3月最後の月曜日っす。
Fibrinolysis as a causative mechanism for bleeding complications on ECMO: a pilot observational prospective study
んー、
ざっくり言うと、
Ecmo中の出血機序のメインの一つに、
センヨウ系の亢進があるって。
それを抑えられれば、
出血は減らせる可能性、と。
色んなバイオマーカー取ってるのが面白いデータっすね。
血が出るやつは、センヨウ亢進系が上昇してるって言う。
Combined Dexamethasone and Dexmedetomidine as Adjuncts to Popliteal and Saphenous Nerve Blocks in Patients Undergoing Surgery of the Foot or Ankle: A Randomized, Blinded, Placebo-controlled, Clinical Trial
時々あるやつ。
末梢神経ブロック。
補助として、
静脈‼︎なんすよねえ、、、
デキサメサゾン、デキサメサゾン➕Dex、
と、なんも無し、の比較。
で、、、、、
なんも無し(プラセボ)と比べて、
デキサメサゾン(12mg)単独、➕Dex、
両方とも効果時間延長。
でも、単独vs➕Dex、
には差がなかった。
なので、
デキサメサゾン単独静脈投与の併用でOkと。
ま、、、、なんだかなあ、と思うんすけど、
よく知らない領域でもあるんで、ツッコミ入れないどきますよ。
Effect of Aromatic Herbs and Spices Present in the Mediterranean Diet on the Glycemic Profile in Type 2 Diabetes Subjects: A Systematic Review and Meta-Analysis
香辛料、ハーブ系は身体にいい影響があるって言う。特に地中海料理は、推奨されてる。
最強ランク？なのは、
生姜🫚、っぽい。
DMのデータが改善している。
よし、今夜は生姜焼きや‼︎
Paclitaxel-Coated Balloon vs Uncoated Balloon for Coronary In-Stent Restenosis: The AGENT IDE Randomized Clinical Trial.
PCI。
へー、
薬剤コーティングバルーンって、
非コーティングよりも、
倍くらい成績がいいんだって。
、、、、
、、、、
BMSとDES、、、、
昔は、すごい成績に差があったけど、、、
そこまで差がないと言うデータが出たりもしたなあ、でもなんやかんや、
全部DESになったけど、、、
なんやかんや、、、、
でも時代の流れで、よーわからんけど、
もう、決まってるんすよね。
Doctor parents and childcare: the untold toll revealed.
子育てって、大変すよね。。。
医師でも、
子育ての為、仕事辞める人、USAでは多いって。
日本も、、、、どーなんでしょ。。。
ああ、わかるわあ、なのは、
託児場の制限時間のため、
遅刻出勤、残業無しで、
職場の人にも悪いし、
迎えが遅くなる子供にも悪いし、
で、
ストレスが溜まる、、、、、と。
なんかね、、、、
画期的なアイディアあるといいんすけどね。。。
医療職は中々、難しいっすよねえ。。。
Foods and beverages associated with smoking craving in heated tobacco product and cigarette smokers: A cross-sectional study.
タバコ吸いたくなるランキーング。
ビール（78％）、
ブラックコーヒー（65.6％）、
焼き肉（44％）、ラーメン（33.3％）
油脂味（33.3％）、
ソース（13％）、
揚げ物（30.9％）、
中華料理（42.9％）
摂取するとタバコを吸いたくなくなる飲食品は、
果物や乳製品。
食生活から見直しっすかね。
Meta-Analysis: Cardiovascular Risks Rose After Stopping Aspirin
2次予防薬、lとしてのASAは確固たる地位がある。
(ま、他の血小板薬に取って代わられそうでもあるが)
ただ、
一次予防薬としてのASAには、効果がない、と言うにが定説です。
でも、、、、、
意味のない、一次ASA内服者。
ASAをやめると、なんと心臓血管イベント、続行者よりも20％増加したと。
なんじゃそりゃ⁈
うーん、一度始めたものは、、、、
やめられない？
どんだけブラックな、、、、。
ま、信じるかどうかはあなた次第？
ってかまあ、、、、始めなきゃいいんすけどね、、そもそも。
Patients Are Turning to TikTok for Health Information—Here’s What Clinicians Need to Know
僕は、野球の練習動画、TikTok使ってみてますけどね。っっ。
んー、
医療情報も、そう言う時代になりつつあんすかね？
特に若い人は、NETかから情報を得ることが多い。
なんちゃらGPT然り。
でもまあ、、、、
便利っすよね、
でもまあ、、、、正確性に関しては、、、、
正直、、、、ねえ。
ただまあ、、、、病院行っても、医者ガチャじゃないけどねえ、、、、
ヤバいやつはヤバい。
一定数、必ず存在する。
だからねえ、、、、
休み取って病院行って、lはずれひくより、
自分で選んだTikTokerのがいいわあ、
となるのも、、、わかるわ、正直。
ま、、、、
でもねえ、、
重大な病気では、ちゃんと病院行こうぜ、って、言っといてほしいわな。
Ticagrelor or Clopidogrel Monotherapy vs Dual Antiplatelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention
A Systematic Review and Patient-Level Meta-Analysis
DAPTの流行は今は3ヶ月なんすかね？
1ヶ月推進派もいるし、
どーなるんすかねえ？
今回はメタ解析。
DAPT継続vs P2Y12単剤。
ASA単剤じゃなくなりましたよねえ。
で、、、、
その種類に関係あるか？
薬は、チカグレロール単剤、またはクロピドグレル単剤。(1〜3ヶ月のDAPT後)
PCI後 6RCT、25,960患者。
解析は、24,394人の患者
DAPT 12,403人
チカグレロール単剤 8292人
クロピドグレル単剤 3654人
プラスグレル単剤 45人
主要なエンドポイント(死亡、MI、Stroke)比較、
DAPTに対して、
チカグレロールは、非劣性
HR、0.89; 95%CI、0.74-1.06;
クロピドグレルは、、、非劣性ではない。。。
HR、1.37; 95%CI、1.01-1.87;
大出血のリスクは、
チカグレロール(HR、0.47;95%CI、0.36-0.6
クロピドグレル(HR、0.49;95%CI、0.30-0.81;
の両方で低かった。
ん。
とりあえず、、、、
ちかぐれろーる単剤、が、
主流になる、と考えていいんかね？3ヶ月後くらいから。
Teen Pregnancy and Risk of Premature Mortality
10代で妊娠した人は、
その後の人生、倍以上、死亡リスクが高いと。
10代で2回妊娠してると、3倍以上。
うーん、、、、
ま、バイアスもいっぱいっすけどね。
Bacteremia From a Presumed Urinary Source in Hospitalized Adults With Asymptomatic Bacteriuria
無症候性細菌尿。
それが、菌血症になる頻度は、
0.7〜1.4%程度と、
ものすごい低い。
ガイドラインでは、避けるようにって言ってんだってさ。
多変数分析で、
男性 [aOR]、1.45; 95%CI、1.02-2.05
低血圧（aOR、1.86; 95%CI、1.18-2.93）、
2つ以上の全身性炎症反応基準（aOR、1.72; 95%CI、1.21-2.46）、
尿貯留（aOR、1.87;95%CI、1.18-2.96）、
疲労（aOR、1.53;95%CI、1.08-2.17）、
血清白血球（aOR、3.38;95%CI、2.48-4.61）、細菌尿（aOR、3.31;95%CI、2.10-5.21）
が、細菌血症と関連
見えるものを治療するだけでいいわけじゃないんすよね。
Estimated Childhood Lead Exposure From Drinking Water in Chicago
株は上がってるけど、、、
USAも闇。
シカゴの子供の20％近くが、汚染された(鉛？)水道水を飲料水として使用しているって。
将来、どーなんすかね。っっ
Vascular leak in sepsis: physiological basis and potential therapeutic advances
抽象的な
敗血症は、内皮バリア機能障害と正常な微小循環機能の障害を特徴とする生命を脅かす状態であり、低灌流と組織浮腫の状態をもたらす。現在、微小血管損傷を減衰させるための特定の薬理学療法は使用されていません。敗血症における内皮破壊と微小循環機能障害の顕著な役割を考えると、内皮を保護するための効果的な戦略が必要である。このレビューでは、内皮バリア機能に関連する主要なメカニズムと推定治療薬について説明します。
前置き
敗血症は、感染に対する調節不全の宿主免疫応答によって引き起こされる臓器機能不全の状態である[1]。医療の進歩にもかかわらず、敗血症は依然として主要な死因であり、世界の死亡の20%以上を占めています[2]。敗血症の特徴は、血管緊張の調節不全、動脈から静脈への直接血液のシャント、および微小血栓症による異種または不在の血流の領域として現れる微小循環機能障害である[3]。敗血症のもう一つの重要な特徴は、間質性浮腫につながる内皮透過性の向上である[4]。この初期の増加した内皮透過性は、抗体と抗菌ペプチドの経血管フラックスを可能にすることによって宿主の免疫応答に有益である可能性が高いが、最終的にはこれは有害になる[4, 5]。
内皮機能障害は、COVID-19や敗血症によって引き起こされるものを含む火傷、外傷、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を含む急性炎症性疾患の一般的な特徴であり、これらの症候群間の臨床的特徴の重複を説明する可能性があります。
内皮の構造と機能
血管の木は、外分泌、パラクリン、およびオートクリン作用を介して、血管の完全性、止血、血管運動制御、および免疫学的防御に不可欠な内皮細胞の単層によって並んでいます[6, 7]。ルミナル表面は、プロテオグリカンと糖タンパク質のゲル様マトリックスである内皮グリコカリックスでコーティングされています[8]。ヒトでは、内皮表面積の推定値は270から7000m2の間で変化する[9, 10]。
血管緊張の重要なメディエーターは、内皮細胞で合成される一酸化窒素(NO)である[11]。生産は、内皮せん断応力およびブラジキニン、アデノシン、セロトニン、血管内皮成長因子(VEGF)などのさまざまなシグナル伝達分子によって調節されません[12, 13]。敗血症における調節不全NO活性の広範な役割のために、敗血症におけるNOの異種不均衡を是正するための多くの試みがなされており、そのすべてが利益を示すことができなかった[14,15,16,17]。
内皮細胞はまた、血管拡張に寄与することに加えて、血管壁への血小板沈着を防ぐプロタサイクリンを産生する[18]。内皮は、エンドテリン-1[19]などの強力な血管収縮剤を産生し、アンジオテンシン-1のアンジオテンシン-2、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の産物である別の強力な血管収縮剤への変換を促進する[20]。
内皮細胞と細胞の接合
接着接合やタイト接合などの複雑な内皮接合構造は、血管の完全性を維持する上で重要な役割を果たし、内皮細胞が周囲の構造と通信できるようにします。内皮細胞-細胞接合複合体の組織は、血管の木に沿って変化します[21]。例えば、脳内の内皮接合は、血液脳関門を横切る透過性の厳格な制御を保証するタイトな接合部が豊富です[22]。これは、炎症細胞および免疫細胞の浸出を容易に可能とする毛細血管後静脈に位置する組織化されていないタイトな接合部とは対照的である[21, 23]。
接着接合は、細胞-細胞接着、アクチン細胞骨格および細胞内シグナル伝達の調節を担い[24]、カテニンとして知られる細胞質タンパク質と相互作用するコア膜貫通タンパク質血管内皮(VE)カドヘリンで構成されています。敗血症では、VE-カドヘリンの細胞外ドメインは、好中球エラスターゼ[25]およびメタロプロテアーゼ[26]によるタンパク質分解を受ける。
VE-カドヘリン接合は、Rasスーパーファミリーに属する小さなGTPaseのサブファミリーであるRhoタンパク質によって厳密に調節されています[27]。Rhoサブファミリーの主要なサブタイプには、内皮バリアの完全性の維持において中心的な役割を果たすことが特定されたRac1とRhoAが含まれます。Rac1の慎重にバランスのとれた活性化とRhoAの阻害は、VE-カドヘリン複合体を安定させ、血管漏れを防ぎます[28]。敗血症の実験モデルでは、このバランスが失われ、内皮細胞でRho関連経路の障害が同定されている[27]。Rac1活性化およびRhoA阻害は、VE-カドヘリン安定化および内皮機能障害のリポ多糖（LPS）およびインターロイキン（IL）-1βモデルにおける血管漏れの減少と関連している[29, 30]。
タイトな接合は、細胞間の連続的な細胞間障壁を形成し、イオンと溶質の傍細胞運動を制御するために作用する[24, 31]。タイト接合は、細胞質足場タンパク質zonula occludens（ZO）-1、-2および-3と複合体に存在するクローディン、オクルージン、接合接着分子などの接着分子で構成されています（図。1) [24, 32]。ZO足場タンパク質は、直接リンクを介して、またはさらなるタンパク質相互作用を介して、アクチン細胞骨格へのタイトな接合をリンクします[24]。ZO-1には、幅広いセルシグナル伝達を可能にする複数のドメインがあり、それによってタイトな接合機能の可塑性を提供する[33, 34]。
血管の恒常性を維持する上での接着接合部とタイト接合部の重要な役割に加えて、コネクシンは細胞間通信において重要な役割を果たします。コネキシンは、細胞間チャネルを形成し、隣接する細胞の細胞質を接続し、それによってイオンと小さな代謝物の交換を可能にする膜貫通タンパク質である[35]。
重要な接着分子の破壊は、敗血症における主要な炎症性サイトカインであるTNF-αおよびIL-1βによって媒介され、その産生はNF-κB依存性転写の活性化の結果として増加する[36]。敗血症患者では、NF-κB活性は病気の重症度と相関し、非生存者では有意に高い[37]。NF-κB活性化は、TNF-αなどの主要なサイトカインの産生を介して炎症反応を媒介することにより、敗血症の病態生理学において重要な役割を果たします(図。2）[38]。
敗血症の実験モデルでは、NF-κB経路は、グラム陰性細菌の外膜の構成要素であるLPSを使用して刺激される[39]。LPSは、Toll様受容体(TLR)シグナル伝達を活性化することにより、グラム陰性敗血症[40, 41]を促進する上で重要な役割を果たします。最終的に、このカスケードは、炎症性サイトカイン遺伝子転写を促進するために、NF-kBなどの主要な転写因子の核転座を可能にします[42、43]。
TNF-αは、おそらく最も広範囲に研究されている炎症性サイトカインです。トレーシーと同僚は、組換えTNF-αの投与がショックや組織損傷を誘発する可能性があることを確認した[44]。さらに、抗TNF抗体の投与は、敗血症のヒヒヒ大腸菌モデルでショック、臓器機能不全、死亡を防ぐことができることが実証されている[45]。しかし、有望な前臨床的証拠にもかかわらず、抗TNF-α療法の使用は臨床試験で失望していることが証明されている[46, 47]。
VEGFは、さまざまな細胞タイプの内皮細胞およびマクロファージによって産生される強力な血管新生因子および透過性メディエーターである[48]。VEGFの発現は、主に低酸素症[49]だけでなく、IL-1[50]、IL-1β、TNF-α[51]などの炎症性サイトカインによっても促進される。VEGFは、さまざまなメカニズムを介して内皮細胞の透過性を促進すると考えられている。第一に、VEGFによる内皮細胞の治療は、以前は存在しなかった開窓の発症をもたらすことが実証されている[52、53]。第二に、VEGFは、内皮細胞のルミナル表面とアブルミナル表面をリンクする小胞のクラスターの形成をもたらす。これらのクラスターは小胞液胞オルガネラと呼ばれ、流体と溶質の細胞間運動の経路を形成すると考えられている[54, 55]。最後に、VEGFは主要な内皮接合構造に直接干渉する可能性があります。免疫蛍光ベースの技術を使用して、Kevilと同僚は、VEGFによる内皮細胞治療がVE-カデリンとオクルジンの損失をもたらしたことを明らかにした[56]。
内皮グリコカリックス
プロテオグリカンと糖タンパク質のメッシュのようなネットワークであるグリコカリックスは、血管内皮に並び[57]、毛細血管および間質性腫瘍圧を調節して流体ろ過を調節する[58, 59]。アルブミンなどの大きな負に帯電した分子の経血管運動の制限は、内皮全体の流体フラックスに反対するアルブミン勾配をもたらす[60]。
敗血症では、グリコーカリックスの変性は、血管漏れ、灌流障害、異常な凝固、白血球の活性化と接着をもたらす[61,62,63]。このグリコカリセアル変性は、ヘパリナーゼやメタロプロテアーゼなどの酵素によって媒介され、TNF-αなどの炎症性サイトカインと活性酸素種(ROS)[64, 65]によって活性化され、それぞれ主要なグリコカリックス成分ヘパラン硫酸塩とシンデカン-1を切断する[64, 66]。これらの重要なグリコカリクス成分の切断と細胞間接合部の破壊は、血管漏れに寄与する(図。3）。グリコカリセア機能には血小板の接着と白血球の活性化と接着の予防が含まれるため、グリコカリックスへの損傷は、自己永続的な炎症のサイクルとさらなる内皮損傷を引き起こす可能性があります。
いくつかの研究では、シンデカン-1、ヒアルロン酸塩、ヘパラン硫酸塩などのグリコカリックス分解の可溶性マーカーが敗血症の存在、重症度、および死亡率と関連していることが示されている[67,68,69]。
敗血症蘇生の重要な要素である静脈内流体療法は、グリコカリセア損傷を悪化させる可能性がある[70,71,72]。機械的ストレッチに応答して心臓心房から放出されるホルモン心房ナトリウレティックペプチドは、グリコカリックス脱落の重要なメディエーターとして提案されている[72,73,74]。あるいは、静脈内液の迅速な注入は、グリコカリックス脱落メタロプロテアーゼの活性を促進する可能性のある直接的な内皮せん断応力を引き起こす可能性がある[75]、または好中球エラスターゼ誘発性内皮損傷をもたらす可能性のある好中球活性化を引き起こす可能性がある[76, 77]。
血管漏れと組織低酸素症
正常な健康では、機能的で高度に選択的な内皮バリアは、微小血管ホメオスタシスの維持に不可欠です。アンジオポエチン-タイ2経路は、一般的に血管透過性に関与する複雑で多面的なカスケードです。タイ2は膜貫通内皮チロシンキナーゼ[78]です。アンジオポエチン-1(Ang-1)はタイ2アゴニストとして機能し、内皮バリア機能を促進することによって内皮に保護効果を発揮します[79]。Ang-1は、Akt活性化を介して、内皮不安定化に関連する遺伝子の重要な調節因子であるフォークヘッド転写因子の活性を阻害する[80]。対照的に、アンジオポエチン-2(Ang-2)は、文脈依存的なタイ2アゴニストまたはアンタゴニストです。Weibel-Palade体からのAng-2の放出は、トロンビンやヒスタミンなどの主要な透過性促進メディエーターによって刺激することができる[81]。敗血症のマウスLPS誘発性エンドトキセミックモデルでは、Ang-2結合はタイ2拮抗作用[82]をもたらし、Ang-1の保護効果を否定する(図。4）。さらに、Tie 2に結合するAng-2は、インテグリンの分解と内皮バリアの不安定化を沈殿させる[83]。Tie-2拮抗作用に加えて、Ang-2はβ1-インテグリンを直接活性化することが明らかになり、細胞収縮性の増加を介して細胞骨格の再編成と細胞間接合部の不安定化をもたらした[84]。Thammと同僚は、TNF-α、敗血症マウス、敗血症ヒトに曝露した内皮細胞のTie-2開裂の増加を示した[85]。さらに、マトリックスメタロプロテーゼ、MMP14がTie-2の切断において中心的な役割を果たしたことが実証された[85]。さらに、cecal ligation and puncture（CLP）モデルでは、研究者はまた、タイ2の転写が流れに依存していることを実証しました[85、86]。敗血症微小循環で観察されたような不在の流れは、タイ2転写の調節に重要な役割を果たす流れ依存転写因子であるGATA3のレベルの低下と関連していた[85、86]。
重要なことに、Ang-2は敗血症の予後バイオマーカーとして同定されており[87, 88]、Ang 2レベルは疾患の重症度と生存率[89]と相関している。内皮機能障害におけるアンジオポエチン-Tie 2経路の顕著な役割は、Ang-1/Ang-2/Tie-2平衡の変調を敗血症における魅力的な治療標的にします。敗血症のCLPモデルでは、合成タイ2アゴニストの使用は、サイトカイン応答の減衰、血管漏れの減少、および臓器機能の改善と関連していた[90]。別のCLPモデルでは、Ang-2小干渉RNAの使用は、IL-6転写の減少と好中球浸潤、血管漏出、および臓器機能障害のレベルの低下と関連していた[91]。
酸素供給は、毛細血管赤血球から組織細胞のミトコンドリアへの酸素の拡散を介して起こります。拡散は、毛細血管と組織細胞の間のPO2拡散勾配と、毛細血管赤血球から組織細胞ミトコンドリアへの拡散距離に依存する[92]。敗血症では、内皮機能障害に続発するNOの異性生成は、灌流毛細血管から離れた領域で、組織領域の可変灌流および細胞低酸素を伴う病理学的血管拡張およびシャント形成をもたらす[92, 93]。間質性浮腫で最高潮に達する内皮性グリコカリックスおよび内皮間接合部構造への損傷は、毛細血管と細胞間の拡散距離を増加させるため、この問題を悪化させる可能性がある(Fig.5）[92]。間質液による毛細血管とリンパの機械的外因圧縮は、酸素供給をさらに悪化させる可能性がある(Fig.5）[94]。浮腫による組織低酸素症の悪化は、敗血症患者の体液過負荷に関連する悪影響を説明する可能性がある[95,96,97]。
潜在的な治療アプローチ
敗血症における内皮破壊と機能不全の顕著な役割を考えると、内皮機能の保存と回復は重要な治療目標を表しています。
イマチニブおよびその他のチロシンキナーゼ阻害剤
チロシンキナーゼのアベルソン(Abl)ファミリー、Abl(Abl1)とArg(Abl2)は、細胞骨格のリモデリング、接着、および移動に重要な役割を果たす[98]。Zandyらは、付着接合の形成と維持におけるAblキナーゼの重要性を実証した[99]。Abl2としても知られるチロシンキナーゼArgの阻害は、内皮バリアの完全性を維持するのに役立ちます。内皮細胞におけるArgの枯渇は、付着接合の破壊と細胞間ギャップ形成の減少と関連していることが実証されている[100]。
最も広く研究されているチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブは、細胞-マトリックス[103]および細胞-細胞相互作用[104]を強化することが知られている内皮バリア支持GTPaseであるRac 1[101, 102]の活性を増強する。イマチニブは、血小板由来成長因子受容体や受容体チロシンキナーゼキットなどの他のチロシンキナーゼに加えて、非受容体チロシンキナーゼのAblファミリーを標的とする[105]。
イマチニブの血管バリア保護効果は、微小循環機能障害のin vivoモデルおよび内皮バリア破壊の患者で同定されている[106, 107]。さらに、イマチニブのin vivo保護効果は、LPS誘発性肺損傷の動物モデルにおけるイマチニブが炎症を減衰させる免疫細胞への影響に起因する可能性がある[108, 109]。潜在的な臨床的利点は、敗血症で多くの機械的特徴を共有するCOVID-19の患者で実証されている[110]。したがって、内皮バリアの完全性を維持し、敗血症の炎症を緩和するための治療薬としてのイマチニブの短期投与の潜在的な役割を支持する証拠が増えています。
セレプレシン
バソプレッシン欠乏症は、敗血症性ショック[111]の血管機能障害に寄与し、敗血症患者におけるバソプレッシン受容体アゴニストの調査の根拠を提供する。しかし、今日まで、バソプレシンは敗血症におけるノラドレナリンに対する臨床的利益を実証していない[112]。考えられる説明の1つは、非特異的なバソプレシン受容体刺激が有害な微小循環効果をもたらす可能性があるということです。内皮V2受容体の刺激は、内皮NOS活性化[113]、白血球の接着と移動[114]、プロ凝固剤メディエーターの分泌[115]、塩分と水分の保持[116]を介して血管拡張をもたらす可能性がある。
セレプレシンは選択的バソプレッシンV1a受容体アゴニストです。敗血症のウシモデルでは、セレプレシン療法を受けている動物は、非特異的なバソプレシン受容体アゴニストおよび対照と比較して血管漏れを減少させた[117]。さらに、セレプレッシン療法は、VEGFおよびAng-2の心筋および肺組織濃度の低下と関連していた[117]。血管漏出の強力な刺激剤であるVEGFは、内皮細胞におけるAng-2の発現を増加させることが示されている[118]。敗血症では、Ang-2は保護的なTie2シグナル伝達を混乱させ、内皮バリアの不安定化に寄与する[83]。しかし、有望な前臨床エビデンスベースにもかかわらず、ノラドレナリン療法を受けている敗血症性ショックを有する868人の成人患者のRCTでは、セレプレシンの使用は臨床転帰を改善しなかった[119]。
間葉系間質細胞
間葉系間質細胞(MSC)は、間葉系の複数の細胞型に分化することができる多能性幹細胞である[120]。MSC治療は、敗血症マウスの臓器機能不全および凝固症の減少と関連している[121, 122]。さらに、MSCは、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)におけるLPSおよびVEGF誘発バリア透過性から保護する[122, 123]。機械的に、MSC治療はVE-カドヘリンレベルを増加させ、内皮細胞におけるVE-カドヘリン/ベータ-カテニン相互作用を促進する[123]。MSCのin vivo内皮バリア保護効果は、MSC投与が肺浮腫の減少と血管のタイト接合と付着接合の保存をもたらした出血性ショックのマウスモデルで確認されている[124]。
敗血症性ショックを有する15人の好中球増加症患者を含むシングルセンターパイロットRCTは、迅速なバソプレッサーの解別により、より迅速な血流力学的安定化を示し、MSC療法で治療された患者においてPaO2/FiO2比を改善した[125]。アルプと同僚はその後、敗血症および敗血症性ショック患者におけるMSCの安全性を確認し、MSCを受けた患者における順次臓器不全評価(SOFA)スコアの低下を特定した[126]。しかし、敗血症性ショック患者9人を対象とした第1相用量エスカレーション研究では、MSC治療群に有効性シグナルはなかった[127]。
ARDSの炎症媒介バリア破壊は敗血症と重なる。間葉系間質細胞由来細胞外小胞(MSC-EV)の投与は、低炎症性ARDS表現型患者の血漿への曝露後、ヒト一次肺上皮および内皮細胞のバリア完全性を改善する[128]。第2相試験におけるMSC療法の効果に関する矛盾するデータにもかかわらず[129,130,131,132,133,134]、MSCが内皮に保護効果を有するという証拠があり、敗血症のさらなる調査のための支持的根拠を提供する[134]。
スタチン
スタチンは、重要なプレオトロピック効果[135、136]の配列を持っています。Zhengと同僚は、シンバスタチンによるHUVECの治療は、細胞骨格機能の調節因子であるIQ-GTPase活性化タンパク質1の活性を増強することによって、LPS誘発性内皮透過性を弱めることを特定した[137]。さらに、内毒素血症のラットモデルでは、シンバスタチン治療は肝内皮機能障害を減衰させ、LPSによって破壊された正弦波内皮細胞の抗血栓特性を維持した[138、139]。スタチン療法はまた、低酸素症およびTNF-α誘発ダウンレギュレーションを予防することにより、NOの主要な生産者である内皮一酸化窒素合成酵素の活性を修飾することが示されている[140]。さらに、スタチン治療は、炎症刺激を受けた内皮細胞におけるNF-κBの核転座を防ぐことが実証されている[141]。
細菌血症の入院患者のレトロスペクティブコホート分析は、既存のスタチン療法を有する患者における有意な生存利益を同定した[142]が、これはクルーガーらによるその後のRCTでは確認されなかった。[143]。しかし、既存の使用を有する患者におけるスタチン療法の継続は、生存率の向上と関連している[143]。
PCSK-9阻害剤
プロタンパク質コンバーターゼサブティリシン/ケキシン-9(PCSK-9)阻害剤は、高コレステロール血症における心血管イベントの予防のためのエビデンスベースが増加している新興薬物クラスです。PCSK-9阻害剤は、セリンプロテアーゼPCSK-9を阻害し、LDL受容体のリサイクル経路に干渉し、最終的に受容体のリサイクルとLDLコレステロールクリアランスの増加につながる[144]。敗血症患者ではPCSK-9レベルが上昇し[145]、敗血症のさまざまなモデルで発現がアップレギュレートされる[146]。さらに、PCSK-9ノックアウトは、敗血症のマウスモデルにおける細菌の拡散、臓器機能不全、炎症の減少と関連している[147]。重要なことに、PCSK-9阻害は、敗血症のin vitroおよびin vivoモデルで観察されたVE-カドヘリン発現障害を逆転させる[146]。
スタチンと同様に、PCSK-9阻害剤は多能性を有する。PSCK-9欠乏マウスは、内皮を保護するためにさらに役立つ可能性のあるROS産生の主要な供給源であるNADPHオキシダーゼの発現の低下を示す[148]。PCSK-9阻害の抗炎症効果は、in vitro PCSK-9阻害がNF-kB経路に干渉することによって炎症性サイトカインの生成を弱めることを確認したTangと同僚によって実証されている[149]。
プラセボ対照の多施設パイロット試験では、重度のCOVID-19感染の60人の患者が、PCSK-9阻害剤またはプラセボであるエボロクマブの140mgの皮下注射を受けるために無作為に割り付けられた[150]。研究者らは、プラセボと比較して、PCSK-9阻害がIL-6レベルのより大きな低下をもたらし、侵襲的換気の要件が減少し、死亡率が改善したことを示した。これは、内皮バリア保護剤としてのPCSK-9阻害剤の潜在的な役割を強調しています。
アルファアドレナリン受容体アゴニスト
クロニジンやデクスメデトミジンなどのアルファアドレノ受容体アゴニストは、交感神経阻害および副交感神経刺激を引き起こす[151]。内皮細胞におけるアドレナリン受容体の発現は、これらの薬剤の調査のための健全な理論的根拠を提供する。
デクスメデトミジンは、敗血症患者の炎症性サイトカイン産生を減衰させる一般的に使用される鎮静剤である[152]。エンドトキセラミアのLPSラットモデルでは、デクスメデトミジン投与は、TNF-αおよびIL-6レベルの減衰と死亡率の低下と関連していた[153]。この抗炎症および死亡率の利点は、敗血症のCLPモデルでも観察されている[154]。さらに、イェーと同僚は、デクスメデトミジンがエンドオクセミックラットのタイトな接合部損傷、内皮機能障害、および微小循環障害を軽減することを実証した[155]。
同様に、敗血症におけるクロニジンの調査を裏付ける証拠が増えている。敗血症のCLPマウスモデルでは、クロニジンの先制投与は炎症性サイトカイン放出を減衰させ、NF-κBの結合活性をダウンレギュレートし、死亡率を低下させた[156]。さらに、シュミットと同僚は、クロニジン投与が内毒素血症ラットの微小血管透過性を減衰させるのに有効であることを確認した[157]。
インターメディン
インターメディンは、カルシトニン受容体様受容体シグナル伝達経路を介してその効果を発揮するカルシトニン遺伝子関連ペプチドファミリーのメンバーである[158]。Aslamと同僚は、インターメディンがHUVEC透過性を低下させ、GTPaseをサポートする重要な内皮バリアであるRac1活性化を誘発することを特定した[159]。インターメディンによるマウスの前処理は、敗血症のLPSおよびCLPモデルにおける血管漏れを減衰させることが判明した[160]。さらに、インターメディンの抗炎症効果は、インターメディンが炎症性サイトカイン産生を和らげた敗血症のCLPモデルで実証されている[160]。
アドレノムドゥリン
カルシトニン遺伝子関連ペプチドファミリーの別のメンバーであるアドレノムドリン(ADM)は、内皮バリア機能と血管緊張を調節する血管活性ペプチドホルモンです。血中ADMレベルが敗血症患者のバソプレッサー要件および死亡率と相関することが実証されている[161, 162]。
In vitroデータは、ADMがHUVECの内皮透過性を減衰させることを確認した[163, 164]。さらに、ラットの敗血症の黄色ブドウ球菌毒素モデルでは、ADMの投与は内皮漏れを減衰させ、死亡率を53から7%に減少させた[165]。これらの結果は、ADMが内皮バリア機能と血管の緊張を制御する上で重要な役割を果たしていることを示唆していますが、綿密な規制が必要です。注目すべきは、ARDSの成人患者における吸入ペギル化アドレノメドリンの安全性と有効性を調査する多施設第2相RCTは、最近、無益のために時期尚早に中止されました(NCT 04417036)。
アドレシズマブ
アドレシズマブは、ADMのN末端を標的とし、ADMシグナル伝達を部分的にしか阻害しない非中和ADM結合抗体です。敗血症のCLPマウスモデルでは、Struckと同僚は、ADMの部分的な阻害がADMを完全にブロックする抗体よりも効果的であることを実証した[166]。研究者は、ADMの部分的な機能阻害は、特に敗血症の初期の超動的段階で、必要とされる可能性のある適切な程度のADM活性を維持しながら、過剰なADMの有害な影響を否定すると仮定した[166]。
アドレシズマブの内皮バリア保護効果は、炎症および敗血症のLPSおよびCLPラットモデルで実証されている[167]。バイオマーカー誘導ランダム化試験であるAdrenOSS-2試験は、敗血症性ショックおよびADM濃度上昇の患者でアドレシズマブとプラセボを比較した。AdrenOSS-2は、アドレシズマブがプラセボと比較してSOFAスコアのより大きな改善と関連していることを明らかにし、死亡率の低下傾向を示した（23.9%対27.7%）[168]。有望ですが、アドレシズマブのさらなる試験が必要です。
ビタミンC
ビタミンCは敗血症の管理において広範囲に調査されてきた。Zhouらは、敗血症のCLPモデルにおけるビタミンC前処理がNOとROSの過剰産生を減少させ、オクルジンの脱リン酸化を防ぐことによって血管漏れを減衰させることを実証した[169]。オクルジン脱リン酸化は、タイトな接合部の分解と血管透過性の増加をもたらす[170]。前臨床的および臨床的証拠は、ビタミンCが火傷患者におけるエンドトキシン誘発性肺損傷[171]および浮腫形成を弱めることを強調している[172]。しかし、有望な前臨床エビデンスベースにもかかわらず、ビタミンCを調査するRCTの結果は失望している。37の試験を含む最近のメタアナリシスは、非経口ビタミンC療法は死亡率の利益と関連していないと結論付けた[173]。
カナグリフォジン
カナグリフォジンは、真性糖尿病の管理に利用されるナトリウムグルコースコトランスポーター2阻害剤です。カナグリフォジンは、内皮付着接合部およびタイト接合部に保護効果を発揮するセリン/スレオニンタンパク質キナーゼであるAMPKの活性化因子である[174, 175]。さらに、カナグリフォジンがマウスのLPS誘発血管漏れを減衰させることが確立されている[176]。これまで、敗血症ではカナグリフォジンの臨床試験は行われていない。
ヒューマニン
ヒューマニンなどのミトコンドリア由来ペプチドは、敗血症における魅力的な治療戦略となる重要な生物学的特性を有する。ヒューマニンは強力な細胞保護特性を持ち、高血糖や酸化ストレスから内皮細胞を保護することが実証されている[177、178]。ヒューマニンは、内皮機能の重要な転写調節因子であるクリュッペル様因子2の発現の増加を介して、この保護を仲介する可能性がある[177]。
アーバンと同僚は最近、ヒューマニンの合成誘導体であるコリブリンが、敗血症のマウスCLPモデルで内皮損傷およびグリコカリックス損傷から保護すると判断した[179]。コリブリンは、治療群で観察された血管保護効果の原因となる可能性のあるAMPKを活性化することが強調された。
生冷凍プラズマ(FFP)
フレッシュフローズンプラズマ(FFP)は、出血患者および出血の危険にさらされている凝固症患者の凝固因子欠乏症を修正するために使用されます[180]。いくつかの研究では、根底にある凝固症の矯正に関係なく、FFP投与後の死亡率の低下が特定されている[181, 182]。したがって、凝固因子の欠陥を修正することに加えて、FFPが内皮保護特性を有する可能性があると仮定されています。Straatと同僚は、半数が敗血症を患っていた非出血重症患者におけるFFP投与の効果を調査した[183]。FFP治療は、シンデカン-1および第VIII因子レベルの低下と関連しており、内皮損傷の減衰を反映する可能性がある[183]。
活性蛋白C
活性タンパク質C(APC)は、トロンビン-トロンボモジュリン複合体[184]の作用を介して、不活性前駆体であるタンパク質Cから生成される内因性タンパク質です。APCは抗凝固作用および抗炎症作用を有し、好中球化学反応を阻害し[185]、内皮細胞アポトーシスを防ぐことが実証されている[186]。これらの特性により、APCは敗血症を調査するための魅力的な治療選択肢になりました。
FeistritzerとRiewaldは、HUVECのトロンビン誘発過透過性がAPC前処理で減衰したことを確認した[187]。しかし、APCが内皮透過性に及ぼす影響は矛盾している[188, 189]。
敗血症におけるAPCを調査する最初の第3相研究には、重度の敗血症の患者1690人[190]が含まれ、28日で死亡率が有意に減少したと報告し（プラセボ群では30.8%、APC群では24.7%）[190]、その後、APCは死亡リスクが高いと考えられた重度の敗血症患者で販売承認と承認を受けた。しかし、その後の試験ではこれらの結果を確認できず[191, 192]、APCの市場からの世界的な撤退が続いた。
PROWESS-SHOCK試験の最近の二次分析では、シンハと同僚は炎症性表現型における治療効果の不均一性をテストした[193]。研究者らは、APC治療が低炎症性表現型（APC 24.3%対プラセボ19.5%）でより高い28日間の死亡率と関連していることを明らかにしたが、高炎症性表現型（APC 33.0%対プラセボ41.3%）では死亡率が低下したことを明らかにした[193]。APCは、敗血症を襲う表現型異質性の犠牲者であった可能性がある。
終わること
微小血管機能障害は、敗血症の罹患率と死亡率と強く関連している。微小循環機能障害は、誘発性異性毛細血管灌流による異常なNO発現、白血球および血小板への内皮接着性の増加、アドレナリン感受性の喪失を伴う平滑筋細胞の調節不全、および内皮透過性の増加などの明確な病理学的プロセスを包含する。このレビューは、微小循環機能障害の内皮透過性の側面に焦点を当てています。
血管機能障害と内皮破壊の有害な影響にもかかわらず、現在、血管漏れを弱めるために薬理学的療法は使用されていません。推定内皮保護剤がこれまでにRCTで研究されている場合、有望な前臨床的証拠にもかかわらず、結果は失望しています。これらの薬剤の将来の調査には、均質な患者集団による機械的指向試験における内皮損傷の標的治療が含まれるべきである。理想的には、これは内皮機能障害の迅速な診断と表現型を促進するための診断方法の開発を含み、患者中心の臨床結果とともに治療に対する反応を観察するためのプラットフォームを提供するだろう。