えりっき脳内議事録(えり丸) -7ページ目

えりっき脳内議事録(えり丸)

Diary and memo written by a pathologist.

甘味、塩味、酸味、苦味、うま味の5つの味覚を感じる受容体が存在することは以前から知られていますが、先日(1ヶ月ほど前だったでしょうか)、科学ニュースで第6番目の味覚として「脂味(あぶらみ)」が発見されたとの報道がありました。従来より脂質を感知する受容体が存在することは示唆されてはいましたが、脂質は食感として主に触覚で認識しているのではないかとの議論もあり、脂味の存在は長らく確定されていなかったようです。

閑休話題。本日は金山駅南の百福庵さんへお邪魔しました。えびづくしの懐石がお安く食べられる話題のお店だそうです。数年前からいつか行ってみたいお店の1つとして注目していました。本日の百福膳のお品書きは下記の通りです。

一、だしのご紹介
一、前菜     甘海老豆腐、黒大豆煮
一、お造り    甘海老
一、吸物     桜海老の卵とじ仕立て
一、焼物     活き車海老の塩焼き
一、季節の煮物 三種の海老射込み(梅・紫蘇・枝豆)
一、お食事    味噌汁、だしご飯、赤海老そぼろ
一、お菓子    季節のえびせんべい(枝豆)



前菜

前菜とお造り。甘海老豆腐、ぷるぷるして美味しい~~

吸物

ほんのりと海老の出汁が効いております。

焼物

小さめの車海老ですので、頭から丸ごと食べられます。えびせんのあの香ばしさが漂います。

煮物1

季節の煮物。トウモロコシかと思いきや…

煮物2

中には海老が。トウモロコシの味さえも主張が強すぎるくらいです。
目をつぶって精神を研ぎ澄ますと、ほんのり3種の香りが判別できます。

お菓子

本日のお菓子は枝豆のせんべい。

大変繊細で淡い味付けの中に、海老のうま味を堪能する、そんな体験でした。また、器のチョイスにもこだわりが垣間見えました。ごちそうさまでした☆

一点注意すべきは、予約の取り方。電話予約は受け付けておらず、10:00から予約を受け付け、11:00または13:30のどちらかの時間を選びます。どちらの時間帯も最大20名までということですので、運が悪いと既に満席の事も多いそうです。本日は栄でイベントがあるためか金山はやや人出が少なく、また、友達が10時前にはお店に行って予約をしてくれたので、無事お料理を頂くことが出来ました。ありがたや、ありがたや。

【お店情報】 百福庵(ひゃくふくあん)
電話: 052-681-6411
住所: 名古屋市熱田区金山町1-5-4(駐車場なし)
営業時間: 11:00- 13:30-
定休日: 不定休

PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.
ミスマッチ修復欠損腫瘍におけるPD1阻害
Le DT. et al. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.

久々に論文でも読んでみようかと思いまして。論文要旨を取り上げ、コメントをするという作業は、実は多大な労力を必要とする作業なので、ここ暫くは体調不良だとか多忙だとかを理由に記事執筆は封印しておりました。んが、この度、私がかねてより興味のある癌研究分野のお話であること、そして、病理の仕事に役立つ話であること等、自己満足にとどまらず実臨床に活用しうる話題であるため、久々に記事にしてみようと重い腰をあげました。

Background Somatic mutations have the potential to encode "non-self" immunogenic antigens. We hypothesized that tumors with a large number of somatic mutations due to mismatch-repair defects may be susceptible to immune checkpoint blockade.

背景: 体細胞遺伝子変異は「非自己」を示す免疫原性抗原をコードする可能性がある。我々はミスマッチ修復の欠損により多数の体細胞変異を有する腫瘍は免疫チェックポイント阻害剤に対する感受性が高い可能性があるという仮説を立てた。

【ミスマッチ修復 mismatch-repair】
細胞のDNA複製の際に生じた誤った塩基対合(ミスマッチ)を発見し、修復する機構をミスマッチ修復という。MLH1, MSH2, MSH6, PMS2の4つの遺伝子から生合成された蛋白質が複合体を形成し、その役割を担う。ミスマッチ修復に異常があると、様々な遺伝子の傷が修復されないまま残ることになる。また、マイクロサテライト(1~数塩基の繰り返し配列)はDNA複製の際にミスマッチを起こしやすく、修復機構に異常があるとマイクロサテライトの長さが変化していく。この現象をマイクロサテライト不安定性(microsatellite instability, MSI)と呼ぶ。

【MSI(microsatellite instability)検査】
患者の腫瘍組織と正常大腸組織(血液で代用してもよい)の5箇所のマイクロサテライトをPCRで増幅し、反復回数を比較する。腫瘍組織のマイクロサテライトの反復回数が正常組織と異なる場合はMSI陽性とする。
MSH-H 2箇所以上のマイクロサテライトでMSIを認める microsatellite instability-high
MSH-L 1箇所のマイクロサテライトでMSIを認める microsatellite instability-low
MSS MSIを認めない。microsatellite sensitive

【免疫染色でより簡便にMSIを評価する】
MSI検査はミスマッチ修復を直接的に評価する方法であるが、高額な検査であることに加え、煩雑な検査方法であり一般病院でルーチンで行うことは困難な検査である。そこで、ミスマッチ修復を担当する4つの遺伝子(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)の免疫染色パターンで、MSIを評価する。正常では4つの遺伝子はびまん性に発現するが、遺伝子異常があるとその発現が消失する場合が多い。MSI陽性例の97%は免疫染色でピックアップ出来るとのデータがある(偽陰性率3%)。現在は保険未収載の検査であるが、今後はMSI検査の代わりに免疫染色が普及するのではないかと言われている。

【リンチ症候群 Lynch syndrome (HNPCC; hereditary nonpolyposis colorectal cancer)】
別名HNPCC(hereditary nonpolyposis colorectal cancer)とも。ミスマッチ修復遺伝子(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2のいずれかの遺伝子)に生殖細胞系列変異を有し、マイクロサテライト不安定性により様々な癌が発生する。常染色体優性遺伝性疾患。臨床像には下記の様な特徴がある。
 1.若年発症の大腸癌(50歳未満)
 2.多発癌(同時性・異時性)
 3.子宮内膜癌、卵巣癌、脂腺系腫瘍、胃癌、胆道癌、膵癌なども発生する
 4.家族歴(いわゆる癌家系)
 5.右結腸に好発し、病理組織学的に低分化腺癌が多く、強いリンパ球浸潤が見られる
日本における大腸癌の4%はリンチ症候群によるものと推測されている。アムステルダム基準II(問診)による1次スクリーニングによってリンチ症候群が疑われた場合は、2次スクリーニングとしてマイクロサテライト不安定性(MSI)検査または4つのミスマッチ修復タンパクの免疫染色を行う。最後に、4つの遺伝子のいずれかに変異を有する場合はリンチ症候群と確定する。

Methods We conducted a phase 2 study to evaluate the clinical activity of pembrolizumab, an anti-programmed death 1 immune checkpoint inhibitor, in 41 patients with progressive metastatic carcinoma with or without mismatch-repair deficiency. Pembrolizumab was administered intravenously at a dose of 10 mg per kilogram of body weight every 14 days in patients with mismatch repair-deficient colorectal cancers, patients with mismatch repair-proficient colorectal cancers, and patients with mismatch repair-deficient cancers that were not colorectal. The coprimary end points were the immune-related objective response rate and the 20-week immune-related progression-free survival rate.

方法: 抗PD1免疫チェックポイント阻害剤であるペンブロリズマブの臨床活性を評価するために、ミスマッチ修復欠損を有するおよび有さない進行転移性癌患者41人において第2相臨床試験を行った。ミスマッチ修復が欠損している大腸癌患者ミスマッチ修復が正常に作用する大腸癌患者ミスマッチ修復が欠損している非大腸癌患者に対し、ペンムブロリズマブを体重1kgあたり10mgを14日毎に経静脈的に投与した。主要エンドポントは免疫関連客観的反応率と20週における免疫関連無増悪生存率とした。

Results The immune-related objective response rate and immune-related progression-free survival rate were 40% (4 of 10 patients) and 78% (7 of 9 patients), respectively, for mismatch repair-deficient colorectal cancers and 0% (0 of 18 patients) and 11% (2 of 18 patients) for mismatch repair-proficient colorectal cancers. The median progression-free survival and overall survival were not reached in the cohort with mismatch repair-deficient colorectal cancer but were 2.2 and 5.0 months, respectively, in the cohort with mismatch repair-proficient colorectal cancer (hazard ratio for disease progression or death, 0.10 [P<0.001], and hazard ratio for death, 0.22 [P=0.05]). Patients with mismatch repair-deficient noncolorectal cancer had responses similar to those of patients with mismatch repair-deficient colorectal cancer (immune-related objective response rate, 71% [5 of 7 patients]; immune-related progression-free survival rate, 67% [4 of 6 patients]). Whole-exome sequencing revealed a mean of 1782 somatic mutations per tumor in mismatch repair-deficient tumors, as compared with 73 in mismatch repair-proficient tumors (P=0.007), and high somatic mutation loads were associated with prolonged progression-free survival (P=0.02).

結果: 免疫関連客観的反応率と免疫関連無増悪生存率は、ミスマッチ修復が欠損している大腸癌患者において40%(10例中4例)と78%(9例中7例)、ミスマッチ修復が正常に作用する大腸癌患者において0%(18例中0例)と11%(18例中2例)であった。無増悪生存期間と全生存期間の中央値は、ミスマッチ修復が欠損している大腸癌ではコホートを達成できず、ミスマッチ修復が正常に作用する大腸癌ではそれぞれ2.2ヶ月と5.0ヶ月であった(増悪および死亡ハザード比0.10[P値<0.001]、死亡ハザード比0.22[P値=0.05])。ミスマッチ修復が欠損している非大腸癌患者はミスマッチ修復が欠損している大腸癌患者と類似の反応を示した(免疫関連客観的反応率71%[7例中5例]、免疫関連無増悪生存率67%[6例中4例])。全エクソームシークエンスにより、ミスマッチ修復が欠損している腫瘍では平均1782個、対するミスマッチ修復が正常に作用する腫瘍では平均73個の体細胞変異が見られた(P値=0.007)。体細胞変異が多いことは無増悪生存が長いことと関連があった(P値=0.02)。

Conclusions
This study showed that mismatch-repair status predicted clinical benefit of immune checkpoint blockade with pembrolizumab. (Funded by Johns Hopkins University and others; ClinicalTrials.gov number, NCT01876511.).

結論: 本研究により、ミスマッチ修復の状態によりペンブロリズマブによる免疫チェックポイント阻害剤の臨床的有用性を予測できることが示された。(ジョンズ・ホプキンス大学その他から研究助成を受けた。臨床試験登録番号NCT01876511)

仮説通りの美しい結果です。沢山の遺伝子に傷が入る→異常蛋白が発現する可能性が高くなる→免疫系に「非自己」と認識され排除されやすい。しっかし、Lynch synromeが原因でない普通の大腸癌に対しての免疫チェックポイント阻害薬の効果がイマイチのように思いますが、もともとこんな結果だったかな?(原文Fig1参照)もっと幅広い癌腫、幅広い遺伝背景の人に効果があるというイメージを持っていたので、ちょっと意外です。

私は病理医として沢山の消化管検体を鏡検する機会があり、若年者の腫瘍、多発性腫瘍、SSA/P(MSIによる前癌病変と言われている)、炎症の強いadenocarcinomaなどの「一般的な大腸癌とちょっと違うかな?」という病変に出くわす機会がままあります。単なる病理診断に留まらず、新たな視点をもって妄想たくましく仕事に取り組むことができそうです。

抗PD1療法については、下記関連記事も併せてお読みください。
NEJM abstract PD1/PD-L1を標的とした新規がん免疫療法

6/14(日)に大学時代の同期とポピーノさんへお邪魔しました!約3年ぶりの訪問でござい。前回の初来店の時の印象で「色味が悪い」だの、「値段は安いけど…」だの、あんまり良くないイメージを持っていましたが、久々に行ってみると凄く良いランチを頂くことが出来ました。前回は平日ランチ1000円、今回は休日ランチ2400円、というのもあるのかもしれない(笑)休日ランチは前菜(好きなものを1品)、メイン(好きなものを1品)、パスタ(好きなものを1品)、デザート、ドリンクというメニューです☆

3人でどうぞ、ということで、前菜☆バーニャカウダやらキッシュやら、中華風(?)のシメジの炒め物やら。

ポピーノ 前菜の盛り合わせ

前菜。みんなテリーヌにしました。前記事のお店もそうだけど、テリーヌっていいよね。ひんやりあっさりしていて、夏にぴったりだと思います。ちなみに、あっさりしている割に脂肪分がかなり多いらしいですね!

ポピーノ テリーヌ

パスタ。んーーっと、どんな味だったかな?失念しましたw 太るから止めておけって言われそうだけど、もうちょっと沢山食べたいな。

ポピーノ パスタ2

友達のパスタ。私の記憶が正しければアラビアータだったと思います。

ポピーノ パスタ1

メインのお魚のグリル。ポピーノといえば、レンズ豆。個人的にはそういうイメージがあります。
米粉パンもついてきます。

ポピーノ 魚のポアレ

友達はメインはハンバーグをオーダーしていました。

ポピーノ ハンバーグ

デザート☆ 

ポピーノ デザート

ポピーノさんは料理のカテゴリ的にはフレンチなんだろうか、それとも、イタリアンなんだろうか。味付けを考えるとフレンチで間違いないと思うのですが、パスタがでてくるということでやっぱりイタリアンの可能性もあるの!?割と真剣に疑問に感じました。教えて!詳しい人!

ごちそうさまでした☆

【お店情報】 POPINO(ポピーノ)
電話:052-935-0428
住所:名古屋市東区葵3-2-29(駐車場なし)
営業時間:11:30-14:00(L.O.), 18:00-22:00(L.O.)
定休日:月曜
URL:http://www.p-popino.com/

結構前の話ですが、4/25に友達が定例ご飯会を開催してくれました。丁度この頃は、私は転勤先の給料の低さにただただ絶望していた頃です。もうね、職場環境は良い方だと思うけど、初任給を貰って1週間は放心状態でした(本人笑えない)。『オファーが来ていた別の病院に行けば良かった・・・。いや、もっと根本的な問題で、病理で食べて行くというのは無理があるのではないか?ていうか、取り敢えず臨床バイトをしなければ本当に暮らせない!』と軽くパニック状態でした。そんな時だったので、友達は気を遣って誘ってくれたのだと思います。勿論、大病院で働き始めた私の新しい人間関係に興味深々というコトもあるんでしょうけどね♪ふふふ。

さて、そんな友達がチョイスしたお店は、四間道(しけみち)レストランマツウラ。フレンチディナーでーす!蔵を改造して作られた内部は、和風と洋風が良い具合にミックスして、フレンチなのに何故か落ち着ける空間です。リピート必死、そんなお店です。テリーヌ(お店の看板メニューだそうです)だけ、写真を撮らせて頂きました。というか、私が延々近況だの愚痴だの語って、それを友達が「うんうん、たいへんだね☆」って聞いてくれる会だったので、写真を撮り忘れただけなのですw

友達のテリーヌ。何のテリーヌだったかな??忘れました!

四間道レストラン マツウラ テリーヌ1

私のテリーヌ。和風味でヘルシーです。

四間道レストラン マツウラ テリーヌ2

んまあとにかく、美味しかったです☆ ごちそうさまでした☆

ちなみに、私の金欠打破に関しては
 1.月1で24h直をやる。
 2.週1回半日だけ健診をやる。
 3.節約して我慢する。専門分野のバイトが出来るよう今は勉強するのが吉。
等々の対策を考えたのですが、果たしてどうなっていることやら!?これ以上は秘密です。

【お店情報】 四間道レストランマツウラ
住所: 名古屋市西区那古野1-36-36(駐車場なし)
電話: 052-720-5631
営業時間: 11:30-14:00(L.O. ) 17:30-20:30(L.O.)
定休日: 月曜、第3日曜
URL: http://www.shikemichi.jp/

ご無沙汰しております。ゴールデンウィーク真っ只中ですが、みなさまいかがお過ごしでしょうか。私は4月に転勤となりまして、訳がわからないまま1ヶ月が経過しつつゴールデンウィークに突入し、現在に至ります。変に気を遣って空回りばかりして、とても疲れました。何度も辞めたいなと思いましたが、とりあえず1ヶ月続いたことは評価に値すると思います(そう思わないとやってられない)。当たり前のことですが、環境が変わるというのは大変ストレスフルな事です。加えて、私はスタートダッシュならぬスターとブレーキがかかるタイプの人間ですので、自分も上司もお互い辛い状況だと思います(汗)

仕事に関しては思うところが沢山あるのですが、今日はその話題はやめておきます(笑)
アクアリウムの話題でもして、心の平穏を保ちたいと思います(笑)

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時を遡ること、4/25(土)。リシアが抜根したため、レイアウトを少し変更してみました。リシアって綺麗だけども、バッコンするとリセットするしかないというのは水槽長期維持の観点上の大きな問題ですね・・・。以前からのコンセプトである「透明感のある緑」をテーマを実現すべく、渾身のレイアウトをしました。本日でレイアウト後10日目、早くもリシアが驚異的な成長を見せています。まだ水景として馴染んでいませんが、今後に期待できそうです~♪

20150505B


【水槽】 45cm(約42L)
【照明】 ホタルック15W x2 9h
【濾過】 上部濾過
【CO2】 CO2ストーンで適宜 9h
【Air】 なし
【低床】 大磯
【添加材】 ハイポネックス微粉、ハイポネックスハイグレード活力液、ハイポネックス芝生、木酢液、Na2S2O3、K2CO3
【水草】
 リシア
 パールグラス
 ブリクサショートリーフ
 エキノドルス・ウルグアイエンシス
 エキノドルス・ホレマニー・ブロードリーフ(2015/2/19-)
 ミリオフィラム・エラチノイデス(2015/4/25-)
【生体】 レッドテトラ、ベタ(スーパーデルタ)、オトシンネグロ、ヤマトヌマエビ
【水質】 NO3<10mg/L, GH 7, KH 6, pH 6.8, 25℃

<以下、個人的な育成メモ>
①K添加に関しては、単剤投与よりもハイポネックスなど総合肥料でバランスよく添加するほうが水草の調子が上がる印象です。また、K添加の際は必ず微量元素も投与しないと、容易に頂芽の成長障害が発生します。
②ブリクサはしっかり低床肥料を与えないと成長が鈍り葉に赤味が出るようです。