Preoperative Anemia and Postoperative Outcomes in Cardiac Surgery: A Mediation Analysis Evaluating Intraoperative Transfusion Exposures
術前貧血と、心臓手術後Outcomeには関連がある。
で、、、、RBCと貧血と、Outcome、
その比率が問題になるわな。
CPB使用、CABGか弁。
4117 patients 。
1234 (30%)で術前貧血。
437/ 4117 (11%)で術後AKI。
うーん、OutcomeとしてのAKIって、どうなんすかね⁈
術前貧血ありだと、頻度が高い。
219/ 1234 [18%] vs 218/ 2883 [8%]
ま、、、、どっちも十分低いよ、優秀だ。
多変量解析。
術前貧血は、術後AKIを増やす。
(6.4% [4.2%–8.7%] P < .001),
当然、
貧血が高度なほど、リスクは高まる。
術後AKIへの影響は、
主に術前貧血によるもの
(5.9% [3.6%–8.3%] difference, P < .001) で、
術中輸血はリスクではなかった。
(7.5% [−4.3% to 21.1%], P = .220).
術前貧血は、
入院期間も伸びる (1.07 [1.05–1.10]
ん、
輸血減らす云々よりも、
術前貧血外来みたいなもんを制度化する方がよっぽど有益なのかもしれんわなあ。
Virtual Reality Distraction for Reducing Acute Postoperative Pain After Hip Arthroplasty: A Randomized Trial
THAの術後痛を
VRを用いて、、、、軽減しようとした。
、、、
、、、、
結果、差は全くなかったと。
何でもかんでも、、、、、じゃないっすよね。
Preoperative Renin-Angiotensin System Antagonists Intake and Blood Pressure Responses During Ambulatory Surgical Procedures: A Prospective Cohort Study
術前、ACE、ARB止めるべきか、
長年の議論すね。
麻酔導入後15分以内の低血圧を早期低血圧と定義。
低血圧は、5分以上Mean55以下、30％低下、と定義。
比較は、無し、内服10時間以内、10時間以降、他の降圧剤、4群。
537名。
早期低血圧は、 25% (n = 134),
低血圧は、 41.5% (n = 223).
早期低血圧は、
ACE、ARB10時間以降 30% (29 of 98)
以内 41% (17 of 41)
他の降圧剤 30% (9 of 30)
無し 21% (79 of 368)
だった。
色々調整後、
降圧剤使用と低血圧に関連あり。
ACE、ARBの内服時間と、低血圧イベントに差はなかった。
BP ≥ 140/90 mm Hg では、
低血圧イベントが増えた。
[OR], 3.9; 95% [CI], 2.1–7.2
OR, 7.7; 95% CI, 3.7–14.9,
術中血圧変動は、
年齢、ベース血圧、降圧剤、で、大きな差があった。
ほお、
どの降圧剤でも、大差無しっすね。
今回は。。。。
根深いっすからね。。。。
Oxytocin at Elective Cesarean Delivery: A Dose-Finding Study in Pregnant People With Twin Pregnancy
へー。
双子ちゃんの定時帝王切開時。
オキシトシン、のおすすめ量。
1分間以上かけて、5単位使用、
がオススメだって。
副作用は吐き気。
なるほど。
Dexmedetomidine Prevents Chronic Incisional Pain After Brain Tumor Resection: A Secondary Analysis of the Randomized Control Trial
Dex、、、、万能薬じゃ〜って？
脳腫瘍オペ。
オペの終了間近の時だけ、
ボーラス➕0.4Doseで流して、、、、
急性痛、減る
3ヶ月慢性痛減る 23%vs43%、と。
痛みもスコアが減る、、、、と。
万能薬かよ、コレ、、、って。
何でもかんでもだとねえ、、、、
なんか逆に嘘っぽく聞こえるのは、、、、何故？
Sepsis-Induced Coagulopathy: A Comprehensive Narrative Review of Pathophysiology, Clinical Presentation, Diagnosis, and Management Strategies
生理学的止血は、プロ凝固経路と抗凝固経路のバランスであり、敗血症では、この平衡が乱れ、全身トロンビン生成、抗凝固活性障害、および敗血症誘発凝固症(SIC)と呼ばれる状態である線維溶解の抑制をもたらす。SICは一般的な合併症であり、敗血症患者の24%、敗血症性ショック患者の66%に存在し、しばしば臨床転帰の悪さと高い死亡率に関連しています。1,2最近の前臨床および臨床研究は、SICの分子病因に関する新しい洞察を生み出しました。この記事では、組織因子産生、トロンビン生成、内皮症、抗血栓機能障害など、止血活性化におけるプロ凝固性先天性免疫シグナル伝達の役割に焦点を当てて、SICの複雑な病態生理学を分析します。また、SICの臨床プレゼンテーション、診断スコアリングシステムと臨床検査、現在のケア基準、および抗凝固療法の有効性を評価する臨床試験をレビューします。
キーポイント
知られていること:
1.敗血症誘発性凝固症(SIC)は、重症敗血症患者の一般的な所見であり、併用凝固活性化を伴う全身炎症を特徴とする。
2 活性化された循環単球によるプロ凝固組織因子発現の増加、トロンビン生成を促進する好中球細胞外トラップ(NET)形成、内皮損傷を伴う顕著な血管炎症、および抗凝固メカニズムの障害は、SIC病態生理学の中心的なイベントです。
まだ学ばれていること:
3.炎症と凝固は複雑に関連しており、持続的な先天性免疫活性化がどのように敗血症の調節不全凝固につながるかはまだ解明されています。
4.SICでは、進行性機能障害を伴う早期全身凝固活性化があり、凝固異常が増加し、チェックしないままにしておくと悪化し続けます。進行中の研究は、早期の識別のための診断精度を向上させるために、SICのニュアンスを特定することを目的としています。
将来の研究の方向性:
5.出血のリスクを高めることなく、SICの凝固症および血栓症を調節するために血小板活性化、組織因子産生、およびトロンビン生成を直接媒介する炎症分子を標的とすることは、進行中の研究の焦点です。
6.将来の臨床研究は、全身抗凝固薬/抗血栓療法のための特定の凝固表現型を有する患者の層別化を最適化するための診断技術を改善することを目的としている。
敗血症誘発性凝固症(SIC)は、敗血症の主要な合併症です。SICは敗血症患者の24%に存在し、死亡率の2倍の増加に関連しています。1,2 SICは、微小血管血栓、臓器灌流障害、およびその後の臓器機能障害につながる全身炎症および凝固活性化によって特徴付けられます。SICは、播種性血管内凝固(DIC)と同義語としてよく使用されますが、DICでは、明らかにまたは総消費血管内凝固症があり、血小板、フィブリノーゲン、および凝固因子の有意な減少を意味し、血栓性および/または出血性透析の臨床的証拠があります。比較すると、SICは非オーバートDICの一種であり、全身性血管内凝固によっても記述されるが、血小板、フィブリノーゲン、および凝固因子の総消費はなく、しばしばDICの非代償凝固症を先取りする。
SICは、先天性免疫系と凝固系の間の病理学的相互作用によって引き起こされる複雑な状態です。しかし、診断精度を向上させ、標的治療薬を開発するために、これらのシステムとそのコンポーネントの正常および調節されていない相互作用の詳細な理解は、SICにおける大きな知識ギャップを表し、進行中の研究の目標です。この記事は、以下の分野におけるSICに関する文献の批判的なレビューです。(1)敗血症における止血活性化に関連する病原体および宿主由来の炎症分子の実験的証拠、(2)調節不全免疫血栓性反応の全身的影響と結果として生じる臨床症状、(3)SICの臨床診断基準、(4)SICにおける不均衡な凝固を標的とする実験療法、(5)SICの病態生理学、プレゼンテーション、および管理に関する知識のギャップ。
SICの病態生理学
In Vivo Thrombin Generation
トロンビンまたは因子(F)IIaは、セリンプロテアーゼ、フィブリノゲンから不溶性フィブリンへのコンバーター、血小板活性化の強力なメディエーター、および独自の生産を維持するのに役立つ一連の正のフィードバック反応3,4による全身凝固の強力な増強剤です(図1)。In vivoトロンビン生成のプロセスは、開始、増幅、および伝播の3つの段階を経て起こります。5開始段階は、組織因子(TF)-単球、内皮細胞(EC)、または血小板などの細胞を発現する。6-8 TF、procoagulant糖タンパク質は、FVIIに結合し、活性化FVII(FVIIa)に変換します。TFとFVIIは、その完全な欠乏が致命的な周産期出血をもたらすため、必須の凝固タンパク質です。9,10外因性テナーゼ複合体(TF + FVIIa)は、その後、プロトロンビンにプロトロンビンに切断するプロトロンビナーゼ複合体(FXa + FVa)を形成するためにFXとFVを活性化します。増幅段階では、トロンビンは血小板活性化を強く誘導し、さらなる凝固反応のためのより多くの表面積を作成します。トロンビンはまた、そのキャリア、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)から循環FVIIIを切断し、その活性形態(FVIIIa)に変換します。外因性テナーゼと活性化FXIは、FIXをFIXaに活性化し、活性化血小板上のFVIIIaと複合して内因性テナーゼ(FIXa + FVIIIa)を形成し、さらにFXaを生成し、トロンビン生成を増幅します。伝播の最終段階では、持続的な量のトロンビンが活性化された血小板に生成され、継続的な凝固が得られる。
カリクレインキニン、高分子量キニノゲン(HMWK)、およびFXIIからなるプラズマ接触システムは、トロンビン生成をさらに伝播します。11 FXIIは、このシステムの主要なイニシエーターであり、病理学的血栓形成に役割を果たします。12,13 FXIIは、負に帯電した表面と接触した後、FXIIaに自動活性化できる遊離ジモゲンとして循環します。14活性化後、FXIIaはprekallikreinをkallikreinにタンパク質を切断し、正のフィードバック反応でFXIIからFXIIaにさらに活性化することができます。FXIIaは、セリンプロテアーゼとして、その後、FIXからFIXa、15への追加の切断を仲介し、さらにトロンビン生成を伝播することができます。
単球と好中球は敗血症におけるトロンビンの生成を促進する
TFおよびTF含有微粒子の血漿レベルの上昇は、動物およびヒト敗血症16-18で実証されており、血管内トロンビン生成のドライバーとして認識されています。敗血症では、単球は内因性TFの主要な供給源と考えられています。19 マウスでは、骨髄細胞特異的TF（ECまたは血小板のそれではない）の遺伝的欠失は、エンドトキシン（リポ多糖[LPS]としても知られる）による刺激後に血漿トロンビンレベルを著しく低下させました。20さらに、ヒト血中単球におけるTFのin vitro小干渉（si）RNAを介した遺伝的ノックダウンは、TF活性の5倍の減少をもたらし、顆粒球におけるTFのノックダウンはLPSで治療された全血におけるTF活性の低下を示さなかった21ため、エンドトキセミアに応答して血漿TFを産生する単球の優位性を確認しました。その後、トロンビンはプロテアーゼ活性化受容体（PAR）を介して単球と相互作用し、TFの発現をさらに強化することができ、22白血球の活性化、TF発現、およびトロンビン生成の正のフィードバックループを作成する（図1）。
炎症性シグナル伝達に応答して、好中球は、DNA、ヒストン、ミエロペロキシダーゼ、および他の抗菌タンパク質からなる好中球細胞外トラップ(NET)として知られるウェブのような構造の放出を引き起こす細胞アーキテクチャの再配置を受ける。23敗血症の間、NETはFXII自動活性化23,24および接触媒介凝固を促進するポリアニオン表面を提供する(図1)。NETはまた、血小板の接着と凝集のための追加のフレームワークとして機能し、プロ凝固活性とトロンビン生成のための増加した表面積を提供します。25かなりの動物の証拠は、トロンビン活性化におけるNETの重要性を支持しています。例えば、腹腔内大腸菌またはエンドトキシンを投与されたマウスは、肝臓小血管内のNETとトロンビンタンパク質のコローカリゼーションの増加を示します。26さらに、NET形成に不可欠な酵素であるペプチジラルギニンデイミナーゼ4（PAD4）の遺伝的欠失を有するマウスは、早期NET分解だけでなく、血管内トロンビン活性も低下します。27敗血症の間、NET形成はプロ凝固シグナル伝達およびトロンビン生成と強く関連しています。
プロ凝固シグナル伝達における病原体関連分子パターンの役割
病原体関連分子パターン(PAMP)はSICにおいて重要な役割を果たしている。PAMPは、糖タンパク質、膜成分、および病原体の核酸の分子断片です。これらの分子のパターンは、通行止め様受容体(TLR)28を含む宿主受容体によって認識され、先天性免疫系の細胞成分と非細胞成分の両方の活性化を誘発する。29細菌細胞膜成分はよく認識されたPAMPであり、いくつかは表1で強調されているように、プロ凝固活性に直接リンクされている。
PAMP-TLRシグナル伝達は、トロンビン生成とフィブリン沈着を促進するために、単球上のNET形成とTF発現を引き起こす可能性があります。30,31 細菌リポタンパク質Pam3CysKまたは大腸菌由来のペプチドグリカン関連リポタンパク質（PAL）を注入されたマウスは、細胞接着分子p-セレクチンの16倍の増加と、TLR2依存的な方法で有意な肺フィブリン沈着を示します。グラム陰性細菌の細胞壁に見られる別のPAMPである32 LPSは、TLR依存性とに依存しない方法の両方で凝固を促進します。マウスでは、LPSはTLR4依存的な方法で肝臓微小血管にフィブリン沈着を誘発しました。33 TLR4、LPSおよび大腸菌由来のIII型分泌系（T3SS）タンパク質とは無関係に、細胞質性炎症性カスパース11と相互作用して、細胞膜に大きなガスダーミンD（GSDMD）毛穴を作成するガスダーミンと呼ばれる細孔形成タンパク質のクラスを活性化することができます。GSDMD毛穴はCa2+の流入を可能にし、TF活性の強化につながり、パイロプトーシスに役割を果たすと考えられています。33-36 TF活性におけるGSDMDの関連性は、LPSで処理されたマクロファージが適度な量のTFしか生成しないというin vitro実験結果によって支持されていますが、LPSがマクロファージのサイトソルに送達されると、カスパーゼ11/GSDMD依存的な方法でホスファチジルセリン（PS）、TF、およびトロンビン活性の増加を示します。33さらに、GSDMD欠損マウスは、通常のコントロールと比較して大腸菌T3SSタンパク質を注入すると、トロンビン生成と微小血管フィブリン沈着がかなり少ないことを示しています。36これらの研究は、リンクメカニズムを示唆していますPAMPからSICへ、細菌成分であるLPS/T3SSは、GSDMDを介したCa2+を細胞に流入させ、PSを外膜に転座させ、TF活性と基質結合を高め、トロンビン生成を増加させる。
プロ凝固シグナル伝達における危険関連分子パターンの役割
危険関連分子パターン(DAMP)は、ストレス条件下で宿主細胞から放出され、自然免疫応答を引き起こす可能性のある内因性生性生体分子です。DAMPは、敗血症における免疫調節不全11,23およびプロ凝固シグナル伝達37のメディエーターとして認識されている（表1）。それらは、ヒストン38や高移動性グループbox-1（HMGB-1）、39などの核結合タンパク質、および細胞フリーDNA（cfDNA）40や細胞外RNA（ex-RNA）などの核酸、TLR依存性（図2）または独立した経路を介してシグナルを送る可能性のある41-43を含み、以下で詳細に説明します。
ヒストンは、健康なヒトの血漿では検出できない核内染色体支持タンパク質であり、44が、凝固異常（範囲、2.2〜120 ng / mL）を有する敗血症患者では有意に高い。45さらに、ヒストンは、TLR2/4シグナル伝達に部分的に依存するメカニズムを介してヒトECのTF発現を誘導する。46 10〜100µg / mLヒストンで刺激されたヒトECは、TF発現の用量依存性増加を示し、トロンビン生成を誘発し、後者は抗ヒトTF抗体の存在下で減衰した。38ヒストンのin vivo毒性をテストするために、敗血症患者で報告された病理学的範囲内の亜致死量をマウスに静脈内注射したそして、肺胞血小板フィブリン凝集体と敗血症動物に似た微小血管血栓の出現を伴う内皮の細胞毒性につながった。47抗ヒストン抗体の投与は、敗血症動物の死亡率を減少させ、SIC病理学の推進におけるヒストンの役割を示した。これらのトランスレーショナル研究は、TFおよびトロンビン産生を悪化させるヒストンの役割を示唆しているが、SIC患者の凝固活性化および止血異常に対するヒストンの直接的な影響を示す臨床研究はまだ見られない。
ヒストンと同様に、HMGB-1タンパク質は健康な患者では検出限界を下回り、敗血症患者（4.54±8.18 ng/mL）では適度に上昇しますが、凝固異常のある患者では3倍（14.05±12.56 ng/mL）です。48 201人の敗血症ヒトのコホートでは、HMGB-1タンパク質レベルは、徐々に悪化する凝固症（r = 0.586、P < .001）および臓器不全スコア（r = 0.572、P < .001）と相関しています。48さらに、in vitro細胞研究は、HMGB-1が部分的なTLR2/4-依存的な方法でECおよびマクロファージでTFおよびPS発現を誘導するのに十分であることを示していますが、他は、約100倍以上の用量でのみTF応答を示します。ヒト血漿レベル(1 µg/mL)50を報告し、このDAMPだけで血管内凝固を促進するのに十分かどうかを疑問視した。HMGB-1タンパク質は、末梢血単球への転座を結合して促進できるため、LPSとの相乗効果を示し、51 LPSがGSDMD毛穴の形成、PSのCa2+を介した外部化、およびTFプロ凝固活性を誘導することを可能にする。マウスのLPS誘発性凝固症は、HMGB-1血漿レベルの増加、および肝微小血管におけるトロンビンおよび血小板沈着に関連しており、これは、抗HMGB-1モノクローナル抗体の存在下または選択的肝細胞HMGB-1欠失で有意に減衰し50、それによって、HMGB-1の選択的遮断/欠乏がエンドトックス血症（LPS）の文脈でin vivo凝固に影響を与える可能性があることを示唆している。しかし、HMGB-1の操作が多微生物性敗血症の文脈で凝固症に影響を与えるかどうか、およびこれらの動物実験がSICにおける将来のヒト臨床研究に翻訳される可能性があるかどうかは、依然として調査のポイントです。
2006年の敗血症患者の観察研究では、別の潜在的なDAMPであるcfDNAのレベルが増加し、それぞれ92%と80%の感度と特異性を持つ集中治療室（ICU）の死亡率が予測されました。52報告されたcfDNA血漿レベルは、ミトコンドリア、核、またはDNAを区別せず、真核生物cfDNAの潜在的な微生物過大評価の対象となる分光度測定を含む定量化のための異なるアプローチのために、研究間で大きく異なります。40 対照的に、リアルタイムの定量的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）は遺伝子発現の相対的な変化のみを提供しますが、ヒトゲノムDNAを使用した標準曲線に基づいて量を推測することができます。52敗血症性ヒト血漿では、フッ素原性基質の切断後の蛍光強度に基づくトロンビン生成は、cfDNAレベル(<5 µg/mLまたは>15 µg/mL)と相関しています。53さらに、in vitro研究から蓄積された証拠は、活性化された好中性細胞/NETがcfDNAの放出を介して部分的に凝固活性を発揮することを示唆しています。ヒト敗血症血漿から単離された刺激ヒト好中球、またはcfDNAは、ナイーブな血漿におけるトロンビン生成を同様に強化したが、デオキシリボヌクレアーゼ（DNase）の存在下では有意に少ない。53,54 これは、procoagulant活性がcfDNA含有量によって部分的に媒介されたことを示唆している。FXII欠損血漿が利用されたとき、応答は廃止され、54は、敗血症血漿からの負に帯電したcfDNAがFXIIの自己活性化を仲介し、体外トロンビン生成を促進する可能性があることを示しています。
最後に、新たに発見されたDAMPであるex-miRNAは、血漿RNAの支配的なバイオタイプであり、循環元RNAの70%から80%を占め、健康な対照と比較して敗血症患者で異なって発現しています。55既存のデータは、miR-146a-5pなどのいくつかの成熟した一本鎖miRNAが、敗血症患者の血漿コピー数と国際正規化比（INR）と部分的なトロンボプラスチン時間との間に強い相関関係を示すだけでなく、55だけでなく、ex-miRNAを含む一本鎖RNAのセンサーであるTLR7を介してサイトカイン56,57およびTF16を生成するためにマクロファージを活性化することができることを示唆しています。58,59 さらに、TLR7欠損マウスは、血漿TFレベルが低下したSICに対して部分的に保護されています。16プラズマex-miRNAは、細胞外小胞(EV)を含む、循環中のRNase消化からそれらを保護すると考えられている様々な高分子複合体によって運ばれます。57 miRNA貨物に加えて、EVは、起源の細胞、その活性化状態、および全身病理に固有の様々なタンパク質を発現します。例えば、内皮起源のヒト敗血症性血漿EVは、膜結合TFが豊富で、凝固症の悪化と関連しており、SICにおける凝固活性化を仲介する潜在的な役割を示唆しています。60,61これをサポートするために、敗血症ヒトからのPS陽性プラズマEVは、再石灰化対照血漿の凝固時間を大幅に短縮し、蛍光標識されたFXaとトロンビンは、これらの敗血症由来EVとのより大きなコロケーションを示し、凝固因子の結合とトロンビン生成の増幅のための活発な生物学的表面の存在を示しています。62 1つまたは2つのタンパク質の変化を超えて、ゲノムおよびプロテオミクスデータは、RNAおよびタンパク質含有量の分子動的変化をさらに明らかにしましたTLRシグナル伝達、凝固カスケード、インテグリンと血小板シグナル伝達、およびアップレギュレーションされたEVタンパク質の間の重要な関連性を明らかにする経路分析を伴う敗血症EVの。63まとめると、これらの研究は、SICにおけるEV含有量の動的変化、および敗血症EV貨物が凝固と血小板活性化を仲介し、SICを駆動するさまざまなメカニズム（例えば、miRNA、タンパク質）への新たな探求を提唱しています。
上記のDAMPのそれぞれについて、研究は、血漿レベルが疾患の経過または重症度によって変化し、それによって臨床バイオマーカーとしての可能性を提供することを一貫して実証しています。しかし、これらのDAMPSが細胞損傷および放出の受動的な結果であるかどうか、または放出された場合、全身凝固およびトロンビン生成を積極的に媒介し、トランスレーショナルおよびヒト研究における凝固症の発症に影響を与えるかどうかは、SICの病因を理解する上で重要な関心事です。
SICにおける血小板活性化
血小板は、止血および炎症において生理学的役割を有する無核、高反応性細胞である。64血小板減少症は、敗血症の予後および生存の悪化と関連している。65-67 SICでは、血小板は活性化された単球/好中球に付着するか、露出した接着タンパク質（例えば、フォン・ウィレブランド因子[vWF]）を介して負傷/活性化されたECに付着し、内皮および微小血管の隔離および血小板数の早期減少につながる。68特に、ECに格納された多量体糖タンパク質であるvWFは、活性化および損傷した内皮の部位で血小板の接着を媒介する。69 ADAMTS-13（トロンボスポンジン1型モチーフを持つジインテグリンおよびメタロプロテアーゼ、メンバー13）は、超大型（>20,000 kDa）vWFマルチマーを切断するプロテアーゼであるサイズを縮小し、したがってvWF血小板結合および活性化能力。70,71 SICと診断された患者では、被験者の49%がADAMTS-13の活動レベルを著しく低下させました(<20%)。72 敗血症におけるADAMTS-13活性の低下により、内皮損傷はより多くの超大型vWFマルチマーを血漿に露出させ、SICにおける血小板の接着、活性化、および隔離の強化に貢献します。73 重症における低ADAMTS-13活性と凝固症の重症症の関連性74は、SICの媒介における持続的な超大型vWFマルチマーの影響を強調しています。
さらに、PAMPs/DAMPsによる過剰なTLRベースのシグナル伝達は、敗血症における血小板活性化（図1）および血小板減少症に寄与すると仮定されている。しかし、TLRサブタイプは、疾患における血小板の活性化と調節において多様な役割を果たしている。ヒト血小板が豊富な血漿では、TLR2アゴニストPam3CSK4（10 µg / mL）は、トロンビン75に匹敵する血小板凝集を誘発し、精製されたヒト血小板では、ヒストンは用量依存性（5-80 µg / mL）血小板凝集を誘発し、TLR2中和抗体の存在下で失われたp-セレクチンの発現の5倍の増加を誘導します。76 したがって、TLR2欠損敗血症マウスは、TLR2を介した血小板活性化とその後のクリアランスの減少に起因すると考えられる粘弾性試験で血小板数とより良い凝固強度を維持しました。16 同様に、TLR7欠乏敗血症マウスは、対照と比較して血小板数16を改善し、循環活性化血小板白血球凝集体（PLA）77の増加を減衰させました。さらに、敗血症マウスからの血漿は体外血小板活性化を誘発し、この応答はTLR7欠損マウス血小板で減衰し、77血小板TLR7を介して信号を送る敗血症血漿中の循環メディエーターを示し、さらにSIC病理学における血小板-TLR7シグナル伝達の役割を支持した。
血小板活性化に対するTLR4シグナル伝達の影響は、エンドトックス血症または多微生物敗血症モデルが利用されているかどうかにより、より複雑です。LPS/エンドトキシン治療は、in vitro血小板活性化を誘発し、78および増強された血小板凝集、79 in vivoでは、LPS投与から1時間以内にマウスの有意な血小板減少症を発症し、80および両方の反応はTLR4の遮断/欠乏で減衰した。エンドトキセミアモデルでは、LPSはTLR4を介してシグナルを送る単一の毒素です。LPSが免疫および凝固応答に結合および調節するための血小板TLR4がないため、血小板の活性化と損失が少なくなります。多微生物敗血症と比較して、TLR4欠乏マウスは、対照と比較して血小板数が大幅に減少し、より重度の凝固症の証拠がありました。16多微生物敗血症（例えば、セカル結紮および穿刺モデル）では、広範な宿主バリア破壊と複数の微生物の存在があり、TLR4はこの文脈で貪食および細菌クリアランスに不可欠です。81,82したがって、多微生物敗血症動物が非効率的な免疫応答のために圧倒的な感染に屈するため、TLR4欠乏症は両刃の剣になります。
まとめると、これらのデータは、TLRサブタイプが使用されるモデルに応じてトランスレーショナル動物実験で血小板減少症に異なる効果を有することを示唆しており、TLR2および7欠乏症は多微生物敗血症で保護的であり、TLR4欠乏症はエンドトックス血症で保護的である。
SICにおける内皮症と抗血栓性メカニズムの障害
血管内皮は、血管の完全性、恒常性、および抗血栓性環境の維持に責任があります。
無傷の内皮の抗凝固特性には、TF経路阻害剤（TFPI）、一酸化窒素、およびプロスタグランジンの放出、およびヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSP）、グリコサミノグリカン、およびトロンボモジュリン（TM）からなる無傷のECグリコカリックスが含まれます。83敗血症、病原体成分（例えば、LPS）および炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子アルファ[TNFα]、インターロイキン[IL]-6）は、EC活性化を誘発します。84,85血管透過性の増加は血管内容積を減少させ、活性酸素種の放出および酸化誘発EC損傷を伴う低灌流および組織低酸素症につながります。86進行中の炎症は、核因子κB（NF-κB）によって媒介されるECの細胞内経路を誘発します。内皮症は、敗血症、TMおよび抗トロンビンIII(ATIII)の2つの内因性抗凝固タンパク質を損なう。3
TMは内皮に発現し、トロンビンをスカベンジし、フィブリノーゲンと血小板への結合を防ぎます。TMは、タンパク質Cから活性化タンパク質C(APC)へのトロンビンを介した切断に必要な補因子です。APCはFVaおよびFXa活性を阻害し、抗炎症性である。88 可溶性TMの血漿レベルの持続的な増加がDIC患者で観察されており、内皮からのTMの喪失および抗血栓メカニズムの障害を示唆している。89 TMは、敗血症における循環好中球エラスターゼの増加によってさらに分解され、追加のタンパク質の損失につながる。88特定のPAMP/DAMP、LPS、およびヒストンによるin vitro治療後、ECはTFおよびPS発現およびトロンビン生成の増加を示したが、TM発現は減少した。90 ECの抗凝固特性は、LPS治療後に補足TMで回復され、それによって用量依存的な方法でトロンビン生成を減衰させた。90
ATIIIは、肝臓によって産生されるセリンプロテアーゼであり、血管内トロンビンとFXaの阻害剤です。ATIIIは、トロンビンに対する阻害活性を促進するためにHSPを介して内皮に固定することができます。91敗血症中、ATIII活性レベルは、トロンビンの生成と消費の増加に二次的なあからかなDIC92（正常、80%〜120%）の患者で40%から60%に有意に低下し、好中球エラスターゼの循環レベルの増加による不活性化によって。93内皮へのATIII結合は、IL-1βやTNFαなどの炎症性サイトカインによるin vitro治療後に40%減少しました。94炎症性サイトカインとエンドトキンは、ECから抗原性血管因子であるアンジオポエチン-2の放出を誘発し、ヘパラナーゼ酵素活性の増加を介して内皮ヘパラ硫酸塩の分解を誘導します。95ヘパランの損失血管内皮からの硫酸塩は、その一次結合部位の喪失によるATIIIの存在の減少を部分的に説明し、SICで病理学的である調節不全のプロ凝固活性をもたらす。
SICの臨床的特徴
凝固症という用語は、全身凝固障害の一般的な用語ですが、プロ凝固剤、抗凝固剤、および線維分解経路のバランスによっては、可変表現型が現れることがあります。SICは、微小血管血栓形成および臓器機能障害を伴う全身トロンビン生成の証拠がある敗血症における非明白なDICとして臨床的に提示するが、循環PAMP/DAMPによって媒介されると仮定されているが、過剰またはあからさまな凝固因子、フィブリノゲン、および血小板消費は存在しない。通常、敗血症性凝固症では、実験室分析では、プロ凝固性シグナル伝達の増加（例えば、TF）18およびトロンビン生成のマーカー（例えば、トロンビン-抗トロンビン[TAT]複合体）96、抗血栓性タンパク質（例えば、ATIII）が中等度に減少することが明らかになります。97 SICのフィブリノゲンレベルは、ICU入院時に正常または上昇（250-500 mg / dL）であり、血小板は疾患の早い段階で減少します。98 SICのもう一つの臨床的特徴は、活性化ECによって放出されるプラスミノーゲン活性化阻害剤-1（PAI-1）の血漿レベルの上昇に起因する線維溶解障害です（図3）。PAI-1発現は、TNFαなどのサイトカインの存在下で誘導され、DAMP、HMGB-1.99 敗血症におけるPAI-1および線維溶解性シャットダウンの血漿レベルの上昇は、疾患の重症度に関連しています。100 敗血症の発症時に、PAI-1レベルが増加し（図3）、最大7日間上昇したままであり、血栓エラストメトリーの溶解障害と相関する可能性があります。97
調節不全の免疫血栓反応が続く場合、SICはフィブリノゲン、血小板、および抗血栓性タンパク質の総摂取で明白なDICに進行し、血栓性、線維溶解性、または混合凝固症として現れます（図3）。101血栓症を伴うDICでは、抑制またはバランスのとれた線維溶解を伴う血小板およびフィブリノーゲンの過活動凝固および消費があります。101線維溶解を伴うDICでは、依然として有意に減少した血小板およびフィブリノーゲンレベルが、明らかなフィブリン分解、および血漿線維溶解マーカー（例えば、d-ジマー）の上昇により、過度の出血をもたらす。102重度の血小板減少症（血小板<50×109/L）の存在は、生存率の低下、およびより高い血漿レベルのサイトカインおよびEC傷害マーカー、65および血漿フィブリノゲンレベル<200mg/dLの有意な減少を有する患者も死亡率の増加を示した。103 1回のレトロスペクティブ研究では、敗血症性ショックと診断された患者の30%が入院後3日後にあからばいびDICに進行し、SIC（敗血症におけるnonovert DIC）群と比較して血小板数が低く、28日間の死亡率が高かった。104これらの研究は、止血性悪化およびDICに関連する過度の死亡率のポイントへのSICの進行を特定し、予防する重要な必要性を強調している。
細菌性敗血症と凝固症に焦点を当ててきましたが、呼吸器ウイルスに関連するユニークな臨床的特徴についても言及する必要があります。ウイルス媒介凝固症は、直接的な細胞効果、血小板に対する自己免疫抗体の生成、またはTFやvWFなどのプロ凝固メディエーターの増加に二次的である可能性があります。105 2009年のH1N1インフルエンザパンデミックの間、いくつかの症例報告と症例シリーズは、感染者における深部静脈血栓症、肺塞栓症、急性心筋梗塞、および血栓性微小血管症を含む血栓性事象の発生を示しています。106,107重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）（コロナウイルス病-2019 [COVID-19]）感染は、血栓塞栓症（TE）イベント108-10-110および死亡率のリスクの増加にも関連しています。111この集団では、DダイマーはTE現象のない患者と比較して有意に増加し、危険因子でしたレベルが1µg/mLを超える死亡率、およびレベルが2µg/mLを超える死亡率の予測因子.112,113さらに、SARS-CoV-2と診断された患者の約1.4%が脳血管事故を経験し、ほとんどの症例（87%）は塞栓性イベントに続発する虚血性脳卒中です。114,115肺ECは、COVID-19ウイルスが宿主に侵入できる表面アンジオテンシン変換酵素2受容体を発現します。COVID-19凝固症は、肺胞内および血管内トロンビン/フィブリン沈着の形成と急速なウイルス複製を伴い、実質的なECアポトーシスと広範な内皮症をもたらす。116,117 TEイベントによって複雑なSARS-CoV-2の患者も、フィブリノゲンレベルの上昇と血小板およびATIIIレベルの軽度の減少を示し、過剰な消費の証拠なしに主に前血栓性表現型を与える。117 これは、重症のCOVID-19患者におけるsCD40Lおよび可溶性TMを含むEC活性化の血漿マーカーの増加を特定した最近の研究によってさらに支持されたが、内因性抗凝固活性が保存されている118は、主に内皮症によって駆動される凝固症を示している。DIC。
SICの臨床診断
診断スコアリングシステム
敗血症時に凝固症を診断するための複数のスコアリングシステムが存在する。表2に詳述されているように、ほとんどの人は、プロトロンビン時間(PT)、フィブリノゲン、フィブリノゲン分解生成物(FDP)、血小板数などの血漿凝固パラメータの変化の影響を比較検討するためにポイントシステムを使用しています。日本急性医学協会(JAAM)のガイドラインは、血栓症およびヘモスタシスに関する国際学会(ISTH)のDICスコアに似ていますが、フィブリノゲンレベルを省略し、全身性炎症応答症候群の存在のための追加のポイントが含まれています。119 JAAMスコアは、感染症患者のDICに対して高い感度を持っていますが、ISTH-DIC基準はより大きな特異性を示しています。しかし、120敗血症とそれに関連する動的凝固異常は、SIC患者の早期同定を支援するためにJAAM121とISTH(mISTH)スコアの両方に修正を生み出しました。たとえば、mISTHスコアは、フィブリノーゲンレベルがSIC診断を助けず、早期結果予測に影響を与えないため、測定からフィブリノーゲンを除去します。119,122
ISTHはさらに、SIC患者の28日間の死亡率に対する強力な予測値を示す追加のスクリーニングツールであるSICスコア（表2）を採用しました。123早期敗血症は、高いPAI-1レベルと正常なフィブリノゲンによるフィブリノリノリシスの抑制によって特徴付けられるため、SICスコアは非明白なDICを対象としており、フィブリノゲンおよびFDP / dダイマーレベルは含まれません。100 2017年の敗血症患者のレトロスペクティブレビューでは、フィブリノゲン/FDPレベルはSIC生存者と非生存者の間で違いがなかったため、早期差別とは関係がない可能性があります。123 mISTHとSICスコアの両方は、疾患の重症度とICUと独立して関連しています死亡率ですが、mISTHスコアは、SICスコア（mISTH、曲線の下の面積[AUC]、0.684対SIC、0.658）と比較してICU死亡率をよりよく予測します。124 SICスコアは、mISTH（49.5%）と比較して感度（74.3%）が高いが、SICスコアには3つのパラメータが含まれているため、特異性124,125を欠いています。そのうち1つは、現在の敗血症-3診断ガイドラインを考えると上昇する連続臓器不全評価（SOFA）値です。
SICスコアは、非オーバートからオプトDICへの悪化のリスクが高い凝固症患者の早期同定のために設計されており、その高い感度を説明しています。SICスコアを使用したSICの診断がオーバートDICの診断に先行することを考えると、この患者サブセットが特定されると、より高い特異性を持つISTHオーバートDICスコアを使用して追跡される可能性があります。125 SICスコアとISTH DICスコアの組み合わせにより、オーバートDICに進行する前にSICの早期検出と治療の制度が可能になります。
SICでの凝固試験
SICの診断基準には、内因性抗凝固薬、線維分解-抗線維分解系、炎症、または内皮活性化の評価は含まれません。最近の研究は、炎症のマーカー(例えば、血管内皮成長因子とIL-6:IL-10比)、感染(例えば、プロカルシトニン)、内皮機能(例えば、エンドカン)、および血小板活性化(例えば、血小板因子-4)を含むSICの新しい指標を特定し、死亡率に対する強力な予測能力を有する(AUC、0.87)。126 EC由来の微粒子、血小板数、およびPTの血漿レベルを含む実験的スコアリングシステムは、入院時に93%のDICの負の予測値を示し、敗血症患者における凝固症リスク発症の早期階層化を可能にする。127 このようなマーカーは、より正確な特徴付けを提供するかもしれないが、他の形態のDICとSICを区別するために広く検証されていない。彼らは定期的なテストのためにすぐに利用できます。したがって、現在、標準的な凝固検査を超えた定期的な測定に関する推奨事項はありません。128
血栓エラストグラフィー（TEG）または回転性血栓エラストメトリー（ROTEM）は、SICの診断画面として有用である可能性があります。しかし、研究の大半は、あからすべきDICをキャプチャすることに焦点を当てています。129は、あからかにDICのない患者と比較して、ROTEMの最大凝固硬さ（MCF）を低下させ、MCFはDIC診断に対する高い感度を示しました。130 2021年のメタアナリシスは、TEGまたはROTEMを使用した11の観察研究を評価し、低凝固性プロファイル（減少したMCF）が敗血症患者の死亡率に関連する有効なパラメータであることを発見しました。131 MCFは血小板とフィブリノーゲンに強く依存しており、MCFの減少は、進行中の活性化への二次的および消費。SIC患者295人のコホートでは、30%が入院後3日以内にDICに進行し、TEG <64 mmの初期MCF値はDIC開発の独立した危険因子であることが証明されました。104しかし、DICを発症した患者で報告されたMCF値の範囲は52.2〜67.6 mm（非DICでは60.2〜73.4 mm、P <.001）でした。104は減少しているが、TEG / ROTEM値はしばしば確立された参照範囲内にとどまることを示しています。132 TEG / ROTEMがSICの凝固特性の早期変化を検出するのに十分敏感であるかどうかは不明であり、これは追加の臨床研究の必要性を強調しています凝固の動的変化を捕捉し、適切な基準範囲を確立するために、複数のタイムポイントにわたってSICの粘弾性基準範囲を決定する。
管理と治療
SICの症候性治療と支持療法
2016年、敗血症と診断された患者の灌流圧を維持するために、基礎となる感染症、静脈内輸液、および血管活性薬の治療のための抗生物質の早期および目標指向療法による死亡率の利益を強調する生存敗血症ガイドラインが発表されました。133 SICの管理のための限られた具体的な推奨事項があります。明らかにDICと出血表現型に進行するSICの場合、推奨事項には、貧血の場合の赤血球の置換（強い推奨）、活発な出血/侵襲的処置による血漿（弱い推奨）、およびカウント<50 × 109 / L.133の血小板（弱い推奨）が含まれます。SICでの血漿使用を評価した臨床試験はほとんどありませんが、2023年1月に完了した2020年10月に登録された臨床試験は、血漿療法の影響に光を当てる可能性があります。134 SICがあからかなDICおよび血栓性表現型に進行する場合、唯一の推奨事項は予防的または治療的抗凝固（例えば、ヘパリン）です。135
抗凝固剤の回復
敗血症性凝固症の治療のための直接的な選択肢には、内因性抗凝固薬（例えば、APC[またはドロトレコギンα活性化]、TFPI、ATIII、およびTM）の交換が含まれますが、敗血症における死亡率の利益を一貫して示していない（表3）ため、凝固症の進行を防ぐために特にSICを標的とする治療介入は残念ながら不足しています。
1754人の敗血症患者の試験では、TFPIは死亡率の利益を示すことができず、実際に出血のリスクの増加を引き起こしたため、敗血症または敗血症関連合併症での使用が承認されませんでした。136 APCの重度敗血症（PROWESS）試験における2001年タンパク質Cワールドワイド評価には1690人の患者が含まれ、プラセボと比較して死亡リスクの19.4%の減少、および出血のリスクの非有意な増加を示しました。137その後、2167人の成人および小児敗血症患者を含む2つの大規模なRCTは、重度の敗血症患者でAPCによる死亡率の利益を示さなかった。138,139 2012年プロテインCワールドワイド評価同様に、重度の敗血症とショック（PROWESS-SHOCK）試験では、APCグループの死亡率の有意な減少は見られませんでした（26.4%対24.2%、P = .31）、140、APCは市場から撤退しました。
組換えヒト可溶性TM(rhTMまたはART-123)とATIII補給を支持する証拠も混在している。2019年の無作為化臨床試験では、rhTMは凝固症と診断された患者の28日間の死亡率の有意な減少を示さなかった。141しかし、この試験の患者の約20%は、介入時に凝固症を示さなくなった。1998年、42人の敗血症患者におけるATIII補給のプラセボ対照ランダム化試験では、30日間の死亡率が39%減少したことがわかったが、142、2001年のより大きな(n = 2314)多施設第3相KyberSept試験では、28日間の死亡率の有意な減少を示すことができず、併用予防ヘパリン投与による出血リスクの増加がわかった。143 2006年のKyberSept試験のサブグループ分析（表3）は、敗血症患者におけるATIIIの効果とヘパリン使用がなかったことを調べ、プラセボ治療と比較してDIC患者の死亡率が改善されたが、DICのない患者では改善されたことを発見した。144しかし、一貫性のない結果一次試験での死亡率の利益は、rhTMもATIIIも現在、米国の敗血症またはSICでの使用が承認されていません。
SICおよび/またはDICの抗凝固療法を評価する他の臨床研究では、著者はトロンビン生成の減少と凝固パラメータの改善のin vivo証拠を報告し、119,136,145は、特に凝固症の敗血症患者に潜在的な治療上の利点を示唆している。24のRCTと14,767人の敗血症患者を含む2016年のメタアナリシスでは、DIC（相対リスク、0.72;95%信頼区間[CI]、0.62〜0.85;P <.01）の敗血症患者の抗凝固療法による死亡率が低いことがわかったが、なし（相対リスク、0.97;95%CI、0.92〜1.02、P = .25）、特にDICが主要な診断スコアリングシステムの1つによって確認されたとき。146さらに、2021年の研究では、重度に低い血小板数と長期PT-INRのフィブリノゲン、および高D二量のレベルによって定義される凝固症患者におけるrhTM治療による28日間の死亡率のリスク低下が17.8%減少が見られました。上記の検査で軽度から中等度の変化を有する患者。147 敗血症集団における抗凝固療法と死亡率の利益に関する証拠は混在しているが、二次分析研究（表3）およびその他の系統的レビュー/メタアナリシスは、ある程度の凝固症を有する患者の凝固パラメータと死亡率の改善を示している。これは、内因性抗凝固剤の置換の恩恵を受ける可能性のある敗血症患者における最適な凝固症表現型の存在を示唆している。
敗血症患者における抗凝固療法の臨床的利益に関する混合データの結果として、生存敗血症キャンペーンは、ターゲットを絞った抗血栓治療を推奨していません。133しかし、凝固状態に関係なく、凝固症および/またはすべての敗血症患者の広範な包含のための異なる基準は、一貫性のない臨床試験結果に寄与している可能性があります。抗凝固療法による改善された結果は、治療効果が特定の患者要因、および凝固症の種類と程度に依存するため、敗血症患者のサブセットでのみ実証される可能性があります。
要約
SICは、自然免疫活性化に機械的にリンクされ、臓器損傷と高い死亡率に寄与する調節不全凝固を含む敗血症の合併症です。免疫介在するトロンビン生成、血小板活性化、内皮症、および抗血栓メカニズムの障害は別々の機械的経路であるが、SICの病因において協調的に相互作用する。SICの治療における現在の治療アプローチは、これらのシステムの外因性調節因子の再導入に焦点を当てているが、その有効性は正確でタイムリーな診断にあるようだ。SICの根本的なメカニズムの明確化は続いているが、標的治療薬を開発する努力は停滞している。凝固症の根底にある病理学的メカニズムへの新しい焦点と洞察は、治療から最も利益を得る患者を特定するために、SICの迅速な診断と予後へのトランスレーショナルアプローチを進めるのに役立ちます。
Perioperative Patients With Hemodynamic Instability: Consensus Recommendations of the Anesthesia Patient Safety Foundation
2022年11月、麻酔患者安全財団は、招待された専門家と血液力学的不安定性に関するコンセンサス会議を開催しました。目的は、科学を見直し、専門家のコンセンサスを使用して、周術期血液力学的不安定性の問題に対処するためのベストプラクティスの推奨事項を作成することでした。専門家のプレゼンテーションの後、議論、投票、フィードバックを使用した修正されたDelphiプロセスは、血液力学的不安定性のリスクがある、または血液力学的不安定性を伴う患者の周術期ケアの推進に関する17の勧告をもたらしました。17の高レベルの推奨事項がありました。これらの推奨事項は、次の7つのドメインに関連しています。現在の知識（5つのステートメント）、ケアのすべての段階での血液力学的不安定性関連の害の防止（4つのステートメント）、データ駆動型の品質改善（3つのステートメント）、患者に知らせる（2つのステートメント）、技術の重要性（1つのステートメント）、全国キャンペーンの開始（1つのステートメント）、科学の推進（1つのステートメント）。推奨事項の概要を表1に示します。
現在の知識
1.すべてのプロバイダーは、血液力学的不安定性の多因子病態生理学を理解する必要があります。
2.すべてのプロバイダーは、早期発見、根本的な原因の特定、効果的な介入がベストプラクティスの鍵であることを明確に理解する必要があります。
3.周術期ケア中に血液力学的不安定性が発生した場合、複数の臓器系との悪い結果の強い関連性を強調する。
4.血液力学的不安定性の早期発見と根本的な原因の正確な診断を可能にする大学院トレーニングプログラムで、ポイントオブケア超音波を含む新しいタイプのモニタリングの教育を正式化する。
5.治療が最も効果的に問題に対処し、意図しない害につながらないように、液体、血液製剤、イノトロープ、およびバソプレッサーを使用した論理的なアプローチで血液力学的不安定性の適切な管理を教える。
ケアのすべての段階で血液力学的不安定性関連の害を防ぐ
6.ケアシステムは、血液力学的不安定性の危険にさらされている患者を特定し、治療するための効果的なハンドオフとベストプラクティスとうまく統合する必要があります。
7.手術室
• 迅速な流体ボーラスを与え、適切なモニタリングを使用してボリューム応答性を評価する広範な能力。
• 末梢ノルエピネフリンの使用を許可する。
8.PACU
• 示されているように、長期間にわたって効果的な監視を継続する能力。
• 血液力学的目標を維持するために血管圧迫剤を継続する能力。
• 適切な配置と監視のためにトリアージする能力。
9.ポストPACU(フロア/より高いレベルのケア)
• 患者のリスク、外科的リスク、および血液力学的不安定性に応じた効果的なモニタリングの継続。
• 血液力学的不安定性の特定と早期治療を可能にするために、手術後の適切なレベルのケアへのトリアージ。
• ポイントオブケア超音波の可用性。
データドリブンな品質向上
10.あらゆる種類の患者、手順、および治療領域から収集された実用的なデータと、品質改善を促進するためのシステムおよびプロバイダーへのフィードバック
11.あらゆる種類の患者、処置、治療領域からのデータ収集は、研究のためにオープンアクセスに保管される
12.血液力学的不安定性を軽減し、害を軽減できるかどうかを判断するために血液力学的目標を個別化するために、多施設臨床有効性研究を実施するための研究資金
患者に知らせる
13.手術のリスクに関するインフォームド・コンセントに重点を置いて、患者をケアに巻き込む患者情報キャンペーン
14.退院前に、血液力学的不安定性の下流のリスクを患者に更新する
テクノロジーの重要性
15.新しい技術と治療法を迅速に追跡して、現在の実践への採用と統合を加速します。具体的には:
• 継続的な非侵襲的監視を改善し、実施する。
• 介入が効果的かどうかについてリアルタイムのフィードバックを提供するモニターを改善する。
• 早期発見を提供するだけでなく、理想的には血液力学的不安定性を予測するモニタリングを奨励する。
• 臓器灌流に関してより正確で、特定の患者のために個別化されたモニター。
• 高度なウェアラブル技術。
• すべての監視システムとEMRの間にワイヤレス不可知論的インターフェースを作成します。
全国キャンペーンを開始する
16.すべての利害関係者(全国協会、規制機関、患者安全機関)は、上記の勧告を広め、上記の目標を実施し、達成するための現実的なタイムスケールを設定するために協力する必要があります
科学を進歩させる
17。血液力学的不安定性の患者の臨床ケアをサポートする科学を成熟させる。理想的には、これは学際的で協力的です。これには、従来の科学的方法だけでなく、データサイエンスや人工知能も含まれるはずです。