レベル1（n = 3）：PLX9486（500 mg）とスニチニブ（25 mg） 

• レベル2（n = 5）：PLX9486（1,000 mg）と25 mgのスニチニブ（25 mg） 

• レベル3（n = 10）：PLX9486（1,000 mg）とスニチニブ（37.5 mg） 

• 患者の年齢の中央値は62歳で、50％が女性で、3分の2が少なくとも3つの以前のレジメンを受けていました。すべてが（適格基準の一部として）イマチニブで治療され、72％がスニチニブを投与され、3分の2がレゴラフェニブを投与され、28％がリプレチニブを投与されました。 

• 3つの用量レベルにわたる安全性のために、治療に起因する有害事象（AE）には、下痢13％（グレード3、2％以上）、貧血9％（グレード3、5％）、低リン血症7％（グレード3以上）が含まれていました。 3、3％）、倦怠感7％（グレード3、2％以上）、高血圧7％（グレード3、2％）、リンパ球減少症3％（グレード3、2％）。死亡（敗血症）につながる1つのAEは、試験治療とは関係がないと見なされました。 

• 「併用療法の安全性プロファイルは、一般的に単剤のスニチニブと同様でした」とトレントは述べています。「重篤な事象は用量依存的ではないようであり、治療に関連する有害事象の用量変更ガイドラインにより、大多数の患者が治療を継続することができました。」 

• この試験の主な目的は安全性と忍容性であり、副次的評価項目には全体的な反応と臨床的有益率が含まれていました。

FDAは進行性胃腸間質腫瘍のリプレチニブを承認（最新情報）

Gist（希少がん）について海外ですが、

新しい記事が掲載されましたので、

お知らせ致します！

Gistは、希少が故に情報が少ないです

少しでも分かる事はブログにあげていきます。

FDAは、

進行性胃腸間質腫瘍のリプレチニブを承認！

ジェネリック名リプレチニブ 

FDA判断は8月末前より2.5ヶ月早く、

5月15日にGIST第4線薬とFDA承認が降りたそうです。

英文記事↓

FDA approves ripretinib for advanced gastrointestinal stromal tumor

https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ripretinib-advanced-gastrointestinal-stromal-tumor

リプレチニブの第2線薬治験は進行中です。

前回新薬認証の残念な事もあります

Blueprint社のアバブリチニブはGIST第4線薬の 

治験結果が失敗に終ったと記事にあります。

私の以前のブログにアバブリチニブ承認の記事がありますので参照下さい。

4月末の英文記事↓

Blueprint Medicines Tumbles 20.8% on Phase 3 Study Failure

https://www.fool.com/investing/2020/04/28/blueprint-medicines-tumbles-208-on-phase-3-study-f.aspx 

まだ救いなのは

アバブリチニブは、

Gist（ジスト ） PDGFRAのみFDA承認を得ている事です。

リプレチニブの本文（日本語訳）↓

2020年5月15日、食品医薬品局は、イマチニブを含む3つ以上のキナーゼ阻害剤による前治療を受けた進行性胃腸間質腫瘍（GIST）の成人患者に対して、リプレチニブ（QINLOCK、Deciphera Pharmaceuticals、LLC）を承認しました。

有効性は、以前にイマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブで治療された129人のGIST患者を対象とした国際多施設ランダム化（2：1）二重盲検プラセボ対照試験であるINVICTUS（NCT03353753）で評価されました。患者は、疾患の進行または許容できない毒性が認められるまで、毎日1回、リプレチニブ150 mgまたはプラセボを経口投与されました。プラセボを投与するように無作為化された患者の疾患の進行時に交差が許可されました。

主要な有効性の結果の測定は、リンパ節と骨病変が標的病変ではなく、次第に成長する新しい腫瘍結節である修正RECIST 1.1を使用した盲検独立中央レビュー（BICR）による評価に基づく無増悪生存期間（PFS）でした既存の腫瘍塊は、進行の明確な証拠と見なされる特定の基準を満たさなければなりません。追加の有効性結果の測定には、BICRによる全奏効率（ORR）と全生存（OS）が含まれます。

この試験は、プラセボ群の患者と比較して、

リプレチニブ群の患者のPFSに統計的に有意な改善を示しました

（HR 0.15; 95％CI：0.09、0.25; p <0.0001）。 中央値PFSは、プラセボの1.0ヶ月（95％CI：0.9、1.7）と比較して、リプレチニブの6.3ヶ月（95％CI：4.6、6.9）でした。 

ORRは、プラセボ群の0％（95％CI：0、8）と比較して、ripretinib群の9％（95％CI：4.2、18）でしたが、この差は統計的に有意ではありませんでした。リプレチニブ群のOS中央値は15.1か月（95％CI：12.3、15.1）でしたが、プラセボ群では6.6か月（95％CI：4.1、11.6）であり、HRは0.36（95％CI：0.21、0.62）でした。ただし、セカンダリエンドポイント（PFS、ORR、OS）の順次テスト手順の結果として、OSの統計的有意性は評価されませんでした。

リプレチニブの最も一般的な副作用（20％以上）は、脱毛症、疲労、吐き気、腹痛、便秘、筋肉痛、下痢、食欲低下、手足底紅斑感覚異常、嘔吐でした。リプレチニブの他の重要なリスクには、新しい原発性皮膚悪性腫瘍、高血圧症、心機能障害が含まれます。

推奨されるリプレチニブの用量は、食事の有無にかかわらず、1日1回150 mgを経口投与します。

QINLOCKの全処方情報を表示します。

FDAは、Project Orbisの一環として、この申請のレビューについてオーストラリア治療品局（TGA）およびカナダ保健省と協力しました。FDAはripretinibを予定より3ヶ月早く承認しました。オーストラリアのTGAおよびカナダ保健省では、申請の審査が進行中です。

このレビューでは、臨床申請全体の提出前のデータ提出を合理化したリアルタイム腫瘍学レビューと、FDAの評価を容易にするための申請者からの自発的提出である評価援助を使用しました。

FDAは、このアプリケーションの優先審査、ファストトラック、画期的な治療法を指定しました。リプレチニブはまた、オーファンドラッグの指定を受けました。FDAの促進プログラムの説明は、「  業界向けガイダンス：深刻な状態の薬物および生物製剤の促進プログラム」にあります。

海外での新薬は目まぐるしく変わりますが、

前回のアバブリチニブは治験の失敗は残念ですが、進化は続いていて、次なるジストのお薬が承認されたとの明るいニュースです！

Gistで落ち込んだり悩んだりすることが多いですが！皆さん！頑張っていきましょうね

GIST(希少がん)米国において新薬承認されました！！

こんにちは

グリベック(イマチニブ)抗がん剤を毎日服用継続

約390日を過ぎたあたりです。

体調不良と胃痛、逆流性食道炎、浮腫、下痢、腰痛は続いてます。

副作用が強く出てるそうです。

お薬が効いてる証拠なんだと思うようにしています。

私は再発率80%を超えるハイリスク判定者ですが

、グリベックが効いており再発は今のところありません！

まだまだ油断は出来ないのが現状ですが…

またジスト罹患後の各検査において

経過観察中ですが、

胆嚢にポリープ(6mm)と、

今は良性ですが胃に腫瘍があり、いつ悪性(胃癌)に変わるか分からない状態だそうです。

(主治医より)

ジストの事で一杯なのに悩みはつきません

おっと本題に入ります！

今回は、

ジストにおいての海外のニュースをお届けします。

なんと！米国においてGIST(希少がん)のお薬が承認されました！

日本では3つのお薬(イマチニブ、スニチニブ、スチバーガー)しか承認されていません。

アメリカでは、治験が進み新たにお薬が追加されました。

その原文は↓↓↓

米国 ジスト承認薬の原ページ(英文)

下記へ日本語で翻訳しました。

米国 FDAは、

ジスト＝消化管間質腫瘍 患者のまれな突然変異を治療する最初の標的療法を承認します

FDAとは

アメリカ食品医薬品局

Food and Drug Administration

即時リリース：2020年1月9日

今日、米国食品医薬品局は、切除不能（手術で切除できない）または転移性（がん細胞が体の他の部位に拡がった場合）の消化管間質腫瘍（GIST）の治療薬として、

Ayvakit（アバプリチニブ）を承認しました。

胃腸管、最も一般的には胃または小腸に発生する腫瘍の種類-血小板由来成長因子受容体アルファ（PDGFRA）のエクソン18変異を保有します。

 この承認には、最も一般的なエクソン18変異であるPDGFRA D842V変異を含むGISTが含まれます。

 アイバキットはキナーゼ阻害剤です。

つまり、キナーゼと呼ばれる種類の酵素をブロックし、がん細胞の増殖を防ぎます。

「PDGFRAのエクソン18変異を持つGISTは、GISTの標準療法に反応しません。

 しかし、今日の承認は、この突然変異を内包するGISTに特別に承認された最初の薬剤を患者に提供します。

「臨床試験では、この標的薬による腫瘍縮小を経験している患者のほぼ85％が高い反応率を示しました。」

GISTは、消化管の壁にある特殊な神経細胞から発生します。 これらの細胞の1つのDNAに1つ以上の変異があると、GISTが発生する可能性があります。 これらの細胞は、腸を通る食物の移動を助け、さまざまな消化プロセスを制御します。 GISTの半分以上は胃で始まります。 他のほとんどは小腸で始まりますが、GISTは消化管のどこからでも始めることができます。 PDGFRAの活性化変異はGISTの発生に関連しており、GIST症例の約10％までがこの遺伝子の変異に関与しています。

FDAは、PDGFRA D842V変異を有する38人の患者を含む、PDGFRAエクソン18変異を有するGISTを有する43人の患者を含む臨床試験の結果に基づいてAyvakitを承認しました。 患者は、疾患の進行または許容できない毒性を経験するまで、Ayvakit 300 mgまたは400 mgを1日1回経口投与されました。 推奨用量は、1日1回300 mgと決定されました。 この試験では、何人の患者が治療中に腫瘍の完全または部分的な収縮（特定の量）を経験したかを測定しました（全体的な反応率）。 PDGFRAエクソン18変異を有する患者では、全体的な奏効率は84％で、7％が完全奏効、77％が部分奏効でした。 PDGFRA D842V変異を有する患者のサブグループでは、全体的な奏効率は89％で、8％が完全奏効、82％が部分奏効でした。 奏効期間の中央値には達していないが、エクソン18変異を有する奏効患者の61％は6カ月以上持続する奏効を示した（進行中の奏効患者の31％は6カ月未満追跡された）。

アイバキットを服用している患者の一般的な副作用は、浮腫（腫れ）、吐き気、疲労/無力症（異常な身体の衰弱またはエネルギー不足）、認知障害、嘔吐、食欲減退、下痢、髪の色の変化、涙液分泌の増加（涙の分泌）でした腹痛、便秘、発疹、めまい。アイバキットは頭蓋内出血（頭蓋骨の内部で発生する出血）を引き起こす可能性があります。その場合、用量を減らすか、薬物を中止する必要があります。 アイバキットは、認知障害、めまい、睡眠障害、気分障害、言語障害、幻覚などの中枢神経系への影響も引き起こす可能性があります。 これが発生した場合、重症度に応じて、Ayvakitを差し控えてから、改善または恒久的な中止により、同じ用量または減少した用量で再開する必要があります。

医療専門家は、Ayvakitが発達中の胎児または新生児に害を及ぼす可能性があることを妊娠中の女性に助言する必要があります。 さらに、FDAは医療専門家に、生殖能力のある女性と生殖能力のあるパートナーを持つ男性に、Ayvakitによる治療中および最終投与後6週間は効果的な避妊法を使用するよう助言します。

FDAはこのアプリケーションにブレークスルーセラピーの指定を許可しました。これにより、薬物が利用可能な療法よりも大幅な改善を示すことが予備的な臨床証拠により示された場合、重篤な状態の治療を目的とした薬物の開発とレビューが促進されます。 また、AyvakitにはFast Trackの指定が与えられました。これにより、深刻な状態を治療し、満たされていない医療ニーズを満たすための薬物の審査を促進します。 アイバキットは希少疾病用医薬品の開発を支援および奨励するインセンティブを提供するオーファンドラッグの指定を受けました。

FDAは、Ayvakitの承認をBlueprint Medicines Corporationに付与しました。

米国保健福祉省の機関であるFDAは、ヒト用医薬品、動物用医薬品、ワクチン、その他の人間用の生物製剤、医療機器の安全性、有効性、セキュリティを確保することにより、公衆衛生を保護しています。 代理店は、わが国の食糧供給、化粧品、栄養補助食品、電子放射を放つ製品の安全性とセキュリティ、およびたばこ製品の規制も担当しています。

何かのお役にたてれば幸いです

日本もGISTにおいて大鵬製薬が医療機関へ治験の呼び掛けを開始致しました！

ジストに関する情報はこちらに必ず掲載していきます。

またね。