内科医 ひとちゃんの「私、失敗しないので」

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追記・老化した「ミトコンドリア」のATP産生を回復させる「5-ALA」と「NAD+」の違いとは

こんにちは、内科医ひとちゃんです

いよいよ、梅雨（つゆ）の時期に入りそうですね。

あと3日もしますと、暦の七十二候では「腐草為蛍（くされたるくさほたるとなる）」となります。

梅雨の時期に腐った草が蒸れて（むれて）、「蛍（ほたる）」になると考えられていたことに由来するようです。

「蛍（ほたる）」が、光るのは・・・「ルシフェリン」という発光物質と「ルシフェラーゼ」とが混ざり、そこにホタルが吸った「酸素」が結びついて起きる化学反応が起こるからなのだとか。

皆さまの体調は、いかがでしょうか？

(AIで画像を作成）

前回のブログは、「ミトコンドリア」が産生する「ATP」の量が減少することで「老化」が進行するという説を「ミトコンドリア老化仮説」について、お話をさせていただいたわけです。

その中で「ミトコンドリア」の機能を改善することができれば、「老化細胞」の一部は、正常細胞に近いものとなり、少なくとも「老化細胞」が分泌する炎症物質は「細胞老化随伴（ずいはん）分泌表現型（Senescence-Associated Secretory Phenotype:SASP)」を改善できる可能性があるとお話をさせていただきました。

そして、この「ミトコンドリア」の機能を改善させる可能性のあるものとして・・・NMN、NAD+、5-ALAの投与は、それぞれ異なる作用機序を通じてミトコンドリア機能を改善し、老化関連障害を緩和（かんわ）する可能性を持つ可能性があるとお話をさせていただいたのだと思います。

そこで、今回は「5-ALA」の持つ作用機序についての話題にしたいと思います。

「5-ALA」の正式な名称は「5-アミノレブリン酸（5-Aminolevulinic acid, 5-ALA）」というものになります。

「5-アミノレブリン酸（5-ALA）」は、生体内で自然に産生される非タンパク質性アミノ酸であり、ヘム合成経路の最初の前駆体として機能します。

この「5-アミノレブリン酸（5-ALA）」は、「ミトコンドリア」での

エネルギー産生に重要な役割を担い、ヘムという物質のもととなるアミノ酸です。ヘムは、酸素を運ぶヘモグロビンや、エネルギーを生成する呼吸鎖複合体など、生命活動の鍵となると考えられている物質となると考えられています。

「5-アミノレブリン酸（5-ALA）」は、医療や健康分野で多様な用途が研究されているアミノ酸の一種です。近年、や疲労感の軽減、酸化ストレスの改善など、さまざまな効果が注目されています。

その安全性については、「5-ALA」は生体内で自然に産生される物質のため、比較的安全性が高いとされていますが、「5-ALA」の投与で光に対する感受性が高まるため、「5-ALA」の投与後は、強い光を避ける必要があるとされています。

実際に重大な副採用は認められていないとされているものの、光過敏症（4.6%）、肝機能障害（1.1%）の副作用が報告されています（参考1)

(AIで画像を作成）

「5-アミノレブリン酸（5-ALA）」の健康に対する影響としては、以下のようなことが報告されています。

1.慢性疲労・気分改善

1)疲労・無気力、抑うつ、全体的な気分障害スコアも改善する(参考2)

2)5-ALAの8週間摂取で、慢性的な身体的疲労感や怒り・敵意の感情が有意に軽減する（参考2)

2.LOH（加齢男性性腺機能低下症）症状の改善

5-ALAの8週間摂取で、LOH症状の総合スコアがプラセボより有意に改善したという報告がある（参考3)

LOH症状（Late-onset hypogonadism）は、加齢男性性腺機能低下症候群とも呼ばれ、中高年男性に見られるテストステロン（男性ホルモン）の低下によって引き起こされる症状群です。

体脂肪の増加、特に内臓脂肪の蓄積
疲労感や体力の低下
性機能の低下（性欲減退など）

抑うつ気分や気分の落ち込み
イライラしやすさ
集中力や記憶力の低下
意欲の減退

などが起きる可能性があるわけですが、このような尿状に対して、「5-アミノレブリン酸（5-ALA）」が有効なのではないか・・・というわけですね。

また、健常者の激しい有酸素運動時に「5-アミノレブリン酸（5-ALA）」を摂取しますと・・・「抗酸化能」が有意に改善するということも報告されています（参考4)

また、「5-ALA（5-アミノレブリン酸）」の投与は、「免疫細胞の活性化」と「ミトコンドリアのATP産生」に明確な影響を与えることが示されています。

実際に「5-ALA（5-アミノレブリン酸）」と「鉄剤」を併用することにより、「腫瘍浸潤T細胞の活性化」細胞傷害性分子（グランザイムB）、サイトカイン（IL-2、IFN-γ）産生が増加することが報告されています（参考5)

と聞きますと・・・癌の治療に応用できるのではないかと思ったりするのですが・・・実際に細胞障害性T細胞（CTL)を活性化することも報告されています。

しかしながら、「5-ALA（5-アミノレブリン酸）」は、マクロファージの抗炎症型（M2）への分化を促進し、炎症抑制や組織修復に関与することが報告されているのですね（参考6)

この話題は、以前のブログ内でもお話をしたのですが・・・臓器癌（固形癌）の周囲には、「癌関連線維芽細胞（CAF）」というものが存在し、「腫瘍微小環境（TME）」というものが形成されていましたね。

「腫瘍微小環境」とは、腫瘍またはがん細胞を取り囲む、免疫細胞、血管系細胞、線維芽細胞などの様々な細胞が作り出す複雑な環境を指します。

この環境は、免疫抑制性の性質を持つばかりでなく、抗がん剤の効果の減弱、そして、癌の増殖や遠隔転移などを促進するがありましたね。

この「腫瘍微小環境」の性質を助けているのが、「M2型マクロファージ」でしてた。

繰り返しになりますが、少しだけ復習しておきますと・・・

多数の「マクロファージ」が、癌細胞周囲に存在しています。このようなマクロファージは「腫瘍随伴マクロファージ（Tumor-associated macrophage: TAM）」と呼ばれています、

通常の場合、免疫細胞の「マクロファージ」は、通常の場合、その活性化の様式から、M1型とM2 型に分けられます。

「M1型マクロファージ」は、持続的または過剰な活性化を起こしており、癌などの組織に損傷を起こせる可能性は高いわけです。

しかしながら、「腫瘍微小環境」内にある「腫瘍随伴マクロファージ（ TAM）」は、「M2型マクロファージ」になっていることが報告されているわけですね。

この「M２型マクロファージ」、宿主の免疫応答を抑制、および組織リモデリングの促進、組織内の代謝と内分泌シグナル伝達を改善する増殖因子および、IL-10, TGF-β, Prostaglandin E2などの「抗炎症性因子」の産生や「制御性T細胞」の浸潤を促すことで

「抗腫瘍免疫」、つまり、癌を排除しようとする免疫を抑制したり、種々の血管新生因子の産生によって「新生血管」を誘導することで、

がん細胞の増殖に都合の良い微小環境を作ることに役立っているのですね。

癌の治療では、「腫瘍微小環境」内にある「腫瘍随伴マクロファージ（ TAM）」を免疫抑制型「M2型マクロファージ」から活性型の「M1型マクロファージ」に変えていくことが重要であるわけですので・・・

「5-ALA（5-アミノレブリン酸）」は、マクロファージの抗炎症型（M2）への分化を促進する作用のあることは、癌の治療を困難にする可能性があるということになりますね。

ちょっと、話が脱線（だっせん）してしまいましたが・・・

「5-ALA（5-アミノレブリン酸）」は、加齢に伴うミトコンドリア機能低下を回復させ、ATP産生やエネルギー代謝あいしゃを向上させることは示されています。

加齢マウスで、5-ALAを経口投与すると、ミトコンドリア機能の低下（ATP産生低下、酵素活性低下）が回復し、インスリン抵抗性や耐糖能異常も改善されました。

6週間の5-ALA投与でミトコンドリア機能が十分に回復し、効果は投与中のみ持続したことが報告されています（参考7)

なかなか、「5-ALA（5-アミノレブリン酸）」には、さまざまな作用があるのですね。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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＜ブログ後記＞6月10日

雨が止んで（やんで）おり、開けた窓からは穏やかな（おだやかな）風が入ってきます、
今宵（こよい）は、とても良いニュースを見つけ、しばらくは関連する文献などを眺めて（ながめて）いました。

そのニュースは共「共同通信」のニュースで、大阪大学の研究チームが「がん関連線維芽細胞（CAF)」のみに働きかけ、免疫抑制
物質を制御することに成功したというものですね。

実際にマウスの実験では、癌腫瘤の縮小が認められたそうで、癌に対する完全な治療の実施が可能になる・・・ことが期待できるとその記事の中では、述べられていました。

「がん関連線維芽細胞（CAF)」が制御（せいぎょ）できれば、抗がん剤の投与量も減らすことができますし、免疫細胞が接触し、癌細胞を破壊することもできますね。

また、癌細胞と「がん関連線維芽細胞（CAF)」で構成される「癌微小環境」では、マクロファージが、免疫抑制型の「M2型」から、

活性型の「M1型」に変化するという論文も多くありますので、癌細胞を免疫細胞が認識し、攻撃しやすくなる可能性が高いと考えられます。

マクロファージが、免疫抑制型の「M2型」のままでは、免疫細胞が

癌組織の前を素通り（すどうり）して、癌細胞を認識できないケース

もあると報告されていましたので、「癌微小環境」では、マクロファージを活性型の「M1型」に変化させることは、「免疫細胞」の併用することで、治療効果を格段に（かくだんに）向上させる可能性も出てくることになります。

以前にブログ内で、糖尿病に対する薬剤である「メトホルミン」が、「癌微小環境「内のマクロファージを免疫抑制型のM2型から、M1型に変える働きがあるというお話をしたわけですが・・・

それよりも有効な方法になることが期待できそうですね。

なので・・・本文内で「5-ALA」では、「癌微小環境」内のマクロファージが免疫抑制型のM2型になってしまう可能性があるとお話したのですが、将来、「癌関連線維芽細胞」自体をコントロールできるようになりますと、まったく話が変わってくる可能性がありますね。

話を戻しまして・・・ところで、「ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）」は、体内で「NAD+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）」に変化するわけですね。

この「NAD+」はエネルギー代謝や老化、細胞修復など多くの生理機能に関与するという重要な役割はあるのですが・・・

加齢とともに「NAD+」の量が低下することが知られています。

「NAD+」の量が減れば（へれば）・・・７つある「サーチュイン遺伝子（長寿遺伝子）」の発現量が低下し、「ミトコンドリア」でのATPの産生量も低下してしまいますよね。

そして、「NMN」を補給しますと、体内で速やかに「NAD+」へと変換され、NAD+プール（貯留量）が、増加することが分かっているのですね（参考8)。

では、加齢により「ミトコンドリア」からのATP産生も低下している状態では「NMN」や「NAD+」の投与は有効なのでしょうか。

「NAD＋」やその前駆体である「NMN」の投与は、加齢などで機能が低下した「ミトコンドリア」であっても、再度、ATP産生を回復させることが報告されています。

このようなメカニズムは、次のように報告されています。

「NAD＋」や「NMN」は、加齢などで機能が低下した「ミトコンドリア」であっても、「NAD＋」のプール（貯蔵）を増やし、「サーチュイン3遺伝子（SIRT3）」などのNAD＋依存性酵素を活性化することで

「ミトコンドリア」のタンパク質の脱アセチル化や抗酸化酵素活性化、ATP産生促進などをもたらすことで、ATP産生を回復させる

ことが報告されています（参考9)。

とくに「サーチュイン3遺伝子（SIRT3）」などのNAD＋依存性酵素を活性化することは、「ミトコンドリア」の機能を向上させ、ATP産生が増加することが報告されています。

NAD＋依存性酵素とは、NAD＋が存在することで、はじめて活性化されるという意味ですね。

この「サーチュイン3(SIRT3)依存性」のメカニズムは、特筆（とくひつ）すべきものであると言えるかもしれません。

「サーチュイン3(SIRT3)」はNAD+の存在下にはたらく、脱アセチル化作用があり、「ミトコンドリア」内で代謝、酸化ストレス、細胞生存に関与する多数のタンパク質の機能を調節していると考えられています。

具体的には、（ちょっと細かい話になりますが・・・）

「サーチュイン3(SIRT3)」は、「ATP5O」と「ATP5A1」という2つの「ミトコンドリア」のATP合成酵素を活性化することで、エネルギー産生を増加させると考えられています。

また、「サーチュイン3(SIRT3)」は、SOD2のK68アセチル化を除去してSOD2を活性化し、ミトコンドリアの「活性酸素」を軽減することが知られています（参考10)

「ミトコンドリア」は、エネルギーであるATPを産生すると同時に「活性酸素」などを産生するために・・・エネルギーを産生しながらも、自分自身の「ミトコンドリアDNA」が壊されていく（こわされていく）という悲しい運命がありましたよね。

「サーチュイン3(SIRT3)」は、この「活性酸素」の影響を減らす力があるというこよになります。

また、「NAD+」は、ミトコンドリアに対しての直接的な作用もあることが知られています。
それは、老化により機能低下のある「ミトコンドリア」の「電子伝達系」という部分に対し、この能力を改善する作用があることも確認されています。

なかなか、難しい話になるのは承知（しょうち）の上で、少しまとめてみますと・・・

「NMN」や「NAD＋」が、「老化したミトコンドリア」のATP産生を増加できるわけですが、

これは、「サーチュイン3(SIRT3)」遺伝子の活性化による酵素調節と、「NAD+」が「ミトコンドリア」の電子伝達系という部分に

直接働きかけて、これを改善するという２つの「複合的なメカニズム」が働く（はたらく）ためであるということになりますね。

では、本文内でご紹介した「5-ALA」と「NAD+」のATP産生メカニズムの違いとは、どのようなものなのでしょうか？

作用機序の根本的な違いを簡単に言いますと・・・

• 5-ALA: （構造的改善）- 電子伝達系の構成要素を増やす
• NAD+: 機能的改善 - 既存の酵素系の活性を高める

「5-ALAは」は「量的改善」を、そして、「NAD+」は「質的改善」をもたらす異なるアプローチで、ATP産生を向上させると言えるかもしれませんね。

何が言いたいかといいますと・・・

「5-ALAは」と「NAD+」は、作用機序が根本的に異なるため、併用（へいよう）することで、相乗効果（そうじょうこうか）が期待できる可能性があるということになりますね。

なかなか、今回の話題はヘビーな感じでした

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

参考）

1)Eur J Pharm Sci. 2023 Sep 1:188:106493.

Microneedle-assisted transdermal delivery of perfluorotripropylamine-based oxygenated emulsion gel loaded with 5-aminolevulinic acid for enhanced photodynamic therapy of cutaneous squamous cell carcinoma

Lialiang Zhangら

2)Sci Rep. 2020 Sep 29;10(1):16004.

Reduction of fatigue and anger-hostility by the oral administration of 5-aminolevulinic acid phosphate: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel study

Fumiko Higashikawa ら

3) J Neurosurg. 2023 Oct 13;140(4):987-1000.

Use of 5-ALA fluorescence-guided surgery versus white-light conventional microsurgery for the resection of newly diagnosed glioblastomas (RESECT study): a French multicenter randomized phase III study

Teiebaud Picartら

4) Int. Mol Sci. 2024 Jan 12;25(2):988.

The Impact of 5-Aminolevulinic Acid Supplementation on Redox Balance and Aerobic Capacity

Norio Sagaら

5)Vet Immunol Immunopathol. 2022 Sep:251:110473.

The effect of 5-aminolevulinic acid on canine peripheral blood mononuclear cells

Masaya Igaseら

6)Theranostics. 2023 Aug 28;13(14):4802-4820. Guanghui Jin

5-aminolevulinate and CHIL3/CHI3L1 treatment amid ischemia aids liver metabolism and reduces ischemia-reperfusion injury

Guanghui Jinら

7)PLos One. 2018 Jan 24;13(1):e0189593.

5-aminolevulinic acid (ALA) deficiency causes impaired glucose tolerance and insulin resistance coincident with an attenuation of mitochondrial function in aged mice

Shinichi Saitohら

8)Cell Metab. 2011 Oct 5;14(4):528-36.
Nicotinamide mononucleotide, a key NAD(+) intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice
Jun Yoshino ら

9) Exp Neurol. 2020 Mar:325:113144..
NAD+ precursor modulates post-ischemic mitochondrial fragmentation and reactive oxygen species generation via SIRT3 dependent mechanisms
Nina Klimova ら　

10) Front Cell Neurosci. 2024.

The role of SIRT3 in homeostasis and cellular health
Dennison Trinh et al.

　　　　　　　　　（休日の朝；丸の内仲通りの風景）

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理事長・院長

小笠原均 (Hitoshi Ogasawara)

医学博士, 内科医

（総合内科、リウマチ専門医）

(新潟大医学部卒)

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追記・ATP産生低下が『老化』を引き起こすとする「ミトコンドリア老化仮説」とは、どのようなものか

こんにちは、内科医ひとちゃんです

木々の緑が色濃く（いろこく）なる時期である６月が訪れ、昨日の寒さが嘘（うそ）にように暖かい陽射し（ひざし）を感じることのできる休日の午後となっています。

ところで、このブログを始めたのが、2014年４月であったと記憶していますので、5月からは、12年目に入ったことになります。

多くの方に読んでいただき、励まし（はげまし）のお言葉をいただくなどがあり、現在も続けていられるのだと大変、感謝しております。

最近は「人工知能(AI)」を利用して、絵を描いたりなど楽しく遊びながら過ごしておりますが、ブログでも新しい話題をご紹介できたら良いなあ・・・と考えております。今後とも何卒宜しくお願い申し上げます。

アイルランドで、かつて、文学者、脚本家、劇作家、評論家、政治家

と多くの才能を持ち、94歳の長寿を全う（まっとう）した「ジョージ・バーナード・ショー」は、次のような言葉を残しています。

We don't stop playing because we grow old ; we grow old becouse we stop playimg.

年をとったから遊ばなくなるのではない。遊ばなくなるから年をとる

のだ

私が好きな言葉なのですが・・・新しいことに興味を持ち、それを体験したり、経験を得ることは重要だ・・・と最近は自分自身に言い聞かせる日々です。

皆さまの体調は、いかがでしょうか？

(AIで画像を作成）

今回は、生命の根源的（こんげんてき）なエネルギー（ATP)を産生する「ミトコンドリア」の機能低下が・・・「老化」の主要因（しゅよういん）であるのではないか・・・という一部の研究者の仮説（かせつ）を「ATP産生」の減少の連鎖（れんさ）がもたらす「全身的な老化」が、どのようなものかを考えてみたいと思います。

生物の「老化」の過程（かてい）は、極めて複雑かつ多因子的であるが、「ミトコンドリア機能障害（きのうしょうがい）」が中心的な役割を果たしているのではないか・・・という仮説（かせつ）があります。

そんなバカな・・・と思われる方が多いと思いますが・・・ミトコンドリア」が産生する「ATP」の量が減少することで「老化」が進行するという説を「ミトコンドリア老化仮説」といいまして、

が提唱されて以来、その重要性は「実験的・臨床的エビデンス」の

蓄積（ちくせき）により広く認識されるようになったのですね

（参考1,2)。

2011年にSahiaらが世界的な科学雑誌である「Science（サイエンス）」に「ミトコンドリア老化仮説」を報告するまでは、次のように考えられていました。

「老化」は気付かないうちに進行し、体に多種多様（たしゅたよう）な影響を与え、多くの臓器の機能が徐々に低下していくろ考えられていたそうです。

よく知られている「老化の理論」では、「細胞核」と「ミトコンドリア」という2つの細胞小器官で起こる「損傷（そんしょう）」が関与しているとされていますよね。

しかし、この一見異なる多数の細胞過程の間につながりがあるのかどうかについては、2011年にSahiaらが「ミトコンドリア老化仮説」が発表されるまでは、わからなかったそうです。

Sahinらは、「細胞核の老化過程」と「ミトコンドリアの老化過程」の間に興味深いつながりがあることを明らかにし、「細胞老化」についての統一的な機構が存在する可能性を示していた・・・というわけですね。

ちなみに「ミトコンドリア老化仮説」は、間違い（まちがい）であることが証明されるどころか・・・その「重要性」は、実験的・臨床的エビデンスの蓄積（ちくせき）により広く認識（にんしき）されるようになっているのだそうです。

(AIで画像を作成）

「ミトコンドリア老化仮説」の詳細な内容は、後日の話題にするとして、その蓄積した「エビデンス」とは、どのようなものなのでしょうか？

「エビデンス (evidence) 」とは、は、英語の「証拠（しょうこ）」や「根拠（こんきょ）」を意味する言葉ですね。「ATP」の減少は、皮膚を含む臓器に次のような影響を与えることが分かっています。

1)皮膚

皮膚の恒常的な再生は、ミトコンドリアによって産生される「ATP」に依存しており、その減少は表皮細胞の増殖・分化能の低下を招くことが報告されています（参考3)。

具体的には、「ATP」の減少によって「表皮角化細胞」の増殖サイクルが遅延し、基底層から角質層への分化過程が障害される。

これにより、表皮のバリア機能が低下し、経表皮水分喪失の増加、皮膚乾燥、炎症感受性の亢進などの老化皮膚の特徴が顕在化するということが分かっています。

さらに別の研究では、皮膚の「ATP」減少は、真皮層にある「コラーゲン」や「エラスチン」などの細胞外マトリックスタンパク質の産生にも影響を与えることが知られています。

「真皮線維芽細胞」は、これらのタンパク質合成に大量の「ATP」を消費するそうですが、「ミトコンドリア」機能低下による「ATP」エネルギー供給不足は、質的・量的両面での細胞外マトリックス産生の低下を招き（まねき）、最終的には、しわ形成や皮膚弾力性喪失といった老化現象が生じることが報告されているのですね（文献4)。

2.神経系

脳は最もエネルギー消費の大きな臓器であり、体重の約2%に過ぎないにもかかわらず、全身の「ATP」消費量の約20%を占める。Navarroらによると、加齢に伴う「ミトコンドリア」の機能低下と脳内「ATP」減少は、神経細胞のエネルギー危機を招き、シナプス機能障害、神経伝達物質放出の減少、軸索輸送の障害などを引き起こす(Navarro & Boveris, 2007)。これらの変化は認知機能低下や神経変性疾患の素因となることが報告されています（文献5)。

3.心筋

心筋細胞は高密度の「ミトコンドリア」を有し、継続的な収縮活動のために大量のATPを必要とする。

心臓のミトコンドリアにおける「ATP」の産生減少は、心筋収縮力の低下、心拍出量の減少、酸化ストレス増加による心筋細胞損傷などを招くことが報告されている（参考6)

加齢に伴う心機能低下や心不全発症リスク増加の背景には、このようなミトコンドリア機能低下が関与しているとも述べられている。

まだ、免疫細胞への影響、肝臓、腎臓などへの「ATP」の産生が減少したときの影響もあるが、これらは、後日にご紹介したいと思います。

ミトコンドリア」が産生する「ATP」の量が減少することで「老化」が進行するという「ミトコンドリア老化仮説」に反論する知見（ちけん）やデータのないわけですね。

・・・としますと、「抗老化医療（アンチエイジング医療）」は、「老化」が「ミトコンドリア老化仮説」によって進行するものかもしれないと考えて、有効性を示す治療法を選択（せんたく）しておいた方がいいんじゃないかなあ〜という考え方も出てくるわけですね。

現行の方法で「ミトコンドリア老化仮説」が本当であったとして、有効なものは存在するのでしょうか？

続きは、後日の話題にしたいと思います。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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＜ブログ後記＞6月3日

今回は「ミトコンドリア」の産生するエネルギー ATPの低下が「老化細胞」の産生へとつながる可能性について、お話をさせていただきました。

「老化細胞」が産生される機序と言いますと・・・「テロメア」が「ヘイフリックの限界」になるまで「細胞分裂」が生じ、
それ以上は細胞分裂を起こすことによって作られるわけです。

「ヘイフリックの限界」とは、ヒトの細胞が分裂を停止する限界で、細胞分裂を繰り返すたびに染色体末端（せんしょくたいまったん）にあるテロメアが短くなると細胞が「老化」し、一部はプログラムされた細胞死（アポトーシス）を起こしますが、残りは「老化細胞」になるわけですね。

この「老化細胞」は、炎症性サイトカインやケモカイン、プロテアーゼ、成長因子などを放出することで、周囲の組織の損傷（そんしょう）を与えたり、「老化細胞」化したりするので、「ゾンビ細胞」とも呼ばれていまして、「老化細胞」が分泌する炎症物質は「細胞老化随伴（ずいはん）分泌表現型（Senescence-Associated Secretory Phenotype:SASP)」と呼ばれています。

このSASPが「老化」を進行させたり、癌を発症させる可能性があるというのですから、「老化細胞」を除去するための薬剤などの開発が進められているわけです。

こうした状況に今回、話題にしたような・・・「老化」の過程（かてい）は、極めて複雑かつ多因子的であることは知られているのですが・・・

「ミトコンドリア機能障害（きのうしょうがい）」が生じることが、「老化」のプロセスや「老化細胞」の形成に中心的な役割を果たしているのではないか・・・という仮説（かせつ）「ミトコンドリア老化仮説」などというものが出てきますと・・・少し「カオスな状態」に感じるのは、私だけでしょうか・・・。

もちろん、加齢に伴って、「ミトコンドリア」機能低下は、mtDNA（ミトコンドリアDNA)の変異の蓄積、酸化ストレス増加、
ミトコンドリア品質管理機構の障害など、複数の機序を通じてATP産生効率を減弱させることは知られています。

この過程は単なるエネルギー不足を超え、ROSの過剰産生による酸化的損傷や細胞シグナル伝達の変化を通じて、老化細胞の形成につながると考えられています。

さらに「ミトコンドリア」は、ATP合成を担う（になう）だけでなく、ホメオスターシス（生体内恒常性）、アポトーシス制御、活性酸素種(ROS)産生と解毒、代謝シグナル伝達など多様な細胞機能に関与していることが知られていまして、「ミトコンドリア」機能低下のみ

でも「老化細胞」が生じる可能性があるというのですね。

その理由は、「ミトコンドリア」の機能低下は、単なるエネルギー産生の減少にとどまらず、細胞恒常性の全般的な破綻（はたん）を招き（まねき）、これが「老化細胞」の形成に直結すると考えられていルのですね(参考7)。

つまり、「加齢」とは別に何らかの理由で「ミトコンドリア」の機能低下が生じた場合にも「老化細胞」の産生につながるわけですね。実際に「ミトコンドリア」の機能障害に関連して、ATP産生が減少していることが明らかになっています。（参考8)

「ミトコンドリアの機能」と代謝障害が多様な年齢関連疾患の病態に深く関与していることを示し、老化過程における「ミトコンドリア」の機能維持が、健康寿命延長の鍵となる可能性を指摘している論文もあるわけです。（参考9)

例えば、実際に皮膚における「ミトコンドリア」の機能障害により、ATP産生が減少している影響としては、次のようなことが知られています。

表皮角化細胞の増殖・分化能の低下、真皮線維芽細胞によるコラーゲン・エラスチン産生の減少、バリア機能の障害などが挙げられ、これらは乾燥、しわ形成、弾力性喪失などの臨床的老化所見と直接関連するとされています。

同様に、皮膚以外の他の臓器や免疫細胞においても、「ATP産生低下」は組織特異的な機能障害をもたらし、老化関連疾患の病態を形成することが知られています。

もうひとつ、この話題を「カオス化」させるお話をご紹介させていただきます。
それは、「iPS細胞」から放出される「エクソソーム」が・・・「老化細胞」を「正常細胞」に変える可能性があるのではないかというお話です。

JTKクリニックは、「iPS細胞」関連の研究で、米国でも高く評価されている「リプロセル」社と業務提携をしているわけですが・・・

同社の論文には「老化細胞」に「iPS細胞」から放出される「エクソソーム」を投与すると・・・「老化細胞」が消失するということを示すデータがあるのですね。

私は、この実験結果の図をみた時に「老化細胞」が何らかの理由で、アポトーシスを生じたのだ・・・解釈していました。

もちろん、「老化細胞」はアポトーシスを起こせない細胞ということになりますので、これが「アポトーシス」を起こしただけでも、かなりスゴイことなわけです。

最近、「リプロセル」社の社長様が、JTKクリニック内で、教育講演会を開催してくださったのですが・・・「

その時に「老化細胞」に「iPS細胞」から放出される「エクソソーム」を投与すると・・・一部の細胞が「正常細胞化」する可能性があるというお話を聞かせていただいたのですね。

よくよく調べてみますと「老化細胞」に対する「iPS細胞由来エクソソーム」の作用として、SASP（老化関連分泌表現型）の抑制、細胞周期の部分的な再開、ミトコンドリア機能の改善などの報告がありました。

細胞周期の再開というのは、「老化細胞」は分裂を停止していますので、細胞の増殖に関係する「細胞周期」はストップする
わけです。これが一部再開したというのは・・・もう「老化細胞」が分裂を再開したということを示している可能性があるわけですね、

このことから、私は一部の「老化細胞」は「正常細胞」の戻る可能性もあるのではないか・・・と考えました。

そして、調べていましたら、「ミトコンドリア老化仮説」という説があることに気がついたというわけです。

この説には、現時点で矛盾が見当たらないというお話を本文内で紹介しましたが、もし、「老化細胞」の形成に「ミトコンドリア」の作り出す「ATP」のエネルギーが重要であるとすれば・・・

「ミトコンドリア」の機能を改善することができれば、「老化細胞」の一部は、正常細胞に近いものとなり、少なくとも「SASP」を放出し、「老化」の進行を促進したり、「老化に伴う疾患」の発症を抑制できる可能性があるというわけです。

そんなことが可能なのか・・・と疑問に思われる方もいらっしゃるかもしれませんね。

実は、もう既に（すでに）手にしているかもしれません。

ある論文には、次のような記載があります。

NMN、NAD+、5-ALAによる介入は、それぞれ異なる作用機序を通じてミトコンドリア機能を改善し、老化関連障害を緩和（かんわ）する可能性を持つ。

NMNやNAD+はNAD+レベルを増加させることで「ミトコンドリア」mの呼吸鎖機能と代謝調節を改善する。

これらのアプローチは、エネルギー代謝の回復だけでなく、酸化ストレスの軽減、細胞老化の抑制、組織再生能の促進など、
多面的な抗老化効果をもたらす可能性がある・・・・とですね。

もちろん・・・・今後、さらに検証が必要である・・・・と書かれているわけですが・・・・ね。

この続きのお話は、またの機会にしたいと思います。

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

参考）

1)Nature. 2011 Feb 17;470(7334):359-65.

Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise

テロメア機能不全は、代謝とミトコンドリアの機能低下を引き起こす

Ergun Sahinら

2)J Intern Med. 2021 Jul;290(1):231-234.

Mitochondrial dysfunction as part of an inflammatory intermediate phenotype that drives premature ageing .

Stenvinkel Peterら

3)Cell Death Dis. 2020 Jun 9;11(6):444.

Mitochondria in skin health, aging, and disease

Annapoorna Sreedharら

4)Exp Dermatol. 2014 Sep;23(9):607-14.

Mitochondrial dysfunction: a neglected component of skin diseases

Rene G Feichtingerら

5)Am J Physiol Cell Physiol. 2007 Feb;292(2):C670-86.

The mitochondrial energy transduction system and the aging process

Ana Navarroら

6)Signal Transduct Target Ther. 2024 May 15;9(1):124.

Mitochondrial dysfunction: mechanisms and advances in therapy

Yao Zongら

7)J Intern Med. 2008 Feb;263(2):167-78.
Mitochondrial dysfunction as a cause of ageing
A Trifunovic ら

8) Am J Physiol Cell Physiol. 2007 Feb;292(2):C670-86.
The mitochondrial energy transduction system and the aging process
Ana Navarroら

9)Nat Rev Endocrinol. 2022 Apr;18(4):243-258.
Mitochondrial and metabolic dysfunction in ageing and age-related diseases
João A Amorim ら

（ホテル　アマン東京ロビーの風景）

　　　　　　　　　　　　　（筆者撮影）

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理事長・院長

小笠原均 (Hitoshi Ogasawara)

医学博士, 内科医

（総合内科、リウマチ専門医）

(新潟大医学部)

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脂肪肝と動脈硬化の関係とはJTKクリニック・内科医ひとちゃんの失敗しない話 · Episode

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電話 03-6261-6386

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追記・DNAメチル化の低下は、「老化細胞」のもつ機能不全状態を作り出すのは本当か？

こんにちは、内科医ひとちゃんです

5月も最終週になっていますね。

昨夜から降り続いていた雨も今は止み（やみ）まして、鳥の鳴き声が聞こえています。

皆さまの体調は、いかがでしょうか？

(AIで画像を作成）

前回のブログでは・・・「老化細胞」は「テロメア」が短くなるばかりではなく、DNAのメチル化が低下している・・・というお話をさせていただきましたね。

これは、多くの論文の中でも指摘されています。

「老化細胞」では、DNAの広範（こうはん）な「低メチル化」が観察され、特に遺伝子が少ない領域や遅く複製される領域で顕著です。これにより、ゲノムの安定性が損なわれやすくなります（参考1）

DNAの低メチル化により、ゲノムの安定性がなくなると、どのようなことが生じる可能性があるのでしょうか？

これは、以下のようなことが生じる可能性があります。

例えば、通常は抑制されている遺伝子が活性化されます。これには以下のような影響があります。

例えば・・・「老化関連分泌表現型（SASP）」の因子の産生が増加し、炎症性サイトカイン（IL-6、IL-8、TNF-αなど）、マトリックス分解酵素、成長因子などが過剰に分泌されます。

これにより周囲の組織に炎症を引き起こし、組織の機能低下を招きます。

また、「レトロトランスポゾン」などの反復配列が活性化され、ゲノムの不安定性が増大します。これらの配列は通常メチル化により抑制されていますが、低メチル化により転移活性を持つようになり、DNA損傷を引き起こす可能性があります。

老化細胞のDNAの低メチル化は細胞の基本的な機能にも影響を与えます。

例えば、ミトコンドリア機能が低下し、エネルギー産生効率が悪化します。これは細胞全体の代謝機能の低下につながります。

また、DNA修復機構の効率が低下し、DNA損傷の蓄積が加速されます。これにより細胞の老化がさらに促進される悪循環が生じます。

さらにがん化のリスクが増大します。がん抑制遺伝子のプロモーター領域は高メチル化される一方で、ゲノム全体の低メチル化により染色体不安定性が増し、がん化を促進する可能性があります。

慢性炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患などの発症リスクも上昇します。これは主にSASP因子の過剰分泌による慢性炎症が原因となります。

このように、老化細胞における低メチル化は、細胞の機能不全から組織・臓器レベルの病態まで、幅広い影響を及ぼす重要な現象です。

(AIで画像を作成）

では、なぜ、「老化細胞」は分裂を停止してしまうのでしょうか？

それは、次のような理由からということいなります。

1)DNA損傷応答の活性化

DNAの低メチル化により、「レトロトランスポゾン」などの反復配列が活性化されます。これらの要素が転移活性を持つようになると、DNA二重鎖切断などの損傷を引き起こします。

この損傷はATM/ATRキナーゼを活性化し、「p53-p21経路」を介して細胞周期をG1/S期で停止させます。

2)クロマチン構造の不安定化

「ペリセントロメリック領域」の低メチル化は、染色体の構造的不安定性を引き起こします。

「ペリセントロメリック領域」とは、下の図に示すように染色体のセントロメア（動原体）の近傍に存在する領域です。

これにより有糸分裂時のチェックポイントが活性化され、細胞周期の進行が阻害されます。特に、異常な染色体分離を防ぐため、細胞はG2/M期での停止を余儀なくされます。

3)細胞周期制御遺伝子の発現異常

低メチル化により、通常は抑制されているp16~INK4aなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害因子の発現が上昇することがあります。これらの因子はRb経路を介して細胞周期の進行を直接的に阻害します。

上記のようなメカニズムから、細胞分裂のための「細胞周期」の回転がストップしていくために「老化細胞」の分裂は停止してしまうというわけですね。

では、このような「老化細胞」の発生に関与している遺伝子とは、どのようなものである可能性が考えられているのでしょうか？

老化細胞（細胞老化）では、DNAの低メチル化（hypomethylation）が特徴的に見られ、いくつかの遺伝子やゲノム領域が関与しています。

(1) ZMAT3遺伝子
・脂肪前駆細胞（APC）で低メチル化され、発現が上昇し、p53/p21経路を活性化して早期老化を促進します。
・ZMAT3の低メチル化は老化表現型や脂肪形成障害と関連します（参考2)

（2)CPEB1遺伝子
・グリオーマ細胞で低メチル化・過剰発現し、p53の発現や分布を調節して老化に関与します（参考3)。

(3)COX1（ミトコンドリア遺伝子）
・ヒト胎児心臓間葉系幹細胞で、ミトコンドリアDNAの特定CpGアイランドが低メチル化され、COX1発現が上昇し老化が誘導されます。

・DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT1, DNMT3a, DNMT3B）のノックダウンでもCOX1発現と老化が促進されます。

(4)トランスポゾン（LINE-1, Aluなど）

・老化した内皮細胞や線維芽細胞でLINE-1やAlu配列の低メチル化と発現上昇が見られます。
・これらのトランスポゾンの活性化は老化細胞の特徴の一つです

(参考4)。

(5)DNMT1（DNAメチルトランスフェラーゼ1）遺伝子

・老化に伴いDNMT1のミスローカリゼーションが起こり、広範な低メチル化が生じます（参考5)。

遺伝子のミスローカリゼーション（mislocalization）とは、タンパク質が本来存在すべき細胞内の場所とは異なる場所に配置されてしまう現象のことです。

まとめてみますと・・・以下のようになります。

ZMAT3   発現上昇→p53/p21経路活性化→老化促進
CPEB1   発現上昇→p53調節→老化
COX1（ミトコンドリア）   発現上昇→老化誘導
LINE-1, Alu   発現上昇→老化細胞の特徴
DNMT1   ミスローカリゼーション→全体的低メチル化

まとめますと・・・老化細胞では、ZMAT3、CPEB1、COX1、トランスポゾン（LINE-1やAlu）などの遺伝子や領域で低メチル化が起こり、これが老化細胞の表現型や細胞機能の変化に深く関与しているわけですね。

ワケが分からん・・・という印象を誰でも持つと思います。私もそのひとりです。

しかし、ずいぶんと「老化細胞」が産生されるメカニズムが研究されてきているんだなあ〜と思った次第です。

それと同時に「老化細胞」のかなり多くのものが、テロメアが短くなり、それ以上は分裂できないとされる「ヘイフリック限界」を迎えたものではなく、何らかの遺伝子異常が生じて、やむを得す「老化細胞」になっている細胞も案外（あんがい）多いのかもしれない・・・

なんて、思ったりもしますね。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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＜ブログ後記＞5月27日

今回は「老化細胞」のDNAが「低メチル化」状態になっているというお話をさせていただきました。

この原因としては、本文内でご紹介した複数の遺伝子が関与している可能性があるかもしれないわけですが、詳細は、はっきりとしていない状態です。

実は、前回のブログ内でもお話をしたのですが・・・私自身は「全身性エリテマトーデス（SLE)」の、主にT細胞のDNAが「低メチル化」状態になることについて、基礎研究を行なっていたことがあります。

もちろん、最初から「DNAの低メチル化」に気がついたわけでなく、この疾患の病態（びょうたい）の形成に

「ヒト内在性レトロウイルス（human endogenous retrovirus：HERV)」が要因となっているのではないか・・・という仮説を持っていらっしゃった直属の上司であるH先生というがいらっしゃいまして、そのお手伝いで、研究をするようになったわけですね。

正直にお話をしますと・•・最初は、あまり乗り気ではありませんでしたし、通常の病棟業務（びょうとうぎょうむ）が終割ってから。実験室に入るのは、本当に苦痛（くつう）なことであったのを覚えています・・・

とまあ、思い出話をしていてもキリがありませんね。

話を進めたいと思います。

疾患活動性の高い「全身性エリテマトーデス（SLE)」のリンパ球において、ある種の「ヒト内在性レトロウイルス（human endogenous retrovirus：HERV)」のmRNAレベルが増加していることが、リアルタイムPCRを用いた結果がわかりました、

その後、この原因が、リンパ球の「DNAメチル化」の低下があるという可能性を示すデータにたどり着いたのですが・・・

その時には、実験を始めてから約7~8年が経過していました。

しかしながら、その間に「ヒト内在性レトロウイルス」遺伝子の一部しか発現していないことが分かり、そんなはずはないと何回も実験を繰り返したりもしました。

今の科学的常識から言えば、は「レトロトランスポゾン」と呼ばれる「ヒト内在性レトロウイルス」のある部分の領域なのだな・・・と理解できるのですが・・・ね。

DNAのメチル化に関与する遺伝子は、多くあるわけですが・・・私が選んだのは「DNMT1（「DNAメチルトランスフェラーゼ　ワン）」遺伝子でした。

「全身性エリテマトーデス（SLE)」の疾患活動性が高くなった時には、「DNMT1」遺伝子のmRNAの発現が低下し、「レトロトランスポゾン」のmRNAの増加を示すデータが確認できたときはとても嬉しかったのを覚えています。

現在の科学的な常識（じょうしき）では、「DNAのメチル化には、新たにメチル基を導入する「新規メチル化」と、DNA複製に伴ってそれを維持する「維持メチル化」の2種類があることが分かっています。

哺乳類（ほにゅうるい）では、3つのメチル基転移酵素が知られ、「DNMT3a」および「DNMT3b」は新規メチル化に、「DNMT1」は、維持メチル化に機能することが分かっているので・・・

約20年前に「DNMT1遺伝子」を選んだことは、今、当時を振り返っても、それほど、矛盾（むじゅん）はなかったんじゃないかな〜と思えたりもします。

その後、この「DNMT1」遺伝子のmRNAを調節する因子を見つけ出そうとして、実験を重ねましたが・•・最後はドツボにハマっていったのですね。
具体的には、DNMT1遺伝子から、DNMT1mRNAの発現を調節する「プロモーター」という部分を解析して、そこに付着する「転写因子（てんしゃいんし）」のタンパク質を探し出すという内容でした。

遺伝子の勉強から、「タンパク質」の勉強をしつつの実験でしたので・・・それから、約２年後・・・ドツボにはまり、私は静かに

研究生活を終えたわけですね。

その後、「全身性エリテマトーデス（SLE)」の疾患活動性に「DNMT1遺伝子」の発現があることを確信しつつも・・・いつか、誰かが発見して、「全身性エリテマトーデス（SLE)」の根本的な原因を発見するかもなあ〜と思いながら、20年程度の時間が経った（たった）わけですね。

たまたま、「老化細胞」の論文を読んでいて、驚いたのは次のようなことが記載されていたからです。
---------------------------------------------------------------------
DNMT1 mRNAの発現低下がDNA低メチル化と関連する可能性を示唆していますが、SLEに特化した直接的な証拠は示していません・・・

としている論文が多いものの、

「SLE（全身性エリテマトーデス）」と「老化細胞」は、どちらもエピジェネティクスの変化、特にDNAのメチル化やアセチル化が関与することが知られています。

SLEでは主にDNAメチル化の異常が報告されており、老化細胞でも同様にエピジェネティックな制御異常が観察されます。

SLEにおける低メチル化と関連遺伝子

SLEはインターフェロン（IFN）経路の活性化が特徴であり、IFN調節遺伝子の発現増加が認められます。これには遺伝的素因が関与し、IFN産生を促進する遺伝子セットが存在します1910。
IFN-αやIFN-γのシグネチャーがSLE患者で顕著であり、これらの経路に関与する遺伝子（例：IFN調節因子群、JAK/STAT経路関連遺伝子）が注目されています。

老化細胞の低メチル化に関与する遺伝子

老化細胞では、エピジェネティック制御の破綻により、広範なDNA低メチル化が生じます。
代表的には、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）ファミリー（例：DNMT1, DNMT3A, DNMT3B）の発現低下や機能障害が老化細胞の低メチル化に関与します。

共通する可能性のある遺伝子・経路

共通の可能性がある遺伝子・経路（SLEとの関連老化細胞との関連）
DNMTファミリー IFN経路活性化により発現低下が報告されている
---------------------------------------------------------------------

一方、SLEでは

I型インターフェロン経路関連遺伝子
MX1, IFI44L, IFI44, IFIT1, RSAD2, PLSCR1, IRF7, PARP9, NLRC5 などが低メチル化し、発現が亢進しています134。

炎症性サイトカイン関連遺伝子
IL10, IL1R2 のプロモーター領域が低メチル化し、疾患活動性と関連します6。

T細胞活性化・自己免疫関連遺伝子

CD11a（ITGAL）、Perforin（PRF1）、CD70（TNFSF7）、CD40L（TNFSF5）、PP2Acα などがT細胞で低メチル化し、自己免疫反応を促進します
---------------------------------------------------------------------

今回は、詳細な関連する論文は示しませんが、上記のことが論文として報告されているわけです。

その中で、「老化細胞」では、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）ファミリー（例：DNMT1, DNMT3A, DNMT3B）の発現低下や機能障害が老化細胞の低メチル化に関与するとされています。

「DNMT1遺伝子」は・・・若き日の私が「SLE（全身性エリテマトーデス）」の病態と関係があるのではないか・・・と時間を費やした（ついやした）遺伝子ですね。

もちろん、若い日の私は、エネルギーに満ち溢れて（みちあふれて）いましたので、DNAメチル化の制御（せいぎょ）のメカニズムが明らかになりましたら、

すぐに「SLE（全身性エリテマトーデス）」のヒストンのアセチル化・脱アセチル化のメカニ
ズムの研究をするつもりでした。

しかし、その時は、ヒストンのアセチル化・脱アセチル化のメカニズムは、どこから手をつけていいかが分からなかったのですね。

だから、「低メチル化」のメカニズムについて、深追い（ふかおい）

しすぎて、失敗したと言えますね、

今なら迷わず（まよわず）、「サーチュイン１遺伝子（SIRT1)」をとっかかりにして、ヒストンのアセチル化・脱アセチル化のメカニズムの研究に入っていくわけですが・・・ね。

このように考えてきますと・・・ステロイドや免疫抑制剤を使うことによって、「低メチル化DNA」のために免疫応答の異常をきたした「SLE（全身性エリテマトーデス）」のT細胞の機能は、正常状態に戻るわけですので・・・

なんらかの方法により、「低メチル化DNA」のために「老化細胞」になったものも、ある程度の割合で、正常細胞化する可能性があるのでは・・・なんて考えてしまいますね。

まあ・・・多少（たしょう）の根拠（こんきょ）のある仮説とは・・・なりますが・・・ね。

この多少の根拠については・・・少しまとめる時間をいただきまして、またの機会にお話をしたいと思います。

今回も最後までお付き合いいただきまして
誠にありがとうございました

参考）

1.Nat Cell Biol. 2013 Dec;15(12):1495-506.

Senescent cells harbour features of the cancer epigenome

Hazei A Cruickshanksら

2)Aging Cell. 2022 Mar;21(3):e13557. Rosa spinelliら

ZMAT3 hypomethylation contributes to early senescence of preadipocytes from healthy first-degree relatives of type 2 diabetics

Rosa spinelliら

3)Cell Death Dis. 2013 Jun 20;4(6)

CPEB1, a histone-modified hypomethylated gene, is regulated by miR-101 and involved in cell senescence in glioma

L Xiaopingら

4)Cells. 2022 Nov 27;11(23):3799. Deborah Ramini

Replicative Senescence-Associated LINE1 Methylation and LINE1-Alu Expression Levels in Human Endothelial Cells

Deborah Raminiら

5)Nat Cell Biol. 2013 Dec;15(12):1495-506.

Senescent cells harbour features of the cancer epigenome

Hazel A Cruickshanks

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