20歳未満COVID-19例、重篤肺炎2例、死亡ゼロ

日本で確認された20歳未満の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の症例では、重篤肺炎例は2例にとどまり、死亡例はなかったことが明らかになった。また、18歳未満の小児の報告数は少ない一方で、19歳の報告数は18歳以下の2～3倍だった点も特徴の1つだった。国立感染症研究所が9月16日、感染症発生動向調査の結果をまとめ公表した。

　感染研は、2020年2月1日から5月28日の間に感染症発生動向調査（NESID）に届出があったCOVID-19のうち、20歳未満の症例（患者、無症状病原体保有者の計677例）について、患者背景や症状の特徴をまとめた。なお、調査期間にNESIDに届出があり、7月21日時点で自治体による確認が済んでいた全てのCOVID-19症例（患者、無症状病原体保有者、感染症死亡者の死体）は1万6765例だった。

家庭内感染の割合が高く

　年齢層別に見た結果、まず0～14歳の感染者（患者＋無症状病原体保有者）は425例で、全体の2.5％と少なかった。内訳は、患者が290例（68.2％）、無症状病原体保有者が135例（31.8％）だった。感染者は、0～14歳の全ての年齢に認められ、0歳（44例、0～14歳の10.4％）と1歳（50例、0～14歳の11.8％）の低年齢層が多かった。

　男女別に見ると、0～14歳の感染者では、男性の患者が165例（患者の56.9％）、男性の無症状病原体保有者は55例（無症状病原体保有者の40.7％）と、患者、無症状病原体保有者ともに明らかな性差を認めなかった。

　発症日の記載があった0～14歳の患者186例では、発症日別流行曲線で4月上旬に大きなピークを認めた。これは、NESIDに届出がなされた全ての患者の発症日別流行曲線と同様の結果だった。

　時期的には、2～3月は未就学児が67.7％（21/31例）を占めたが、4月以降の届出数は未就学児（43.2％）、小学生(35％)、中学生(21.3％)と年齢の高い層に感染が広がっていた。

　また、記載があった患者の推定感染源を見ると、家庭内が193例（66.6％）と最多だった。このほか、保育士・学童保育の職員14例（4.8％）、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）検査陽性者と接触9例（3.1％）、習い事の先生3例（1.0％）だった。

　一方、15～19歳の感染者は252例で、全体の1.5％にすぎなかった。内訳は患者が208例（82.5％）、無症状病原体保有者44例（17.5％）だった。0～14歳と比べて、患者の割合が高いという特徴があった。

　年齢別感染者数は、15～19歳に占める割合で見ると15歳が11.5％、16歳が17.1％、17歳が12.7％、18歳が19.4％、19歳が39.3％で、19歳の報告数は他の年齢の2～3倍も多かった。

　発症日の記載があった15～19歳の患者は154例で、その発症日別流行曲線では4月上旬にピークを認めた。これは、全患者および0～14歳と同様の結果だった。

　また、無症状病原体保有者は男性が20例（無症状病原体保有者の45.5％）と明らかな性差を認めなかったが、患者は男性が83例（患者の39.9％）で女性の方が男性の約1.5倍だった。患者（208例）の推定感染源は未記載・不明が99例と多かったものの、記載があった中では家庭内（同居人）が63例（30.3％）と最多だった。これに海外17例（8.2％）、職場10例（4.8％）が続いた。

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   症状の特徴は、0～14歳と15～19歳のそれぞれで、発熱が70.3％、73.6％、咳嗽が36.2％、46.2％、その他が45.9％、65.9％だった。重篤な肺炎を呈した例は0～14歳ではなく、15～19歳では2例だった（表1）。幸いにして、0～19歳の死亡例はなかった。

　これらの結果から感染研は、日本も海外と同様に「18歳未満の小児の報告数は少ないと言える」とまとめている。ただし、海外同様、日本でも調査期間中の2020年3月2日から学校が全国一斉休校となっている点に触れ、「今回の結果だけで小児はSARS-CoV-2に感染しにくいと判断することはできない」と追記している。

　感染源については、社会全体が「ステイホーム」の間、小児が最も長い時間接するのは家族と考えられるとし、「そのため最多感染源が家族であった可能性がある」と指摘。19歳が18歳以下の2～3倍の報告数だった点については、「15～19歳群の推定感染源には就職やアルバイトを含めた行動範囲の広さが反映されていた」との見方を示した。

　また、5月29日以降のCOVID-19サーベイランスが新型コロナウイルス感染者等情報把握・管理支援システム（HER-SYS）に移行したことから、「報告様式などが異なり、5月28日までの報告とは比較できなくなった」としつつも、「社会活動や集団生活が再開され、家族以外の人との接触が増した後の小児COVID-19の疫学変化を注視していくことは、今後の感染対策、感染拡大予防策を実施するうえで極めて重要である」と締めくくっている。

Time in RangeはまだHbA1cの檻の中

　糖尿病学はHbA1cとともに大きく発展しましたが、いま、HbA1cの呪縛によって前進できないでいます。HbA1cの臨床的意義は「数カ月間にわたる高血糖の記憶」です。この短すぎず長すぎない数カ月という時間が実に絶妙だなと常々感心しています。直近の血糖管理状況の指標でありながら、同時に慢性合併症のリスク指標にもなるからです。

　しかし、あまりに万能が故に一人歩きしてしまうケースがあります。「HbA1cが8%以上なので手術ができません」「HbA1cが7%台ではまだ妊娠してはいけません」──。いずれの判断も間違っていません。ところが、持続グルコースモニタリング（CGM）の推定A1c（平均血糖値から推定されるHbA1c）ではいずれも約6%を示していた、という経験があります。それでも糖尿病学で示されたエビデンスの多くは血糖の善しあしの基準をHbA1cに依存していましたから、科学的には正しい解釈です。

　私たち糖尿病専門医はかねてHbA1c以外に治療や介入の効果がすぐに反映される短期の血糖管理指標が欲しかったので、Time in Range（TIR）の登場は福音となりました。ところが、TIRの概念はいまだにHbA1cの檻にとらわれています。

　前回、TIRの目標は一般に70%と紹介しました。まずは、その根拠となったレビューを見てみましょう^1）（図1）。

確かに、TIRとHbA1cには強い相関関係があり、変換式からHbA1cの治療目標である7%に相当するTIRを求めると66%、四捨五入すれば70％になるというわけです。ただ、元になった18の臨床試験では、いずれもCGMやインスリンポンプを活用して先進的な血糖管理を行っているにもかかわらず、わずか4研究しか平均TIR 70％以上を達成できていません。実際に、リアルワールド、すなわち外来で診ている１型糖尿病やインスリン分泌が低下した2型糖尿病の患者さんでもTIRが70％を超えている方はさほど多くはありません。

　そもそも、HbA1cが7%を超えると合併症につながるというエビデンスをそのままTIRに適用してよいものでしょうか？ HbA1cは量的な高血糖の指標であるのに対して、TIRは純然とした時間的指標であり、意義が大きく異なります。やはり、TIRは独自に合併症との相関を示すエビデンスが必要です。

　残念ながらTIRのエビデンスはまだ絶対的に不足していますが、昨年、DCCT試験のデータからTIRと網膜症および腎症（微量アルブミン尿≧30mg/gCre）との関連が示されました^2）（図2）。

TIRの増加に伴って網膜症・腎症ともにリニアに減少することが明らかです。ところが、TIRが50%を超えた時点で完全に底を打ってしまいます。DCCTは１型糖尿病を対象とした研究ですから、１型糖尿病患者ではTIRは50％以上もあれば合併症を抑制できるのではないかと考えられます。

　一方、2型糖尿病では、網膜症、特に視覚障害につながる重篤なものも含めて、TIRが高ければ高いほど少ないという研究結果が報告されています^3）。しかし、解釈で気をつけなければならないのは、この研究の対象はインスリン分泌能がかなり残存しており（空腹時Cペプチド 1.9 ng/mL、平均値）、半数はTIR 70%以上を達成できています。このように、きちんとアウトカムから吟味していけば、TIRは対象によっても基準値を大きく変えなければならないことが分かります。

　現状でも、TIRはHbA1cの有能なサポート役として十分活躍しています。治療介入の効果を最速で評価できますし、HbA1cが抱える問題の解決法の一つとして今後も紹介することがあるでしょう。ただ、TIRの評価基準をHbA1cとの“にらめっこ”にとどめていてはいつまでも血糖管理の主役になることはありません。TIRはまだCGMから生まれた一つの「統計値」にすぎないことを理解し、糖尿病合併症、心血管病あるいは死亡などのハードエンドポイントを独立して予測できるのか、これから様々な対象と十分な試験期間をもって試さなければなりません。

　そして、血糖変動を時間としてとらえるTIRの発想は非常に素晴らしいものですが、実は「数学的な弱点」をはらんでいます。次回は、Time Below Range（TBR）が低血糖側の健康リスクを正しく代弁できるのか、私自身の研究結果から生まれた疑念などを提示します。

  前田泰孝（南昌江内科クリニック/南糖尿病臨床研究センターセンター長）●まえだやすたか氏。2002年九州大学卒業、03年福岡逓信病院、04年済生会福岡総合病院、05年九州大学大学院医学系学府博士課程入学、10年九州大学病院内分泌代謝・糖尿病内科助教、12年米ハーバード大学医学部附属ジョスリン糖尿病センター客員研究員、15年九州大学レドックスナビ研究拠点特任助教などを経て17年から南昌江内科クリニック糖尿病臨床研究センターセンター長。19年に一般社団法人南糖尿病臨床研究センター設立、同理事長を兼任。

ステロイドは免疫亢進というもう1つの顔を持つ

今年になって猛威を振るっている新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を引き起こす新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）。これまでにない独特の特徴を持つことから、世界中の研究者を悩ませ、臨床現場ではその対応において試行錯誤の日々が続いていた。

　でもさ、SARS-CoV-2君、人類の英知をなめてもらっては困るよ。そろそろ、我々は君にどう対応すればいいか分かってきた。ソーシャルディスタンスだの、手指衛生だのという予防対策だけでなく、診断と治療における対応法だって確立のめどが立ってきたのだよ──。そんな気分に浸ることができたのが、これまでに約250症例を経験している国立国際医療研究センター第四呼吸器内科医長の泉信有氏と、JCHO東京山手メディカルセンターの徳田均氏の2時間余りのオンライン対談だった。

対談◎コロナ肺炎の実像に迫る【その1～3】
◆コロナ肺炎の改善or悪化はCT像で予想できる
◆「コロナ肺炎が急変して挿管」は回避できる
◆コロナ肺炎治療のカギは抗炎症薬

　終始控えめで臨床家として慎重な姿勢を崩さない泉氏だったが、これまでの経験から、COVID-19は治療可能な疾患であり、死亡率はまだまだ下げられるとの自信が、その言葉の隅々ににじんでいた。

　現在、COVID-19の治療薬として国内で承認され、投与が推奨されているのは抗ウイルス薬のレムデシビルとステロイド系抗炎症薬のデキサメタゾンの2剤。特に泉氏が期待するのがデキサメタゾンだ。「抗炎症薬だけで治癒した症例が出てきているのが現状で、ステロイド（ステロイド系抗炎症薬）を軸とした抗炎症治療を積極的に実施している」と説明する。

　対談相手の徳田氏も、「COVID-19の重症化にはサイトカインストームが強く関わっているといわれているので、炎症を抑える治療が重要になるだろう」と呼応。COVID-19では、ウイルス感染が引き金ではあるが、それに引き続き宿主側の免疫応答が過剰になることが問題であるのだから、その過剰な免疫反応を抑制する必要があるという。

ステロイドはリンパ球だけでなくマクロファージや線維芽細胞も抑制

　ここで、なぜステロイド系抗炎症薬がCOVID-19に効果があるのか考えてみたい。ステロイドの働きに詳しい京都大学ウイルス・再生医科学研究所免疫制御分野教授の生田宏一氏は、「ステロイド系抗炎症薬にはリンパ球に加えて、マクロファージや線維芽細胞などの働きも抑える効果がある」と説明する。「マクロファージや線維芽細胞は炎症性サイトカインを分泌するが、その産生細胞を抑制できればサイトカインストームの根元を抑えられるだろう」とも考察する。

　その一方で、ステロイド系抗炎症薬はリンパ球の働きをも抑えるため、抗体産生や感染細胞の排除が不十分となり、感染症が悪化する危険性がある。

　実際、世界保健機関（WHO）は、同じコロナウイルスである重症急性呼吸器症候群（SARS）、中東呼吸器症候群（MERS）における投与で有害事象を生じたとの報告があったことから、当初、ステロイド系抗炎症薬の使用には消極的で、臨床研究に限って使用するよう求めていた（SARS、MERSとCOVID-19でステロイド系抗炎症薬への反応性が異なるのはなぜかについては、別の記事で紹介予定）。その方針を180度転換したのが、9月2日。ステロイド系抗炎症薬によるCOVID-19の死亡率減少効果がメタアナリシスで確認されたのがきっかけだった（関連記事：WHOが重症新型コロナへのステロイドを推奨）。

ステロイドには免疫を増強する作用もある

　様々な疾患の治療に用いられるステロイド系抗炎症薬だが、もともとは生体内に存在するグルココルチコイド（糖質コルチコイド）に由来する。

　グルココルチコイドの生体内での働きについて生田氏は「血糖上昇効果など様々な機能が知られているがそれは全て生体防御機能に関連する。また、その分泌はストレス負荷で促進されることから、グルココルチコイドは生体防御ホルモンと考えられている」と説明する。

　ただし、免疫機能の抑制効果は生体防御とは相反する機能だ。その矛盾に疑問を感じた生田氏らが、「生体内のグルココルチコイドは免疫力を高めている」ことを明らかにした（https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.01.004）のは、2018年のこと。グルココルチコイドはTリンパ球の体内循環と免疫応答能の日内変動を制御し、生体の免疫力を高めていることを見出した。実際、感染が生じると体内のグルココルチコイド濃度は上昇し、免疫応答を生じているともいう。

　すなわち、治療薬として投与する高用量ステロイド系抗炎症薬は免疫を抑制するが、その数分の1程度の低用量グルココルチコイドには免疫を高める効果がある。ステロイドには濃度次第で真逆な作用を生じる2つの顔があるのだ。

　生田氏は、「現段階では根拠のない妄想だが、もしかしたらステロイドは病原体が侵入してきた際の免疫応答を惹起するが、その分泌がある程度まで高まると、逆に免疫機能を抑えるブレーキとして働くフィードバック機構を有するのかもしれない」と語る。

　1950年のノーベル生理学・医学賞は、グルココルチコイドなどの副腎皮質ホルモンの発見と構造、生理学的作用の発見に授与された。その発見を基にステロイド系抗炎症薬が実用化され、様々な疾患を患う多くの患者を救ってきた。しかし、グルココルチコイドの本来の機能かもしれない、免疫増強作用が明らかになったのはほんの数年前でしかない。さらにグルココルチコイドには体内時計の調整作用があるなどの新たな知見も明らかになっている。

　コロナ禍を巻き起こし、全世界を混乱させたCOVID-19にステロイド系抗炎症薬が有効であるというエビデンス。このエビデンスはそれだけで多くの患者を救うことになるだろう。さらに、「なぜ有効なのか？」という問いを突き詰めれば、COVID-19のような感染症だけでなく、自己免疫疾患など免疫が関連する様々な疾患の知られざる病態の解明にもつながりそうだ。そんなポテンシャルを生田氏の話を聞きながら感じた。

　いつまでもCOVID-19に翻弄されてなるものか、今回の世界的流行を逆手に取って医学のさらなる進歩をつかみ取ろうではないか！