間質性肺炎_慢性上咽頭炎_関節リウマチに共通している炎症性サイトカイン
生成AIで作成慢性上咽頭炎（慢性咽頭炎）、関節リウマチ（RA）、**間質性肺炎（IP）**の３疾患で共通して関与する主な炎症性サイトカインをまとめます。 サイトカイン 作用・特徴 慢性上咽頭炎での関与 関節リウマチでの関与 間質性肺炎での関与 TNF-α ・強力な炎症促進 ・マクロファージや好中球を活性化 ・MMP産生を誘導し組織破壊を助長 ・咽頭粘膜での慢性炎症維持 ・組織障害を促進 ・滑膜で炎症性細胞を活性化 ・軟骨破壊や骨吸収を進行 ・肺間質でマクロファージ活性化 ・線維化促進の一因（MMP誘導） IL-1β ・急性・慢性炎症の起点 ・他サイトカイン（IL-6, IL-8 など）の誘導 ・発熱や痛みを引き起こす ・咽頭粘膜での炎症シグナルを立ち上げ ・上咽頭擦過治療で低下が報告される ・滑膜で酵素や炎症性因子を増加させ、関節破壊に寄与 ・肺胞レベルの炎症誘導 ・IL-1経路活性化が線維化へつながる IL-6 ・急性期タンパク（CRP, SAA）を誘導 ・B細胞／T細胞分化促進 ・全身的な炎症持続化 ・上咽頭粘膜での慢性炎症維持 ・全身免疫や自律神経にも影響 ・滑膜での炎症維持・リウマトイド因子産生促進 ・骨破壊を加速 ・肺胞―間質での炎症性マーカー上昇 ・進行予測因子（KL-6, CRPとの相関） IL-17 ・Th17細胞由来、好中球を動員・活性化 ・慢性炎症や線維化に寄与 ・好中球性炎症を維持し、粘膜バリア破綻を助長 ・滑膜において炎症性サイトカイン（TNF-α, IL-1β）をさらに誘導 ・骨破壊を促進 ・線維化型IPの一部で上昇が報告 ・好中球やマクロファージを介して構造破壊を助長 TGF-β ・抗炎症から線維化誘導へのスイッチ役 ・線維芽細胞を活性化しコラーゲン生成促進 ・慢性炎症後の粘膜リモデリング・瘢痕形成に関与 ・関節周囲での線維芽細胞活性化、関節線維化に寄与 ・IPにおける主要な線維化因子 ・間質におけるコラーゲン蓄積を促進 解説ポイント TNF-α・IL-1β・IL-6 は三疾患すべてで“急性から慢性炎症”を推進し、組織障害や破壊を引き起こす中心因子です。 IL-17（Th17経路） は、慢性炎症を持続させ、好中球動員を介して粘膜障害や線維化を加速します。RAやIPでは治療標的としても注目されています。 TGF-β は一見「抗炎症的」にも働きますが、慢性期には線維芽細胞を活性化し、瘢痕化や線維化を進行させる因子として重要です。特にIPでは肺線維化の主要因子として知られます。関節リウマチ（RA）において間質性肺炎（RA-ILD）が合併する背景には、免疫システム全体が過度に活性化し、関節だけでなく肺を含む全身の組織に炎症や線維化を引き起こすためです。特に以下のようなポイントでサイトカインが重要な役割を果たしています。1. RA-ILD発症のメカニズム概略 自己免疫反応の全身化 RAの代表的な自己抗体（リウマトイド因子［RF］、抗シトルリン化ペプチド抗体［anti-CCP］など）が産生される。 これらの抗体や免疫複合体が肺組織にも沈着すると、局所で炎症を引き起こす。 滑膜以外への炎症波及 RAでは滑膜（関節内膜）の炎症が中心だが、サイトカインや活性化免疫細胞（T細胞・B細胞・マクロファージなど）が血流に乗って肺間質に到達し、持続的な炎症（肺胞炎／alveolitis）を誘発する。 慢性炎症から線維化への移行 肺胞上皮が繰り返し傷害されると、修復・再生過程で「線維芽細胞」が活性化しやすくなる。 活性化された線維芽細胞はコラーゲンなど細胞外マトリックス（ECM）を過剰に産生し、やがて間質（interstitium）に過剰な瘢痕化（線維化）が起きて間質性肺炎となる。 2. 関与する主なサイトカインとその役割 サイトカイン 主な作用・役割 RA-ILDへの寄与メカニズム TNF-α ・マクロファージや好中球を活性化 ・他の炎症性サイトカイン（IL-1β, IL-6など）を誘導 ・MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）産生促進 - 肺胞上皮・線維芽細胞からのMMP誘導→ECM分解・再構築促進 - 慢性炎症の持続により上皮障害を反復させる - 線維化前段階の「肺胞上皮傷害・再生」のサイクルを強化 IL-1β ・急性炎症の引き金となり、IL-6やIL-8を誘導 ・発熱や全身の急性相反応を引き起こす - 肺胞マクロファージや樹状細胞を介して、局所での好中球遊走を増加させる - 上皮細胞に傷害シグナルを送り、繰り返しの傷害－修復を繰り返すことで線維化を促進 IL-6 ・肝臓での急性相タンパク（CRPなど）産生を誘導 ・Th17細胞やTfh細胞の分化を促進し、B細胞を活性化（自己抗体産生増加） - 肺胞内で慢性炎症を維持し、線維芽細胞を間接的に活性化 - 免疫複合体形成を助長し、自己抗体（RF, anti-CCP）依存的な炎症を強化 IL-17 ・Th17細胞由来を中心に好中球遊走因子（IL-8, G-CSFなど）を誘導 ・線維芽細胞のコラーゲン産生を亢進させる - 好中球が放出するプロテアーゼ（neutrophil elastase, MMP-9 など）→肺胞壁・間質の構造破綻 - 線維芽細胞を直接刺激し、コラーゲンやα-SMA（アクチン）など線維化成分の合成を増加 TGF-β ・線維芽細胞を活性化し、コラーゲン・フィブロネクチンなどECM産生を促進 ・上皮細胞から間葉系細胞へのトランジション（EMT）を誘導 - 肺胞上皮傷害後に修復過程で過剰に発現→線維芽細胞の増殖・分化を促す - ECM分解抑制（プロテアーゼ阻害因子を誘導）→過剰な瘢痕形成を助長 IL-18 ・IL-12と協調してTh1免疫を誘導し、IFN-γ産生を活性化 - IFN-γを介したマクロファージ活性化→慢性炎症持続 - 肺胞上皮へのダメージシグナルを増強 IFN-γ ・マクロファージをクラシカルに活性化（M1極性化）し、抗原提示能を高める ・抗線維化的な一面もあるが、慢性炎症下では組織傷害を促進 - 初期には抗線維化的に働くこともあるが、高濃度で持続すると肺胞障害を悪化させる - M1マクロファージからの炎症性メディエーター放出を通じて間質炎症を助長 3. 具体的な炎症から線維化への流れ 自己抗体・免疫複合体の沈着 関節で産生されたRFやanti-CCPが血行性に肺へ到達すると、肺胞上皮近傍に沈着し、局所のマクロファージや樹状細胞を刺激→IL-1βやTNF-αを大量に産生。 肺胞上皮細胞の傷害と修復 上記サイトカインの作用で上皮細胞が傷害を受けると、傷ついた上皮は修復過程でTGF-βを分泌。TGF-βは線維芽細胞を活性化し、コラーゲンを蓄積させる方向に働く。 Th17／Th1‐M1マクロファージの関与 IL-6, IL-1β, IL-23などの作用でTh17細胞が活性化→IL-17分泌。IL-17は好中球を動員し、さらにMMPやROS（活性酸素）を介して間質を傷害。 IFN-γ過剰下ではマクロファージがM1型に偏り、TNF-α・IL-1βの産生が続くため、慢性炎症が持続。 慢性炎症から持続的な線維化へシフト 繰り返し上皮が傷害されるたびにTGF-β経路が亢進し、線維芽細胞や筋線維芽細胞（Myo-fibroblast）が増殖。結果、肺胞間質に過剰なコラーゲンやプロテオグリカンが沈着し、ガス交換機能を奪う間質性肺炎が進行する。4. なぜRAでは特にILD合併リスクが高いのか 自己抗体の肺沈着：RFやanti-CCPは関節以外でも病変を引き起こす「エクストアーティキュラー病変」として知られ、肺胞での炎症開始に寄与しやすい。 高プロ炎症サイトカイン環境：RA関節ではTNF-αやIL-6が高値を示すが、これが全身循環を通じて肺にも波及し、肺組織での炎症を誘導する。 遺伝的素因・環境要因：喫煙歴や特定のHLA-DR遺伝子などがあると、肺に小さな傷害（stretch‐stress）が入りやすく、そこに炎症性サイトカインが乗っかることでILDを発症しやすい。 薬剤性副作用との合算：RA治療薬（MTXなど）により一過性の肺障害が起きると、背景にある慢性炎症が増悪してRA-ILDを誘発するケースもある。5. 臨床的意義と治療の示唆 TNF-α阻害剤・IL-6受容体阻害剤の選択 間質性肺炎を既に合併しているRA患者では、TNF-α阻害薬が肺病変を悪化させるリスクが報告されています。 一方、IL-6受容体拮抗（トシリズマブ）やJAK阻害剤はRA-ILDにも比較的安全あるいは有益との報告もあり、サイトカイン依存的に適応を選択する必要があります。 抗線維化薬の併用検討 RA-ILDの中でも進行性やUIPパターンの場合、IPF（特発性肺線維症）で用いられる抗線維化薬（ニンテダニブなど）が検討されるケースがある。 この背景には「TGF-β依存的な線維化メカニズム」が共通しているためです。 Th17経路の抑制 IL-17が好中球介在性の構造破壊や線維化促進に関与するため、今後IL-17阻害薬（例：イキセキズマブ）のRA-ILD適応が研究される可能性がある。 まとめ RA-ILDは、関節に限らない「全身的な自己免疫・炎症」の延長線上にある病態であり、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17、TGF-βなどが複雑に絡み合って肺間質に炎症→線維化を引き起こす。 特にTNF-αやIL-6が全身循環を通じて肺に到達→局所でのIL-1β, IL-8, IL-17誘導→TGF-βによる線維芽細胞活性化という骨子が、RA-ILD病態の主要経路となる。 治療選択時には、これらサイトカイン経路の“どこを遮断するか”が、RA-ILDの予後を大きく左右するため、リウマチ専門医と呼吸器専門医が連携して方針を決めることが重要である。これらのサイトカインが相互に作用し合うことによって、咽頭粘膜の慢性炎症、滑膜・骨組織の破壊、肺間質の線維化などが進行していきます。
