こんにちは、内科医 ひとちゃんです
朝から気持ちのよい青空が広がっていましたね。
私は、窓を大きく開けて、そよ風と鳥のさえずりを聞きながらしばらくの間、コーヒーを飲みながら、ボオ〜としておりました。
ずいぶんと無駄に時間を過ごしてしまったなあ〜と反省した次第（しだい）です。
しかしながら、イギリスの銀行家、ジョン・ラボックという人物は、次のような言葉を残しています。
Rest is not idleness, and to lie sometimes on the grass on a summer day listening to the murmur of water, or watching the clouds float across the sky, is hardly a waste of time.
休息は怠惰（たいだ）ではない。夏の日に草の上で横になって
水のせせらぎを聞いたり、雲が空を横切るのを眺めることは、ほとんど時間の浪費（ろうひ）ではない
今日は、日曜日であることを忘れていて、夜になってからブログを書いています。
皆さまの体調は、いかがでしょうか？
(AIで画像を作成）
さて、今回は「癌関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast：
CAFs)に対する治療戦略が見えてきたので、その話題にしたいと思います。
「癌関連線維芽細胞（CAFs）」とは、固形癌（膵臓や肝臓などの臓器に発生する癌）の周囲に産生され、癌が増殖しやすくする「腫瘍微小環境（しゅようびしょうかんきょう）」を作りだす働きをしています。
実際に癌の治療で「抗がん剤」による治療を行う際にも、「抗がん剤」に対する「薬剤耐性（やくざいたいせい）」を早期に誘導したり、
「抗がん剤」の効果を低下させてしまうことが報告されています。
また、癌に対する「免疫細胞治療」を行う際にも、「免疫細胞」の活性を低下させてしまったり、癌組織自体が「免疫細胞」に認識されなくするような作用があることが報告されているわけです。
上記のようなことから、「癌関連線維芽細胞（CAFs）」の破壊することが癌治療の「有効性」高めると考えられてきたのですね。
その理由は、「癌関連線維芽細胞（CAFs）」が「腫瘍微小環境」において、「癌細胞」が生存し、増殖するために、以下のような多くの役割を果たしているからと考えられています。
1)細胞外マトリックスの再構成と腫瘍の固さの増加により、「癌細胞」の成長と転移を促進する
2)成長因子やサイトカインの分泌を通じて、「癌細胞」の増殖と生存をサポートする
3)免疫抑制性の微小環境を形成し、「抗腫瘍免疫応答」を妨げる
4)「薬物耐性（やくざいたいせい）を発達させ、化学療法や標的治療の効果を減少させる
といった具合です。
つまり、「癌の治療」を標準治療のひとつである「抗がん剤」で行う際でも「免疫細胞治療」を用いるとしても「癌関連線維芽細胞（CAFs）」は、立ちはだかる壁になっていたわけですね。
(AIで画像を作成）
癌に対する「免疫細胞治療」は、「抗がん剤」では破壊することのできない「癌幹細胞（がんかんさいぼう）を破壊できるメリットはあるわけですが・・・
「癌関連線維芽細胞（CAFs）」が存在しますと、「免疫細胞」が癌細胞に接触（せっしょく）することが困難となったり、「免疫細胞」の活性が低下してしまうことも報告されています。
こうした病態は、一般的に「難治性」と考えられる「膵臓癌」で多く認められるのですが、他にも乳癌、肺癌、大腸癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、卵巣癌、幹細胞癌、頭頸部癌において、「癌関連線維芽細胞（CAFs）」は、治療効果を低下させる主要な因子と考えられているわけですね。
私自身も、ず〜〜と、「癌関連線維芽細胞（CAFs）」を破壊する方法がみつからなければ・・・治療効果が限定的なものになる・・・と最近は、少し焦り（あせり）を感じていたわけです。
JTKクリニックでは、「GCリンフォッテック」社のご協力をいただき、「癌の患者」さんに対して、抗がん剤治療と併用する形で、免疫細胞による治療を行なっています。
この「免疫細胞」は、当院独自の方法でありまして、自己血由来の
「NK細胞」と「CTL（細胞傷害性T細胞）」を同時に投与するものとなります。
この方法は、癌細胞の破壊効率を高める可能性があると考えられるもので、確かに一定の効果はある結果となっています。
その詳細なメカニズムを挙げれば、それは効果がありそうだね・・・とご理解いただけると思いますが・・・これは、長くなりますので、またの機会にしたいと思います。
「癌関連線維芽細胞（CAFs）」に話を戻しますと・・・これまでに
経口糖尿病薬「メトホルミン」は、「癌線維芽細胞（CAFs）」に対して有効な作用を示すことが、複数の研究で報告されています。
「メトホルミン」は、「癌線維芽細胞（CAFs）」の活性化や炎症性分泌、腫瘍細胞との相互作用を抑制し、腫瘍の進行や治療抵抗性を低減する効果が期待されているのだそうです。
少し詳しく見てみますと・・・
1.炎症性サイトカインの抑制
「メトホルミン」は、「癌線維芽細胞（CAFs）」が、分泌するIL-6やTGF-βなどの炎症性サイトカインの発現を抑制し、腫瘍細胞の化学療法耐性や増殖促進を防ぎます（参考1.2.3)。
また、「メトホルミン」は、腫瘍内の変異してない細胞の表現型を調節することで、癌の進行を抑制する可能性も示されています（参考4)
さらに「メトホルミン」が癌組織内の癌関連線維芽細胞（CAF）を含む微小環境で、マクロファージを「M2型」から「M1型」に変換する作用について、複数の論文が報告しています。
このことは、「M2型」マクロファージの減少により、腫瘍免疫抑制環境が改善され、「細胞障害性T細胞（CTL)の腫瘍内浸潤が増加し、抗腫瘍免疫が強化されることにつながることが確認されています（参考5,6)。
少し理解しにくいかもしれませんが、通常の「癌線維芽細胞（CAFs）」が多くみられる固形癌では、その組織内にあるマクロファージは「M2型」となっている場合が多いとされています。
「M2型」マクロファージの役割は、「免疫抑制」の傾向となるため、
免疫細胞を投与したとしても、免疫細胞が「癌組織」や「癌細胞」を
認識できないという現象が生じるとされていたのですね。
「メトホルミン」は、マクロファージは「M2型」から「M1型」に変え、免疫細胞が「癌組織」や「癌細胞」を認識できるようにするという働きもあるというわけです（参考5,6)
経口糖尿病薬「メトホルミン」は、サーチュイン遺伝子（長寿遺伝子）を活性化させることでも知られるユニークな薬剤でして、
「抗がん剤」で行う際でも「免疫細胞治療」を用いるとしても、大きな壁となる「癌関連線維芽細胞（CAFs）」の問題をクリアできることが、ただの偶然とは思えないのは、私だけでしょうか？
素敵な１週間をお過ごしください
それでは、また
ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー
<ブログ後記>5月6日
大型連休の最終日は、残念ながら雨の降るお天気となってしまいましたね。
今回は「癌関連線維芽細胞（ CAF）」のお話をさせていただきました。
「癌関連線維芽細胞（ CAF）」と通常の皮膚真皮層にある「線維芽細胞」には、いくつかの重要な違いがあります。
通常の「線維芽細胞」は、主に組織の恒常性維持（こうじょうせい）の維持（いじ）に関わりますが、「癌関連線維芽細胞（ CAF）」は、通常の「線維芽細胞」と同じものが、「腫瘍微小環境（TME）」でのサイトカインや成長因子によって活性化されています。
活性化されていることから、「癌関連線維芽細胞（ CAFs）」の遺伝子発現プロファイルも変化していまして、α-SMA（α-平滑筋アクチン）、FAP（線維芽細胞活性化タンパク質）、FSP-1（線維芽細胞特異的タンパク質-1）などの活性化マーカーを高発現しています。
また、「癌関連線維芽細胞（ CAFs）」では、通常の「線維芽細胞」と比べて、より多くの「細胞外マトリックス（ECM）」タンパク質や、VEGF、HGF、IL-6などの成長因子やサイトカインを分泌していることが知られています。
これらのサイトカインは、癌の進行や転移を促進すると考えられています。
代謝についても、「癌関連線維芽細胞（ CAF）」、癌細胞と同様に「解糖系」という部分が亢進（こうしん）しています。
これにより、「乳酸（にゅうさん）などの代謝産物を産生します。
これはがん細胞の増殖に有利な微小環境を形成すると考えられているのですね。
「癌関連線維芽細胞（ CAF）」の治療抵抗性（ちりょうていこうせい）」への関与ですが・・・
「癌関連線維芽細胞（ CAF）」は、化学療法や放射線療法に対する癌細胞の抵抗性を高める因子を分泌すると考えられています。
さらに「癌関連線維芽細胞（ CAF）」は、「免疫抑制性サイトカイン」を分泌し、各種の「腫瘍免疫応答」を抑制することで、癌細胞が免疫監視（めんえきかんし）から逃れる（のがれる）のを助けているのですね。
これらのことより、「免疫細胞」を用いた治療の際ばかりでなく、
「標準治療」の抗がん剤で癌を治療する際にも「癌関連線維芽細胞（CAF）」は、治療の大きなネックとなるわけですね。
それに加えて、本文内でもご紹介しましたが、「癌関連線維芽細胞（ CAF）」が増殖する組織では、「マクロファージ」は、M2型に偏る（かたよる）傾向があるとされています。
このメカニズムについては、以下のようなものになります。
「腫瘍微小環境（TME）」では、マクロファージは主に2つの表現型（M1型とM2型）に分化することが知られています。
そして、「癌関連線維芽細胞（ CAFs）」が多く存在する腫瘍微小環境では、マクロファージは、より頻繁にM2型に分極化することが分かっています。
(左がマクロファージ M2の多い状態で、免疫細胞が癌を認識
できない。右がマクロファージ M1が多くなり、免疫細胞が
癌を認識しやすくなる）
これは以下の理由によります。
「癌関連線維芽細胞(CAF)」は IL-6、IL-10、TGF-βなどの免疫抑制性サイトカインを分泌し、マクロファージのM2型への分化を促進します.
「M2型マクロファージ」は、抗炎症性、免疫抑制の性質を持つことで、腫瘍促進的な特性を持ち、がんの進行を助ける環境を作り出します。
つまり、これらの「癌関連線維芽細胞（CAF)」と「M2マクロファージ」は、癌の進行において重要な役割を果たします。
そして、実際に「癌関連線維芽細胞（CAF)」と「M2マクロファージ」の両方が腫瘍の成長、血管新生、浸潤、転移を促進する因子を産生します。
一方、「メトホルミン」は2型糖尿病の治療に広く使用されるビグアナイド系の経口血糖降下薬です。
特徴としては、インスリン抵抗性の改善や肥満を伴う糖尿病患者に特に有効であるとされています。
また、低血糖のリスクが比較的低いことや心血管系疾患リスクの低減効果が報告されてます。
その作用機序として、
- 肝臓での糖新生を抑制
- 末梢組織（特に筋肉）でのインスリン感受性を改善
- 腸からのブドウ糖吸収を抑制
などが知られています。
これらの作用に加えて、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化し、NAD+合成酵素NAMPTの発現を上昇させることで、
細胞内の「NAD+」のレベルを増加させます。
「NAD+」は、皆さまもご存知のように・・・
「サーチュイン１遺伝子（SIRT1）」の基質であり、NAD+の増加は「サーチュイン１遺伝子（SIRT1）」の活性化につながるとされています。
「サーチュイン１遺伝子（SIRT1）」は、転写因子の脱アセチル化を介して多くの細胞機能に関与し、代謝制御やストレス応答などの生理作用を持ちます。
余談になりますが・・・動物モデルでは、「サーチュイン１遺伝子（SIRT1）」の活性化により、糖尿病や心血管系疾患、神経変性疾患などの加齢関連疾患の発症を抑制する可能性が示されています。
つまり、「メトホルミン」は。AMPK経路を活性化することでの「サーチュイン１遺伝子（SIRT1）」の活性に高め、その結果として
代謝改善だけでなく、老化関連疾患の予防や寿命延長にも関与している可能性があると考えられています。
「サーチュイン１遺伝子（SIRT1）」の活性化というならば、「NMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）」の投与でもよいのではないか？・・・と考える方もいらっしゃると思います。
確かに「NMN」は、 サーチュイン1遺伝子を活性化するとともにATPを産生します。
このATPは、免疫細胞の活性を高め、癌への攻撃能力を高めそうですよね。
しかし、実際には、そうはならないようです。
癌細胞にもATP.が供給され、癌細胞の増殖能や変異能、そして、転移能を高めてしまう可能性も指摘されています。
実は、この問題は、まだ結論が出ていません。
それと比較し、「メトホルミン」は「癌関連線維芽細胞（CAF)」の
活性や腫瘍促進作用を抑制し、腫瘍微小環境の改善や治療効果の向上に寄与することが示唆されています。
「癌関連線維芽細胞（CAF)」を標的とした新たな治療戦略の一つとして、「メトホルミン」の活用が期待されているわけですね。
実際に「メトホルミン」をシスプラチンなどの抗癌剤や放射線治療と併用することで、「癌関連線維芽細胞（CAF)」に起因（きいん）する治療抵抗性や腫瘍促進作用を抑制し、治療効果を高める可能性があると報告されています（参考7.)。
また、癌細胞の多くが「DNAの守護神」と呼ばれるp53遺伝子の変異が起きており、正常に機能しなくなっている場合が多いのですね。これにより、癌の増殖に歯止めがかからなくなっているわけです。
「メトホルミン」は、癌細胞にp53遺伝子に異常があっても、この癌細胞の増殖を抑制し、癌細胞にアポトーシスを起こさせることも報告されています(参考8)
また、抗腫瘍免疫を刺激することは、癌を抑制するための魅力的なアイデアであると報告する論文もあります(参考9)
このなかでは、以下のようなことが述べられています。
「腫瘍微小環境（TME）」における主要な抗腫瘍免疫細胞は、ナチュラルキラー細胞（NK）と同様にCD4＋およびCD8＋T細胞である。
これらの細胞とは対照的に、制御性T細胞（Tregs）、骨髄由来抑制細胞（MDSCs）、がん関連線維芽細胞（CAFs）、腫瘍関連マクロファージ（TAMs）は、いくつかの分子を放出し、抗腫瘍免疫細胞を抑制し、がん細胞の浸潤と増殖を刺激する。
抗糖尿病薬として知られる「メトホルミン」は、「腫瘍微小環境（TME）」」の抗腫瘍免疫細胞と原腫瘍免疫細胞の両方を調節することができる。
それは、「メトホルミン」は、「CD8 + Tリンパ球（CTL)」と「NK細胞」の増殖を誘導する能力がある。
一方、「メトホルミン」はTAMs、CAFs、Tregsへの分極を抑制する。 「メトホルミン」はまた、免疫系細胞の抗腫瘍活性を刺激する一方で、癌細胞と免疫抑制細胞の連絡を遮断する形で、癌治療を有利にする可能性がある。
「腫瘍微小環境（TME）」の相互作用と分泌物は、腫瘍の血管新生と転移の進行において中心的な役割を果たしている。
癌の進行を抑制するためには「腫瘍微小環境（TME）」内の相互作用を抗腫瘍免疫に有利なように調節する必要がある。 抗腫瘍免疫細胞、特に「CD8 + T細胞」と「NK細胞」の増殖と活性を高める必要がある。
加えて、Treg、ATM、CAF、MDSCの免疫抑制作用を緩和する必要がある。
なぜなら、免疫抑制細胞とがん細胞との相互作用は、免疫抑制サイトカインやその他の様々な分子や発生因子の放出を増加させ、遊走、血管新生、転移につながるからである。
「メトホルミン」投与後のCD8 + T細胞におけるAMPK発現は、免疫チェックポイントの抑制とIFN-γの放出において重要な役割を果たしている。
「 メトホルミン」は、がん細胞におけるMHC-1分子の発現を調節し、「NK細胞」の抗腫瘍作用を補助することができる。
メトホルミンはTAMs、CAFs、Tregs、MDSCsの免疫抑制作用を抑制できるという新たな証拠が示されている。 これらの細胞は、IL-10、TGF-β、VEGF、HIF-1、PD-L1、およびCTLやNK細胞の活性を減弱させる他のいくつかの分子の供給源である。
メトホルミンはIL-10、TGF-β、その他のサイトカインTh2の放出を阻害し、がん細胞や免疫抑制細胞の増殖を抑える。
これらの細胞の抑制は、EMT、血管新生、がん細胞の遊走の減少とも関連している。 さらに、成長因子の阻害は、がん細胞のアポトーシスを誘導しやすくする。
「メトホルミン」のこのような特性は、乳癌、神経膠芽腫、膵臓癌のような免疫抑制細胞の多い癌に有用であると考えられる（文献6)
・・と論文内では、述べられています。羅列（られつ）となってしまったわけですが・・・「メトホルミン」の作用が、「癌関連線維芽細胞（CAF)」や「腫瘍微小環境（TME）」を変化させ、癌組織の持つ強固
な防御壁をどのようなメカニズムで破壊していくかが述べられています。
もちろん、今後も検証を続けていく必要があるとは、述べられているわけですが・・・ね。
そして、「メトホルミン」は糖尿病薬であり、最も注意すべきことは、「低血糖」の状態になってしまうことですね。
私自身は「総合内科医」として、糖尿病の治療をする際には必ず「メトホルミン」を含めるようにしています。
私の大好物である「サーチュイン遺伝子」を活性化しますのでね。
使いやすいお薬ではありますが、「低血糖」にならないわけではありません。
また、「メトホルミン」を投与し始めると、「CD8 + T細胞（CTL)」と「NK細胞」の増殖と活性を高める反面（はんめん）、化学療法や放射線治療後には、
骨髄抑制（こつずいよくせい）状態にあるために、これたの細胞が枯渇（こかつ）する傾向になり、効果が発揮（はっき）できない可能性がある・・・と論文の中では、述べられています。
としますと・・・JTKクリニックが行なっている自己血由来の「CD8 + T細胞（CTL)」と「NK細胞」を培養して、同時に投与する方法は、
癌に対する免疫治療というよりは、枯渇（こかつ）した細胞をせっせと補充（ほじゅう）する治療になってしまうのかもしれません。
癌の「細胞免疫治療」というと・・・インチキだ、ペテン師だ、サギ師だ・・・と言われることが多いわけですが・・・
「メトホルミン」を併用して、仮に標準治療の「抗がん剤治療」
により、「癌」は縮小して、治療はうまくいっても・・・
徐々に「CD8 + T細胞（CTL)」と「NK細胞」などの免疫細胞が減っていってしまい、結局は、また「癌」が増大して、癌を征服（せいふく）できない結末になるのだとすれば・・・
抗がん剤の投与と「NK細胞」と「CD8 + T細胞（CTL)」を培養して投与していく方法を同時に行う方法は、科学的に考えて「矛盾（むじゅん）しているとは言えないんじゃ〜ないかな〜」なんて、思ったりもします。
なんだか、連休明けに提出する宿題のレポートのようになってしまいましたね。
きっと、いつまでも「癌関連線維芽細胞」の問題は、クリアできないだろうと思っておりましたので、この問題を解決する糸口が見えてきたような気がしています。
もちろん、癌は早期発見することが重要なのですが・・・ね。
今回も最後までお付き合いいただきまして
誠にありがとうございました
（参考）
1) Mol Cancer Ther. 2018 Jun;17(6):1291-1302.
Metformin Suppresses Tumor Progression by Inactivating Stromal Fibroblasts in Ovarian Cancer
Sen Xuら
2)FASEB J. 2020 Aug;34(8):10860-10870.
Metformin suppresses HIF-1α expression in cancer-associated fibroblasts to prevent tumor-stromal cross talk in breast cancer
Shan Shaoら
3)Oncol Res. 2024 Feb 6;32(3):477-487.
The anti-neoplastic effects of metformin modulate the acquired phenotype of fibroblast cells in the breast cancer-normal fibroblast co-culture system
Samanneh Mostafaviら
4)Semin Cell Dev Biol. 2020 Feb:98:90-97.
The multifaceted effects of metformin on tumor microenvironment
Ivana Kurelacら
5)Oncotarget. 2017 Mar 28;8(13):20706-20718.
Metformin-treated cancer cells modulate macrophage polarization through AMPK-NF-κB signaling
Chi-Fu Chiangら
6)Int Immunol. 2019 Mar 28;31(4):187-198.
Metformin induces CD11b+-cell-mediated growth inhibition of an osteosarcoma: implications for metabolic reprogramming of myeloid cells and anti-tumor effects
Takenori Ueharaら
7)Food Chem Toxicol. 2017 Aug;106(Pt A):260-272.
Metformin and caffeic acid regulate metabolic reprogramming in human cervical carcinoma SiHa/HTB-35 cells and augment anticancer activity of Cisplatin via cell cycle regulation
Malgorzata Tyszka-Czocharaら
8) CancerRes2007;67:(14).July15,2007
Systemic treatment with the antidiabetic drug metformin selectively impairs p53-deficient tumor cell growth
Monica Buzzai ら
9) J Cell Commun Signal. 2021 Oct.5;16(3):333–348.
Targeting of the tumor immune microenvironment by metformin
Zihong Wu ら
（日比谷公園内の噴水）
（筆者撮影）
=================================
理事長、院長
小笠原 均 (Hitoshi Ogasawara)
医学博士, 内科医
（総合内科、リウマチ専門医）
(新潟大医学部卒)
<JTKクリニック・アンチエイジング>
＜内科医ひとちゃんが選んだJazzの曲>
＜内科医ひとちゃんが選んだピアノJazzの曲>
<今週、なんとなく聞いてみたい曲＞
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
＜JTKクリニックからのお知らせ＞
◯外来診療は予約制をとり、待ち時間が生じないようにしています。
◯ ダイエット漢方製剤は、オンライン診療でも可能です。
◯ 線維筋痛症に対するノイロトロピン等の点滴療法、トリガーポイント注射を行なっております。(セカンドオピニオン診療も可)
○自分の皮下脂肪から組織を採取し、「間葉系幹細胞」を培養して、自分自身の組織内に投与する「幹細胞治療」を開始しました。
|
|
＜JTKクリニック 所在地＞ 〒102-0083 東京都千代田区麹町4-1-5麴町志村ビル2階 電話 03-6261-6386 |
==================================
