オミクロンの感染拡大が懸念されているなか、飲み薬の特例承認がされたようです。
厚生労働省は２４日、米製薬大手メルクが開発した新型コロナウイルス感染症の飲み薬「モルヌピラビル」（商品名・ラゲブリオ）を特例承認した。軽症者に使える国内初の飲み薬となり、オミクロン株にも効果が期待される。政府は１６０万回分を約１３７０億円で確保。２６日から配送し、２７日にも一部で使用可能になる。
さて、今回特例承認はされましたが、このお薬についても手放しでは安心していられないようです。
このYahoo NEWSを見ると
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赤字は私が加工しています。
メルクのCOVID-19ピルは、妊娠中にリスクをもたらす可能性があります。
食品医薬品局（FDA）は、メルクのCOVID-19治療薬を認可するかどうかを間もなく決定する予定ですが、妊娠中の女性におけるそのリスクに関しては疑問が残ります。
この薬は数週間前に規制当局に提出され、ファイザーからの競合ピルと並んで、米国の薬局で受け取り、持ち帰ることができる最初のCOVID-19治療の1つになるでしょう。
11月の会議で、政府の健康顧問は、モルヌピラビルとして知られるこの薬の効果が最初に報告されたものよりも効果が低いという情報を検討し、先天性欠損症を引き起こす可能性がある事に加え、それが人間のDNAに突然変異を引き起こす可能性があるという情報を検討しました。
子供と妊婦は試験に含まれていませんでした。そして、メルクは完全にワクチン接種された人々で薬を研究しませんでした。メルクは、独自の研究では、この薬がDNA変異を引き起こすという証拠は見つからなかったと述べました。
動物実験では、この薬が毒性を引き起こしたことが示され、FDAのスタッフは、「モルヌピラビルを妊娠中の人に投与すると胎児に害を及ぼす可能性があることを示唆している」と結論付けました。
メルクは、妊娠中または授乳中の女性にこの薬を使用することは推奨しないと述べたが、これらの患者への処方を全面的に制限することに反対した。
モルヌピラビルは、COVID-19の初期症状から5日以内に投与された場合に最もよく機能し、メルクは、肥満、糖尿病、心臓病などの健康上の問題のためにリスクが高いと考えられた軽度から中等度のCOVID-19の成人で薬剤をテストしました。
メルクは、その錠剤が高リスクの成人の入院と死亡を30％削減したと述べました。
FDAは、この薬は子供には使用されないことに同意したと述べた。
妊娠中および授乳中の女性を除き、英国ではすでに緊急使用が許可されています。
現在、数週間後、FDAはまだメルクのアプリケーションを検討しています。
ニューヨークタイムズによると、ノースカロライナ大学チャペルヒル校H.I.V. 研究者ロナルド・スワンストロム
–分離されたハムスター細胞でモルヌピラビルの研究を主導するのを手伝い、その薬がDNAに突然変異を誘発したことを発見したと報告されています–
彼は「この用量が人間の結果に関して何を意味するかを誰もが知っている」とは信じていないと述べた。
メルクの科学者たちは、スワンストロムの結論に反対する手紙の中で、ハムスター細胞はCOVID-19患者よりもかなり長い間薬物にさらされており、変異原性の兆候は見られなかったと述べています。
メルクのチーフメディカルオフィサーであるロイベインズ博士は、新聞へのインタビューで、「この分子は変異原性のリスクが非常に低いと見ている」と反論した。 「この薬は5日間使用されます。目標はウイルスを迅速に根絶することであり、これは長期的な治療ではありません。」
スワンストロム氏は、論文が「大部分は理論的な」懸念であると述べたことについて発言するかどうかについて苦労していたと述べた。
タイムズ紙によると、「リスクが本当に些細なものであれば、それを与えないのは悪い間違いだ」とスワンストロム氏は語った。
タイムズ紙によると、科学者たちはメルクに、DNA突然変異のリスクを調査する齧歯類の研究の完全な調査結果を公開するか、長期的なモルヌピラビルの結果を研究できるようにするよう求めたという。
–規制当局は、11月に、メルクが他のCOVID-19治療で収集されたものよりも、その薬剤に関して全体的にはるかに少ない安全性データを収集したことを指摘しました–
メルクの幹部は諮問委員会に、モルヌピラビルを妊娠中に服用している女性を監視するための監視プログラムを設定することを伝えました。
MerckはFoxNewsのコメント要求に対し返信しませんでした。
メルクとファイザーの両方の錠剤は、オミクロンの亜種に対してうまく機能することが期待されています。
米国政府は、FDAの承認を待って、1,000万人を治療するのに十分なファイザーの薬と300万人を治療するのに十分なメルクの薬を購入することに同意しました。
AP通信はこのレポートに貢献しました。
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このニュースで、ノースカロライナ大学チャペルヒル校H.I.V. 研究者ロナルド・スワンストロム氏は、分離されたハムスター細胞でモルヌピラビルの研究を主導するのを手伝い、その薬がDNAに突然変異を誘発したことを発見したと報告されています
その後の治験結果が書かれていないのですが、少なくとも日本での治験は行われていないようですし、治験が行われているとは思いますが、果たして十分な数を行えているのかも不明です。
ワクチンの時はどうだったのか。治験結果や日本での特例承認審議報告書を見る限り、個人的には不安しか有りません。
過去記事：新型コロナウイルスに係る情報（公文書・報道・研究者など）まとめ
今回の日本での審議報告書は、まだ公開されていないようで見つかりません。もし、ご存知の方がいらっしゃいましたら教えて頂けたら幸いです。
さらにニュースで取り上げているロナルド・スワンストロム氏の論文を見ると、さらに不安な事が書かれていました。論文は最後に全文（図は無し）を載せます。
これを見ると
「非常に活性の高い変異原性リボヌクレオシドが宿主にリスクをもたらす可能性がある」
「宿主細胞によってリボヌクレオチドレダクターゼによって2'-デオキシリボヌクレオチド形態に代謝され、次にDNAに組み込まれ、宿主の突然変異誘発をもたらす可能性がある」
「懸念されるのは、宿主DNAの突然変異が癌の発生に寄与するか、発生中の胎児または精子前駆細胞への取り込みによって先天性欠損症を引き起こす可能性があるということです」
などと書かれています。
今の所、オミクロンに感染した際の重症化率や死亡率は分かりません。もし感染が確認されたとしても、薬の使用は慎重に考えた方が良いと思われます。
ワクチンは治験中のはずなのですが、接種後の死亡者について、詳細な検証はなされていないようですし、１３００人以上の人が亡くなられているにも関わらず、中止すること無く続けられて居ることを踏まえると、今後も詳細な検証をやる気は無いと思われます。よってこの薬に対しても自己責任で判断するしかなさそうです。
コロナ禍について、世界の状況、日本の状況、世界の構造、歴史、等々。様々なことを考えながら、後悔のない選択をしたいと思っています。
過去記事：未来の技術と国際的発展に関するシナリオ
過去記事：ワクチン戦略についての継続的注意喚起
ロナルド・スワンストロム氏の論文
β- D - N 4致死突然変異誘発しかしを通じて-hydroxycytidine阻害SARS-CoVの-2はまた、変異原性に対する哺乳動物細胞です
春泰周、 コリンSヒル、 Sanjay Sarkar 、 憧れのVTse 、 Blaide MD Woodburn 、 レイモンドFシナジ、 ティモシーPシーハン、 ラルフ・S・バリック、 マーク・ハイス、 ロナルド・スワンストロム
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概要
変異原性リボヌクレオシドは、広範な抗ウイルス剤として作用する可能性があります。
それらは活性なリボヌクレオシド三リン酸型に代謝され、ウイルス複製中にRNAウイルスのゲノムに集中します。 β-D-N4-ヒドロキシシチジン（NHC、モルヌピラビルの初期代謝産物）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対して、リバビリンまたはファビピラビルよりも100倍以上活性が高く、ビリオンRNAの突然変異誘発のレベルと相関する抗ウイルス活性を持ちます。
ただし、NHCは、リボヌクレオシド二リン酸の共通の中間体を共有するRNAおよびDNA前駆体と一致して、動物細胞培養アッセイでも宿主の変異活性を示します。
これらの結果は、非常に活性の高い変異原性リボヌクレオシドが宿主にリスクをもたらす可能性があることを示しています。
前駆体株の非常に不均一なプールから生じる新たなRNAウイルスは、20世紀後半から21世紀初頭に発生した最近の流行性およびパンデミック性疾患の原因です。
広範な直接作用型抗ウイルス剤は、ウイルス感染を治療する最も具体的な方法ですが、これらは密接に関連するウイルスのグループに固有であることがよくあります。
いくつかのコロナウイルスの複製を阻止するレムデシビルに加えて、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染症の治療に利用できる治療選択肢は限られています[1]。
β-D-N4-ヒドロキシシチジン（NHC、またはそのリボヌクレオシド型rNHCを指定）は、構造が通常のイボヌクレオシドシチジンと非常に類似しているため、広範な阻害剤になる可能性があります。
これにより、RNAに組み込むことができる活性リボヌクレオチドへの効率的な取り込みと代謝が保証される可能性があります。
rNHCは、シチジンまたはウリジンとして曖昧にペアリングする能力を持っているため、組み込まれると突然変異負荷が高くなります。
リボヌクレオチド前駆体プールに入ると、ウイルスRNA複製がプラス鎖とマイナス鎖の両方の合成のためにリボヌクレオチドプールを複数回通過するため、rNHCは細胞RNAよりもウイルスRNAゲノムに集中し、致死的な突然変異誘発をもたらします。
rNHCがSARS-CoV-2を含む、テストされたすべてのコロナウイルスに対して幅広い抗ウイルス活性を示すという事実は、他のRNAウイルスに対する幅広い抗ウイルス活性[2、 3]。
経口投与可能なプロドラッグ型のrNHCであるモルヌピラビル（EIDD-2801またはMK-4482）は、SARS-CoVのマウス感染モデルの疾患を軽減することを以前に示しました。
中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERVS-CoV）であり、rNHCはMERS-CoVの致死的突然変異誘発により抗ウイルス性である[2]。
さらに、モルヌピラビルは、SARS-CoV-2感染の肺ヒト化マウスモデルで活性がありました[4]。
モルヌピラビルは第1相安全性試験[5]を受けており、現在、SARS-CoV-2感染症を治療するための第2/3相臨床試験が行われています。
取り込み後のrNHCのあいまいな塩基対形成により、ウイルスRNAへの取り込みを標的とする変異原性化合物のクラスに分類されます（ファビピラビル[FAV]、塩基類似体[6]、およびリバビリン[RBV]、リボヌクレオシド類似体[7]） 。
ここでは、rNHC、FAV、およびRBVのSARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を、ウイルス阻害とウイルスゲノムに変異を誘発する能力を直接比較して検討しました。 それらの作用機序のために、変異原性リボヌクレオシド類似体は、宿主細胞によってリボヌクレオチドレダクターゼによって2'-デオキシリボヌクレオチド形態に代謝され、次にDNAに組み込まれ、宿主の突然変異誘発をもたらす可能性がある。 したがって、我々はまた、改変ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）遺伝子突然変異アッセイを使用して宿主DNAの突然変異誘発を調べた[8]。
我々は、rNHCがFAVおよびRBVをはるかに超えた強力な抗ウイルス活性を有するが、HPRT突然変異誘発アッセイにおいて宿主に対しても変異原性であることを発見した。
方法
A549-hACE2細胞モデルを使用して、化合物のパネル（rNHC、RBV、およびFAV）の存在下でSARS-CoV-2抗ウイルス活性を測定しました[9、10]。
変異負荷を検出するための配列分析は、細胞培養上清から抽出されたSARS-CoV-2ゲノムRNAのいくつかの領域を配列決定するために以前に公開されたマルチプレックスプライマーIDアプローチを使用して行われました[2、10]。
HPRT遺伝子の変異として、試験化合物の存在下で宿主DNAの変異誘発を測定し、毒性化合物6-チオグアニン（6-TG）に対する耐性を生み出すために、修正HPRTアッセイを使用しました。 詳細な方法は、補足資料および補足図1に記載されています。
結果
rNHCは致死的突然変異誘発により細胞培養におけるSARS-CoV-2複製を阻害する
rNHCは、細胞培養でのウイルス複製中に、SARS-CoV-2に対して有意な用量依存的な抗ウイルス効果を示しました。
3 µM以上のrNHCでは、ウイルスの増殖はほぼ完全に抑制され、50％の最大有効濃度（EC50）は0.3 µMでした（図1A）。
上澄みウイルスRNAの配列分析は、rNHC処理が用量依存的に変異率、特に遷移を増加させることを示しました（nsp12領域の図1Bと1C、およびSタンパク質RBDコーディングドメインの補足図2）。 0.3 µM（スパイクドメインで検出可能;補足図2）から10 µM rNHC（図1Bおよび1Cおよび補足図2）に曝露された培養物。
抗ウイルス効果は、ウイルスRNAの変異負荷の増加と相関しており（図1D）、MERS-CoVで以前に観察されたように致死的な変異誘発を通じて作用するrNHCと一致しています[2]。
最近の報告と同様に、FAVとRBVは、テストされた最高濃度（FAVで110 µM、RBVで195 µMのEC50）でSARS-CoV-2複製を阻害しました[11]。
3 µM〜30 µMの濃度で処理した細胞では、FAVとRBVの両方でSARS-CoV-2産生の原因不明の増加が観察されました。ウイルスRNAの配列分析では、100 µMおよび300 µMでのRBVの全体的な変異率とCからUへの変異率のわずかな増加が示されました。これはウイルス力価の10分の1の低下に相当します（図1A）。
FAV処理した培養物では、バックグラウンドを超える変異誘発を検出できませんでした。
また、ターゲットA549-hACE-2細胞におけるこれらの類似体の毒性を調べ（補足図3）、4日間にわたる細胞増殖速度を測定しました。
rNHCは10µM以上で細胞増殖速度を低下させ（50％細胞毒性濃度[CC50]は12 µM）、FAVは300 µMまでのどの濃度でも細胞増殖を阻害せず、RBVは30 µMから始まる有意な毒性を示しました（CC50 24 µMの）。
したがって、rNHCの抗ウイルス効果は亜毒性濃度（0.3〜3 µM）で観察できましたが、RBVの抗ウイルスおよび変異原性効果は、宿主細胞に対して重度の毒性がある条件下でのみ観察され、FAVは高濃度で中程度の抗ウイルス活性を示しました。濃度はあるが、変異原性の影響は検出できず、試験した最高濃度（300 µM）では細胞毒性はない。
rNHCは哺乳類細胞アッセイで変異原性がある
変異原性リボヌクレオシド類似体は、5'-二リン酸前駆体を介して代謝される必要があります。これは、通常のリボヌクレオチドでは、2'-デオキシリボヌクレオチドDNA前駆体の合成のための生合成経路におけるリボヌクレオチドレダクターゼ（RNR）の基質です[12]。
DNA前駆体として、dNHC（NHCの2'-デオキシリボース型）は、宿主細胞のDNAに対する変異原となる可能性があります。遺伝子機能の喪失を記録する遺伝子選択システムを使用して、この可能性を検討しました。
CHO-K1細胞はHPRT遺伝子に対して機能的に一倍体であり、発現すると毒性塩基類似体6-TGに対する感受性を付与し、HPRT遺伝子/タンパク質機能を不活性化する変異によって6-TGに対する耐性が付与されます。
CHO-K1細胞におけるHPRT遺伝子機能の喪失を使用して、rNHC、FAV、およびRBVのDNA変異誘発活性をテストしました。
変異原性活性の検出感度を高めるために、6-TGによるHPRTノックアウトを選択する前に、細胞をこれらの類似体に32日間曝露しました。
ポジティブコントロールとして、細胞を短時間紫外線にさらしました。最初の実験で、rNHCは、おそらくdNHCへの変換を通じて、用量依存的に（最大3 µM）細胞に対して変異原性があることがわかりました（図2A）。
2番目の実験では、3 µMまでのrNHCを再度テストし、さらに10 µMでFAVとRBVをテストしました。 rNHCは再び用量依存的に6-TG耐性を付与しましたが、RBVはほとんどまたはまったく活性を示さず、10μMでのFAVは6-TG耐性コロニーの数の適度であるが有意な増加を示しました（図2A）。
rNHCとFAVは、変異原性についてテストされた濃度で細胞増殖を阻害しませんでしたが、RBVは、テストされた10 µMと同様に3 µMでも細胞増殖を阻害しました（補足図4）。
この2番目の実験では、変異原性活性の追加コントロールとして、3つの抗ヒト免疫不全ウイルス-1（HIV-1）ヌクレオシド類似体もテストしました。ジドブジン（AZT）、ラミブジン（3TC）、およびテノホビル（TDF）は、10 µM（図2B）でテストした場合、変異原性活性を示しませんでした。この細胞型におけるHIV-1感染性（EC50は1〜10 µM）は、取り込みと代謝を示しています（補足図5）。
したがって、rNHCは細胞増殖を阻害しない濃度で6-TG耐性を誘発しました。
RNAに組み込むためのrNHC-三リン酸の合成およびDNAに組み込むためのdNHC-三リン酸を合成する経路上のRNRの両方の基質であるrNHC-二リン酸と一致している。
次に、細胞の個々のコロニーからRNAを抽出し、HPRT mRNAの大部分を増幅および配列決定して、6-TG耐性コロニーの変異の存在を記録しました。
合計42のコロニーが配列決定され、そのうち32（76％）に、配列決定された部分遺伝子領域内の欠失からのミスセンス置換またはフレームシフトがありました（図2B）。
3 µM rNHC培養では、シーケンスの80％に異なる病変が含まれ、20％は、選択前に拡張およびリサンプリングされたクローンを表している可能性があります。 この分析は、HPRTターゲットが多くの異なる突然変異を記録できることを示していますが、この形式では、1つの突然変異が同じ突然変異を持つ複数の耐性コロニーを生じさせる可能性があるという点でアッセイが半定量的であることも示しています。
討論
ここでは、SARS-CoV-2に対する抗ウイルスおよび変異原性活性について、3つの変異原性リボヌクレオシド/塩基類似体を直接比較しました。
rNHCは、0.3 µMという低い濃度でSARS-CoV-2に対して強力な抗ウイルス性および変異原性を示すことがわかりました（図1および補足図2）。
しかし、FAVは300 µMの濃度まで検出可能な変異原性活性を示さず、100 µMから始まる中程度の抗ウイルス活性を示しましたが、RBVはrNHCの同等の変異原性活性の300倍の濃度で変異原性活性を示しました。
また、RBVの抗ウイルス活性と突然変異誘発は、重大な細胞毒性に直面した場合にのみ観察されました。
したがって、rNHCは、FAVおよびRBVと比較して、ウイルス集団に致死的な突然変異誘発を誘発する能力において、コロナウイルスに対して著しく異なる抗ウイルスプロファイルを持っています。
FAVおよびRBVと比較してrNHCの100倍を超える活性は、細胞内での効率的な代謝を可能にする、通常のヌクレオシドシチジンに対するrNHCの仮想的同一性に起因する可能性があります。
癌治療は、腫瘍内の分裂細胞に不釣り合いに影響を与える遺伝子毒性物質に依存することがよくありますが、そのような治療はその後の腫瘍に寄与する可能性があります[13]。
SARS-CoV2感染は、特に高齢者や特定の基礎疾患を有する個人において、生命を脅かす可能性のある加齢に伴う急性呼吸器疾患の範囲をもたらします[14]。
rNHCは、この設定で治療上の利益をもたらす可能性があります。しかし、ウイルス複製に影響を与える同じ変異原性活性が宿主DNAの取り込みと突然変異誘発の可能性があるという点で、宿主にはリスクがあります。
このリスクは、リボヌクレオシド三リン酸と2'-デオキシリボヌクレオシド三リン酸の両方の合成で共有されるリボヌクレオシド二リン酸の共通の中間体に基づいて推測することができます。
懸念されるのは、宿主DNAの突然変異が癌の発生に寄与するか、発生中の胎児または精子前駆細胞への取り込みによって先天性欠損症を引き起こす可能性があるということです。
この推論をテストするために、HPRT遺伝子ノックアウトアッセイを使用して宿主DNAの突然変異誘発を評価し、おそらくdNHC代謝物を介してrNHCに対するこの活性を容易に実証しました。
我々はこれを、ウイルス集団をそのRNA形態の突然変異誘発に曝露する際に、宿主がそのDNA形態で曝露される可能性が高いという証拠とみなします。
ウイルスに影響を与えるRNA前駆体とDNA前駆体の両方が、一般的なリボヌクレオシド二リン酸中間体を通過する宿主に影響を及ぼします。
多くの変異原物質は、分裂中または休止中の細胞でDNAに損傷を与えます[13]。
対照的に、インビボでのrNHCの変異原性活性は、DNA前駆体の合成が進行中の分裂細胞に限定され、ここで使用される細胞培養アッセイに類似した条件である。
したがって、インビボでの宿主に対する変異原性の可能性の評価は、分裂している細胞が豊富な組織に焦点を当てるべきである。そして、一塩基置換を検出するために十分に感度の高いアッセイを使用します。
rNHCは、多数の高病原性出現RNAウイルスに対して強力なinvitroおよびinvivo活性を示し、現在および将来のパンデミックで使用するための潜在的に重要な薬剤です。
ただし、ホストのリスクはゼロではない可能性があり、これらのリスクは、ウイルスの遺伝物質のコーディング能力を変更するように設計された性質の治療を行う際に慎重に評価する必要があります。
この薬の有用性の評価は、潜在的な長期の遺伝子毒性副作用を評価するために提供されるモニタリングで最大の利益を得る可能性が高い人々で行われるべきです。 さらに、遺伝子毒性の可能性を制限するための戦略を開発することは重要な目標でなければなりません。
補足データ
補足資料は、The Journal of InfectiousDiseasesオンラインで入手できます。 読者に利益をもたらすために著者によって提供されたデータで構成され、投稿された資料はコピーエディットされておらず、著者の単独の責任であるため、質問またはコメントは対応する著者に宛ててください。
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早くコロナ禍が過ぎ去ることを願います。