ルマテペロンは統合失調症の症状を軽減

米国Zucker School of Medicine at Hofstra/NorthwellのChristoph U. Correll氏らは、急性増悪を起こした統合失調症患者に、既存の薬とは作用機序が異なるルマテペロントシル酸塩を投与するフェーズ3臨床試験を行い、重度の有害事象を伴うことなく、有意な症状軽減が見られたと報告した。結果はJAMA Psychiatry誌電子版に2020年1月8日に掲載された。

　ルマテペロンは統合失調症治療のために開発された新しい薬で、セロトニン、ドパミン、グルタミン酸による神経伝達を同時に調節する作用があり、他の抗精神病薬の有害事象の原因である標的以外の受容体への作用がないため、安全性が高いことが期待されている。そこで著者らは、ルマテペロンの有効性と安全性を評価するフェーズ3試験を計画した。

　対象は、DSM-5に従って統合失調症と診断された18～60歳の患者で、急性増悪を起こした場合。米国の12施設で参加者を募集し、入院患者のスクリーニングを行った。急性増悪の定義は、Brief Psychiatric Rating Scaleでスコアが40を超え、スコア4以上の陽性症状が2つ以上あり、4週間以内に急性発症した場合とした。また、スクリーニング時点でClinical Global Impression-Severity of Illness（CGI-S）スコアが4以上とした。以前に他の抗精神病薬治療に反応したことがあることも条件とした。ベースラインの重症度は、Positive and Negative Syndrome Scale（陽性・陰性症状評価尺度；PANSS）で評価し、合計スコアが70以上とした。

　条件を満たした患者は1対1対1の割合で、ルマテペロン42mg群（トシル酸塩化合物として60mg）、28mg群（同40mg）、プラセボ群にランダムに割り付けた。参加者はカプセルで提供された割り付け薬を1日1回服用し、4週間継続してもらった。

　主要評価項目は、PANSSの合計スコアのベースラインから28日後までの変化の平均値とし、プラセボとルマテペロンを比較した。副次評価項目は、CGI-Sスコア、PANSSスコアの各項目のサブスケール、Personal and Social Performance（PSP）スコア、Calgary Depression Scale for Schizophrenia、治療期間の有害事象とした。

　2014年11月13日から2015年7月20日までに、630人の患者をスクリーニングし、条件を満たした450人を、42mg群、28mg群、プラセボ群に150人ずつ割り付けた。患者の平均年齢は42.4歳で、77.1％が男性だった。ベースラインのPANSSスコアの平均は89.8点、CGI-Sスコアの平均は4.8点だった。4週間の治療を最後まで継続できたのは366人（81.3％）、4週後の評価を完了したのは359人（79.8％）だった。安全性の評価は449人（99.8％）を対象に、有効性の評価は435人（96.7％）を対象にした。統合失調症と診断されてからの期間は中央値で15.0年だった。

　ルマテペロン42mg群とプラセボ群で、PANSS合計スコアの変化量を比較した最小二乗平均差は-4.2点（95％信頼区間-7.8から-0.6点）で、42mg群では有意にスコアを改善していた。28mg群とプラセボ群の比較では、最小二乗平均差は-2.6点（-6.2から1.1点）で差は有意ではなかった。

　42mg群のPAMSSスコアの変化量がプラセボに比べ有意差を示すようになったのは、治療開始から8日目の時点で、その後も有意差は維持された。PANSS合計スコアが30％以上改善した治療反応者の割合は、42mg群36.5％、28mg群36.3％、プラセボ群25.5％だった。

　28日後のCGI-Sスコアの変化は、42mg群とプラセボ群の最小二乗平均差で-0.3点（-0.5から-0.1点）だったが、28mg群では-0.2点（-0.5から0点）で、差は有意ではなかった。PANSSの陽性サブスケールは42mg群と28mg群の両方で、プラセボ群に比べ有意な改善を示した。一方で、陰性サブスケールはいずれも有意差を示さなかった。42mg群では、PANSSの総合精神病理サブスケールのスコアも有意に改善し、PSPスケールなどを用いて評価した心理社会機能のスコアにも有意差が見られた。

　治療期間の有害事象は、42mg群の97人（64.7％）と28mg群の85人（56.7％）、プラセボ群の75人（50.3％）で報告された。割合がプラセボ群の2倍を超えていた有害事象は、眠気（42mg群17.3％、28mg群11.3％、プラセボ群4.0％）、鎮静（同12.7％、9.3％、5.4％）、疲労（同5.3％、4.7％、1.3％）、便秘（同6.7％、4.0％、2.7％）だった。有害事象が重度で治療を中止したのは2人で、1人は起立性低血圧（42mg群）、もう1人はけいれん発作（28mg群）だった。これまでに見つかっていない新たな有害事象は報告されなかった。

患者総数は2000人超える、死亡は56人に

新型コロナウイルス（2019-nCoV）感染症の患者総数は、中国の発表によると1月25日24時点で2008人に増加した。患者が確認された地域も拡大し、中国本土では30省・市・自治区とほぼ全域に広がった。海外からの報告も相次いでおり、同時点で13カ国・地域に増加した。

図1　新型コロナウイルス（2019-nCoV）感染患者の推移（中国国家衛生健康委員会の発表データを基に作成）

　図1を見ると、武漢市以外の湖北省内や湖北省以外の地域で患者が急増している様子がうかがえる。1月25日時点で、湖北省は1052人と患者全体の52.4％に、武漢市は30.8％にまで、それぞれ患者割合が低下した。地域別では、浙江省が104人、広東省が98人、重慶市が75人、湖南省が69人、安徽省が60人、北京市も51人、上海市も40人などとなっている。浙江省は、1日に確認された患者が42人と急増している。

医学的観察下にある人は2万1556人

　中国国家衛生健康委員会の1月26日の発表によると、1月25日24時点の確定例は、中国本土が1975人、海外・特別区が33人で計2008人となった。患者のうち、重症例は324人、死亡は56人（表1）。

　中国本土の疑い例は2684人で、医学的観察下にある人は2万1556人に増加した。感染者が確認された地域も、30省・都市・自治区に広がった。

表1　新型コロナウイルス感染症の推移（中国国家衛生健康委員会などのデータを基に作成）

新たにマレーシア、豪からも報告

　中国本土以外では、新たにマレーシア、豪からも報告があった。これまでに確認された国・地域・行政区（患者数）は以下の通り。

　香港（5人）、マカオ（2人）、 台湾（3人）、タイ（4人）、日本（3人。1月25日に新たに1人が確認された）、韓国（2人）、米国（2人）、ベトナム（2人）、シンガポール（3人）、マレーシア（3人）、ネパール（1人）、仏（3人）、豪（1人）。

便秘で「水分を取りましょう」は迷信！？

便秘診療について、これまで3回連載してきた（1回目、2回目、3回目）。ここで1つ、箸休め的な話題を。機能性便秘の患者に生活指導を行う際、皆さんはどのように話をしているだろうか。

　便秘改善のための生活指導については、医学書だけでなく一般向けの雑誌や書籍にも大体同じようなことが書かれているので、詳しい説明は省くが、大きく分けて「食事」「運動」「生活習慣」の3点を見直すべきだとされている（表1）。

表1　便秘を改善するための生活指導

＜食事＞
○ 水溶性の食物繊維（こんにゃく、海藻類、果物など）を食べましょう……便が水分を含んで軟らかくなります
○ 不溶性の食物繊維（根菜類、緑黄色野菜、豆類など）を食べましょう……便のかさが増して腸管を刺激します
○ 乳酸菌が入った食品（ヨーグルト、ぬか漬け、味噌など）を食べましょう……腸内環境が改善します
○ こまめに水分を補給しましょう……便が軟らかくなります（※疑問あり。詳細は後述）
○ ビタミンE（植物油、落花生、卵黄など）を取りましょう……腸の血の巡りを活発にして働きをよくします
○ ビタミンB₁（玄米、ごま、豚肉など）を取りましょう……自律神経を刺激して、腸の働きを調整します

＜運動＞
○ 排便に使う筋肉（腹筋など）を鍛えましょう
○ ウオーキングでおなか回りの筋肉を動かして、腸のぜん動運動を助けましょう
○ おなか回りをマッサージしましょう

＜生活習慣＞
○ 便意を我慢しないでください……便が直腸まで届いているのに、排便を我慢する癖が付くと、便意を感じにくくなってしまいます
○ ストレスはできるだけためないようにしましょう……自律神経が乱れると内臓の働きが悪くなってしまいます
○ ダイエットや食事制限は控えめにしましょう……食事量が少ないと便のもとが作られません。食物繊維など便秘改善に必要な栄養素も不足しがちになります
○ 自分の便秘のタイプを知りましょう……自分なりの排便習慣や処方薬の飲み方、生活改善の方法を見つけて、便秘を自らコントロールできるようにするのが治療の目標です

水を飲んでも尿量が増えるだけ？

　上記で列挙した便秘改善の生活指導のうち、筆者が疑問に感じているのが、「こまめに水分を補給しましょう」という項目である。多少の水分摂取では便の性状は変わらないと考えているからだ。

　実際に、水分摂取と便秘との関係性については研究も行われている。例えば便秘の小児に対して「水」「高浸透圧飲料（スポーツドリンク）」を積極に飲ませる群とコントロール群の3群を設け、排便の頻度、便の硬さ、排便困難感の3つを比較したところ、2週間の検証では差が認められなかった（Young RJ ,et al. Gastroenterol Nurs. 1998;21:156-61.）。

　また、15人の健康な成人ボランティアを対象にした研究では、水またはスポーツドリンクの摂取量を1Lまたは2L増やしても、排便量に有意な変化はなく、尿量が増加（P＜0.05）するだけだった（Chung BD ,et al. J Clin Gastroenterol.1999;28:29-32.）（図1）。

図1　水分摂取量と便量・尿量の関係（J Clin Gastroenterol.1999;28:29-32.より引用）
ベースライン（摂取前）→水分1L追加（2日間）→水分2L追加（2日間）→ベースライン（摂取後）の順に便量・尿量の変化をまとめた。

　もちろん恣意的に探せば、「水分摂取で便秘が改善した」という報告もあるのだろうが……。筆者が「どうも怪しい」と考える根拠はまだある。図2は、ヒトの消化管における水の出納バランスを表したものだ。

図2　ヒトの消化管における水の出入り

　一般的な成人の場合、1日の水分摂取量は2～3L（食事約1L、飲み水約1.2L、食べ物が代謝されることで生まれる水分約0.3L）。これに胃液、胆汁など6～7Lが加わり、小腸には8～10Lの水分が流れ込む。このうち、6～8Lは小腸で栄養素とともに吸収され、大腸における吸収量は1～2L。糞便中に含まれる水分はわずか0.1～0.2Lほどだ。腸管に流れ込む消化液も含めた水分量を考えれば、「こまめに水分補給」程度で摂取する口からの水分は無視できるのではないだろうか。

　硬い便が直腸やS状結腸にあるとして、水分摂取でその便が軟らかくなることはない。水分がそこに届くまでに口側の小腸や結腸で吸収されてしまうからだ。試しに、水を1日1～2L多く飲んだとしよう。翌日に下痢になるだろうか？ 便は軟らかくなるだろうか？ もし、適度な水を飲むことで便通のコントロールができるのならば、世の中には「便秘」という疾患そのものが存在しないはずだ。ただ、朝一番に冷たい水を飲むとその刺激で腸管運動が活発化し、排便を促すことになるかもしれない。

　脱水症状にならない程度に水分を補給すべきなのは当たり前だが、「便秘を改善するため、こまめに水分を取りましょう」という生活指導は、科学的根拠に欠くと考えている。

P.S.　ちなみに水の飲み過ぎにも注意が必要だ。極端な水中毒は、死に至ることもある。

便秘の病態を把握し、正しい生活指導を

　表1で挙げた生活指導の中で最も重要な項目は1番下の「患者に自分の便秘のタイプを知ってもらうこと」である。前回、便秘薬のテイラーメード処方のやり方を紹介したときにも述べたが、便秘診療の目標は、患者それぞれの“維持療法”を確立するところにあり、それには患者の治療への参加が欠かせないからだ。

　過去に本コラムで「下痢を訴えて来院した便秘患者」「『便は毎日出る』と話す便秘患者」などの症例を紹介してきたように、便秘に関しては、患者の自己申告が参考にならないケースも少なくない。そこで、筆者は便秘患者に対して初診だけでなく定期的に腹部単純X線検査を行い、病態や治療効果を客観的に把握するようにしている。

　便の溜まり具合を確認することは我々が状態を把握しやすくなるだけでなく、患者への説明の際にも説得力が増す。「便が詰まっている様子」を視覚的に見せることができる上、以前の腹部単純X線との比較により、改善している、変化がないなどを実際に理解してもらいやすいのだ。

　「便の水分が足りない」「便の量が少ない」「便を排出する筋肉が衰えている」「便意を感じにくい」「排便のペースがつかめていない」──など、便秘を引き起こす背景は人によって様々だ。本コラムの読者の皆さんは、患者の便秘の病態を正確に把握した上で、病態に合わせた生活指導を行っていただきたい。

　一方、逆もしかりで、実生活におけるストレスや食事によって便性状が変化することはよくある。便秘薬の服薬指導を行う際も、便の出方によって、患者自身が薬を適宜増減してよいと伝えることが大切になる。