Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment
CYP2C19遺伝子型がクロピドグレル治療転帰に与える影響
Background It has been suggested that clopidogrel may be less effective in reducing the rate of cardiovascular events among persons who are carriers of loss-of-function CYP2C19 alleles that are associated with reduced conversion of clopidogrel to its active metabolite.
背景： クロピドグレルはCYP2C19アリルの機能喪失型を有する患者において心血管イベントリスクを減少させるのにあまり効果がないかもしれないと示唆された．機能喪失型CYP2C19アリルはクロピドグレルを活性型代謝産物へ変換する効率が低下する事と関連がある．
Methods We genotyped patients from two large, randomized trials that showed that clopidogrel, as compared with placebo, reduced the rate of cardiovascular events (the primary efficacy outcome) among patients with acute coronary syndromes and among patients with atrial fibrillation. Patients were genotyped for three single-nucleotide polymorphisms (*2, *3, *17) that define the major CYP2C19 alleles.
方法： 急性冠症候群患者と心房細動患者において，クロピドグレルがプラセボと比較して心血管イベント発生率(主要効果転帰)を減少させる事を示した2つの大規模無作為化臨床試験に参加した患者の遺伝子型を同定した．CYP2C19メジャーアリルであると規定されている3つのSNP(一塩基多型，*2, *3, *17)について，患者の塩基型を決定した．
Results Among 5059 genotyped patients with acute coronary syndromes, clopidogrel as compared with placebo significantly reduced the rate of the primary efficacy outcome, irrespective of the genetically determined metabolizer phenotype (P=0.12 for heterogeneity). The effect of clopidogrel in reducing the rate of the primary efficacy outcome was similar in patients who were heterozygous or homozygous for loss-of-function alleles and in those who were not carriers of the alleles (rate among carriers, 8.0% with clopidogrel vs. 11.6% with placebo; hazard ratio with clopidogrel, 0.69; 95% confidence interval [CI], 0.49 to 0.98; rate among noncarriers, 9.5% vs. 13.0%; hazard ratio, 0.72; 95% CI, 0.59 to 0.87). In contrast, gain-of-function carriers derived more benefit from clopidogrel treatment as compared with placebo than did noncarriers (rate of primary outcome among carriers, 7.7% vs. 13.0%; hazard ratio, 0.55; 95% CI, 0.42 to 0.73; rate among noncarriers, 10.0% vs. 12.2%; hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.68 to 1.05; P=0.02 for interaction). The effect of clopidogrel on bleeding did not vary according to genotypic subgroups. Among 1156 genotyped patients with atrial fibrillation, there was no evidence of an interaction with respect to either efficacy or bleeding between the study treatment and the metabolizer phenotype, loss-of-function carrier status, or gain-of-function carrier status.
結果： 遺伝子型を同定した急性冠症候群5059症例において，クロピドグレルはプラセボと比較して，遺伝学的に同定した代謝表現型とは無関係に主要効果転帰を有意に減少させた(ヘテロ接合でのP値=0.12)．主要効果転帰発生率を減少させるクロピドグレルの効果は，機能喪失型アリルのホモ接合性でもヘテロ接合性でも野生型アリルでも同じであった(キャリアにおける発生率はクロピドグレルで8.0%に対しプラセボで11.6%，クロピドグレルのハザード比0.69，95%信頼区間0.49～0.98，非キャリアにおける発生率はクロピドグレルで9.5%に対しプラセボで13.0%，クロピドグレルのハザード比0.72，95%信頼区間0.59～0.87)．対して，機能獲得型キャリアでは非キャリアと比較して，クロピドグレル治療による効能がプラセボと比較して増大した(キャリアにおける主要転帰発生率は7.7%に対し13.0%，ハザード比0.55，95%信頼区間0.42～0.73，非キャリアにおける主要転帰発生率は10.0%に対し12.2%，ハザード比0.85，95%信頼区間0.68～1.05，相互作用P値=0.02)．クロピドグレルが出血に与える影響は遺伝子型亜群によって差は認められなかった．遺伝子型を同定した心房細動患者1156症例において，クロピドグレルの効能と出血の双方において，研究治療と代謝表現型・機能喪失型キャリア保有率・機能獲得型キャリア保有率との相互作用を示す根拠はなかった．
Conclusions Among patients with acute coronary syndromes or atrial fibrillation, the effect of clopidogrel as compared with placebo is consistent, irrespective of CYP2C19 loss-of-function carrier status. (Funded by Sanofi-Aventis and Bristol-Myers Squibb; ClinicalTrials.gov number, NCT00249873.)
結論： 急性冠症候群・心房細動の患者において，クロピドグレルの効果はプラセボと比較してCYP2C19機能喪失型変異保持ステータスと無関係に効果があった．(サノフィ・アベンティス社とブリストルマイヤーズ・スクイブ社が出資，臨床試験機構ナンバーNCT00249873)
さてさて，これはまた興味深い論文かなと思います．改めて，クロピドグレルって何者ですかと問いたくなります．作用機序は，ぶっちゃけ良く分からない点が多いけど，兎に角良く効く薬という謎めいたイメージを持っています．クロピドグレルは抗血栓薬の中の，一次止血阻害薬の中の，抗血小板薬と考えられています．アスピリンも抗血小板薬ですが，作用機序はクロピドグレルとは全く違う薬剤です．で，私が「あれ？」っと思ったのは，急性冠症候群でのみ，CYP2C19機能獲得キャリアでクロピドグレルの効能が増大したという点です．純粋に抗血小板薬であるなら，心房細動でも効能増大が見られてもよいのになと思ったわけです．で，無い知恵を絞って考えてみたのです．クロピドグレルにはアスピリンと比べて，血小板だけでなく血管内皮細胞にも何らかの影響を与えているのではないかという仮説です．我ながら最もらしい仮説である気もしなくはないのですが，実際のところはどうなんでしょうかね？基礎研究の点からの知見が早く欲しいところですね．
参考： プラビックス錠25mg,75mg添付文書(サノフィ・アベンティス株式会社)