レムデシビルはCOVID-19からの回復を促進する

  米国立アレルギー感染症研究所（NIAID）のJohn H. Beigel氏らは、COVID-19で入院した成人患者にレムデシビルまたはプラセボを10日間投与する二重盲検のランダム化比較試験Adaptive Covid-19 Treatment Trial（ACTT-1）の最終結果をまとめ、レムデシビルはプラセボよりも回復までの期間を短縮したと報告した。なお、この試験の予備的な分析結果は2020年5月22日にNEJM誌に報告されており、最終報告は2020年10月9日にNEJM誌電子版に掲載された。

　COVID-19の治療薬では、ステロイドのデキサメタゾンが死亡率を減らすことが報告されているが、有効性を示した抗ウイルス薬はまだ見つかっていない。レムデシビルはRNAポリメラーゼ阻害薬で、COVID-19の流行初期に、SARS-CoV-2に対する阻害効果がin vitroで示されたため、治療薬候補として有望視されるようになった。

　ACTT-1試験を行った著者らは、追跡期間を終了した段階で、5月に発表した予備解析のデータをアップデートして最終報告をまとめた。この試験は、2020年2月21日から4月19日までに、米国（45施設）、デンマーク（8施設）、英国（5施設）、ギリシャ（4施設）、ドイツ（3施設）、韓国（2施設）、メキシコ（2施設）、スペイン（2施設）、日本（1施設）、シンガポール（1施設）で、試験参加者を組み入れている。

　対象は、成人のCOVID-19入院患者で、下気道感染のエビデンスがある人。参加者は1対1の割合でレムデシビルまたはプラセボに割り付けられた。割り付け時点の層別化は、参加施設と重症度を考慮した。重症者の定義は、機械的換気を要する場合、酸素補充療法を要する場合、室内気でのSpO₂が94％以下の場合、頻呼吸（呼吸数24回/分以上）が見られる場合、とした。

　レムデシビルは1日目に負荷用量として200mgを投与し、2日目から10日目までは維持用量として100mg/日を投与した。投与期間は開始から10日目、死亡、退院のいずれかまで継続した。プラセボ群には同じ頻度と用量の生理食塩水を投与した。参加者は割り付け薬に加え、それぞれの施設の標準的な対症療法が適用された。

　患者の状態は、投与開始から29日目まで毎日評価を受けた。評価は8段階の順序カテゴリースケールとNational Early Warning Score（NEWS）を用いた。8段階の順序カテゴリースケールは、（1）入院しておらず活動制限なし、（2）入院していないが、活動制限があるか在宅酸素療法が必要、（3）入院しているが酸素補充療法は不要で薬物療法も不要（周囲への感染予防目的の入院など）、（4）入院しており、酸素補充療法は不要だが、COVID-19または他の疾患に対する治療が必要、（5）入院しており酸素補充療法が必要、（6）入院しており、非侵襲的な換気または高流量酸素療法が必要、（7）入院しており、侵襲的な換気またはECMOが必要、（8）死亡、と規定した。

　主要評価項目は、登録から回復までの期間とし、28日後まで追跡した。8段階の順序カテゴリーの1～3に該当した時点で回復と判断した。副次評価項目は15日目時点の順序カテゴリースケール、ベースラインからカテゴリ2段階回復するまでの時間、酸素補充療法を受けていた日数、などとした。

　1114人の患者をスクリーニングして、条件を満たした計1062人（平均年齢は58.9歳で64.4％が男性）が参加し、541人をレムデシビル、521人をプラセボに割り付けた。参加者の79.8％は北米の施設で登録し、15.3％が欧州、4.9％がアジアの患者だった。主な併存疾患は高血圧（50.2％）、肥満（44.8％）、2型糖尿病（30.3％）などだった。この1062人をintention-to-treat分析の対象にした。

　レムデシビル群の患者の98.2％が、実際に割り付け薬の投与を受けていた。割り付けから10日以内に、死亡以外の有害事象により治療を中止していた患者が52人いた。プラセボ群では、99.2％が実際にプラセボの投与を受けていた。割り付けから10日以内に、死亡以外の有害事象により治療を中止していた患者が70人いた。29日後までの追跡を完了できたのは、レムデシビル群の517人とプラセボ群の508人だった。

　発症からまでの日数の中央値は9日（四分位範囲6～12日）だった。登録時点で957人（90.1％）が重症と見なされた。うち285人（26.8％）がカテゴリー7に、193人（18.2％）がカテゴリー6に、435人（41.0％）がカテゴリー5に、138人（13.0％）がカテゴリー4に分類された。

　レムデシビル群の回復までの中央値は10日（95％信頼区間9-11日）、プラセボ群は15日（13-18日）で、回復率比は1.29（95％信頼区間1.12-1.49）になった。重症だった957人では、回復までの日数の中央値は、レムデシビル群が11日、プラセボ群が18日で、回復率比は1.31（1.12-1.52）になった。回復率比が最も高かったのは、ベースラインでカテゴリー5に分類された患者で、回復率比は1.45（1.18-1.79）だった。カテゴリー4と6の患者は、回復率比は有意な値にならず、それぞれ1.29（0.91-1.83）と1.09（0.76-4.57）だった。また、登録時点で侵襲的換気またはECMOが適用されていた患者では、回復率比は0.98（0.70-1.36）だった。

　なお、発症から10日以内に割り付けられた患者では、レムデシビルの回復促進効果が有意だった（1.37：1.14-1.64）。しかし、10日を超えていた患者には、有意差は見られなかった（1.20：0.94-1.52）。

　8段階の順序カテゴリーを用いた比例オッズモデルによる分析では、レムデシビル群は、プラセボ群に比べ、15日時点で臨床的に改善している割合が高かった。重症度を調整した後のオッズ比は1.5（1.2-1.9）になった。

　カプランマイヤー法を用いて推定した死亡率は、15日時点でレムデシビル群が6.7％、プラセボ群は11.9％、ハザード比は0.55（0.36-0.83）だった。29日時点ではそれぞれ、11.4％と15.2％、ハザード比は0.73（0.52-1.03）だった。両群の死亡率の差は、ベースラインの順序カテゴリーにより異なっており、差が最も顕著だったのはカテゴリー5の患者だった（ハザード比0.30：0.14-0.64）。

　8段階の順序カテゴリーが1段階または2段階改善するまでの日数もレムデシビル群の方が有意に短かった。退院またはNational Early Warning Scoreが2点以下になるまでの日数についても同様だった。

　酸素補充療法が必要だった日数は、レムデシビル群の方が短かった。また、登録時点で酸素補充療法が不要だったが、その後必要になった患者の割合は、レムデシビル群の方が低かった。登録時点で機械的換気またはECMOが適用されていた患者では、レムデシビル群の方が、これらが不要になるまでの日数が短かった。登録時点でそれらを使用していなかった患者の中で、新たにそれらが必要になった人の割合は、レムデシビル群の方が低かった。

　割り付け薬を使用した患者を対象に安全性について分析した。重篤な有害事象は、レムデシビル群の532人中131人（24.6％）と、プラセボ群の516人中163人（31.6％）に認められた。治療関連と見なされた死亡はなかった。グレード3または4の有害事象のうち、治療関連と判断されたのは、レムデシビル群に報告された41件とプラセボ群の47件だった

　これらの結果から著者らは、下気道感染が認められるCOVID-19入院患者の回復までの期間は、レムデシビルの方が短かったと結論している

エノキサパリンはCOVID-19患者の死亡率を減少

 イタリアFoundatione Poliambulanza病院のFilippo Albani氏らは、COVID-19患者にエノキサパリンを投与して血栓予防を試みる治療で院内死亡率を減らせるかを検討するコホート研究を行い、エノキサパリンを使用した患者は非使用者に比べ、院内死亡とICU入院のリスクが減少していたと報告した。結果は2020年10月1日にEClinicalMedicine誌電子版に掲載された。

　COVID-19患者にはしばしば、凝固亢進が認められる。原因は、SARS-CoV-2の感染に起因する内皮細胞の障害または炎症誘発性サイトカインの放出などにあると考えられている。2020年4月に国際血栓止血学会が作製したガイドラインは、COVID-19患者に対するエノキサパリンを用いた血栓予防を推奨しているが、それを支持する強力なエビデンスはなかった。そこで著者らは、エノキサパリンを用いた血栓予防が、COVID-19入院患者の院内死亡に及ぼす影響を検討することにした。

　対象は、2020年2月20日から5月10日までにFoundatione Poliambulanza病院に入院した成人のCOVID-19患者で、鼻咽頭スワブまたは肺胞洗浄液のPCR検査でSARS-CoV-2感染が確認された場合。18歳未満の患者と、観察終了日にまだ入院中でアウトカムが確定していない患者は除外した。入院中にエノキサパリンを投与されたかどうかで、患者を2群に分けた。

　医療記録から、患者の人口動態的特性、併存疾患、入院時の臨床検査値、受けた治療（ステロイド、アジスロマイシン、ヒドロキシクロロキンなど）、ICU使用の有無と期間、入院日数、退院時の状態を確認した。

　主要評価項目は院内死亡とした。副次評価項目は、ICUの使用と入院期間に設定した。院内死亡、ICU入院の評価には、重複重み付け傾向スコア法を用いた多変量ロジスティック回帰分析を、入院期間の分析には多変量ポワソン回帰モデルを用いた。

　期間中に同病院の救急部を受診した患者1万1671人のうち、2075人がSARS-CoV-2感染陽性と判定され、1403人が入院治療を受けていた。入院中に1回以上エノキサパリンを投与されていた799人（57％）をエノキサパリン群とし、投与されていなかった604人（43％）を対照群とした。エノキサパリン群のうちの487人はこの薬剤の予防的な投与を受けていたが、312人は血栓イベントを経験したために、治療目的での投与を受けていた。エノキサパリンの使用量は中央値で40mg/日（四分位範囲40～80mg/日）で、投与期間は中央値6日（3～9日）だった。初回投与は中央値で入院の翌日（0～3日）だった。

　対照群に比べ、エノキサパリン群の患者は、年齢が高く、男性が多く、BMIが高かった。併存疾患には差はなかった。入院初日にDダイマーを検査していた患者が290人いたが、両群の検査値に差はなかった。

　院内死亡例は、エノキサパリン群200人（25.0％）と対照群154人（25.5％）だった。生存者は死亡例に比べ、酸素飽和度が高く、血清乳酸値が低く、血小板数が多かった。死亡例はCRPと乳酸脱水素酵素（LD）も高かった。共変数を考慮しない粗の値では、エノキサパリンの使用は死亡率との関連が有意ではなかった。しかし、これらの条件を補正した後では、エノキサパリン使用者を対照群と比較した死亡オッズ比は0.53（95％信頼区間0.40-0.70）になった。測定できなかった交絡因子の存在を仮定した場合の影響の大きさを表すE-valueは2.08、信頼区間の上限値は1.66だった。エノキサパリンが予防的に投与されていた患者では、調整オッズ比は0.50（0.36-0.69）、治療目的で投与されていた患者でも、0.54（0.38-0.76）だった。

　エノキサパリン投与期間が2日以内だった患者194人では、調整オッズ比は1.41（0.96-2.08）だったが、2～4日投与された153人では0.52（0.35-0.79）、4日超の投与を受けた452人では0.34（0.24-0.48）だった。

　加えて、エノキサパリンは、ICU入院リスクの低下と関係していた。調整オッズ比は0.48（0.32-0.69）になった（E-valueは2.26、信頼区間の上限値は1.69）。一方で、入院期間は、エノキサパリン群の方が有意に長かった（発生率比は1.45：1.36-1.54）。

　これらの結果から著者らは、入院したCOVID-19患者にエノキサパリンを投与すると死亡率が低下し、病棟で使用するとICUの使用率が下がることも示唆されたため、ランダム化比較試験で結果を確認する必要はあるものの、全てのCOVID-19入院患者にエノキサパリンを予防的に投与する治療が支持されたと結論している。

インフル流行期、新型コロナ検査はどうする？

インフルエンザ流行期においては、インフルエンザが強く疑われる場合を除き、できる限り季節性インフルエンザと新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の両方の検査を行うべき──。厚生労働省の新型コロナウイルス感染症対策推進本部が2020年10月2日に公開した「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）病原体検査の指針（第1版）」では、インフルエンザ流行期に実施するインフルエンザ・COVID-19の各検査方法と使用する検体について方針を示している（表1）。

　同指針では、鼻咽頭ぬぐい液検体および唾液検体に加えて、鼻腔ぬぐい液についてもCOVID-19のPCR検査および抗原検査の検体として使用可能とする方針を示している（関連記事）。これを踏まえて、インフルエンザ流行期に鼻咽頭ぬぐい液または鼻腔ぬぐい液を採取する場合は、季節性インフルエンザの抗原定性検査と、COVID-19のPCR検査および抗原検査（定性・定量）をそれぞれ行うことを推奨している。

　鼻腔ぬぐい液は、医療従事者の管理下であれば患者が自己採取できる。医療従事者が飛沫に曝露するリスクは限定的であり、サージカルマスクと手袋を装着すれば感染防護が可能となる。一方、鼻咽頭ぬぐい液は医療従事者が採取する必要があり、その際に医療従事者の曝露リスクが高い。このため、サージカルマスクと手袋に加えて、フェイスガードやガウンなどによる厳重な感染防護が必須となる（表2）。

鼻咽頭ぬぐい液または鼻腔ぬぐい液を用いる検査のうち、抗原定性検査は大規模な検査機器を必要としないため、場所を選ばず実施可能であり、短時間で結果を得られる。ただし、無症状者への抗原定性検査は推奨されていない。また、抗原定性検査によるCOVID-19の確定診断が可能なのは、発症2～9日目の有症状者に限られる（関連記事）。発症10日目以降の患者が抗原定性検査で陰性と判定された場合、確定診断のためには追加でPCR検査を行う必要がある。

　こうした背景から、同指針の公開に際して厚労省が発出した事務連絡では、「抗原定性検査はインフルエンザ流行期における発熱患者などへの検査に有効である」と指摘している。その上で、各医療機関における迅速かつスムーズな診療につなげるため、抗原定性検査の簡易検査キットを最大限活用した検査体制の整備を求めている。

　一方、鼻かみ液・唾液を採取する場合は、インフルエンザの検査としては鼻かみ液による抗原定性検査、COVID-19の検査には唾液によるPCR検査または抗原定量検査を実施する。鼻かみ液および唾液は、鼻腔ぬぐい液と同様に患者自身が採取可能なため、医療従事者の曝露は限定的であり、サージカルマスクと手袋による感染防護が可能だ。

　ただし指針では、PCR検査を実施する場合、結果を得るのに数日を要すること、COVID-19のPCR検査キャパシティーを消費することを指摘している。なお、唾液検体を用いたCOVID-19の検査として、抗原定性検査、および発症10日目以降の有症状者に対するPCR検査・抗原定量検査は推奨されていない（関連記事）。また、鼻かみ液をCOVID-19の検査に使用することはできない。

同時検査が原則も、流行状況によりインフル検査を先に実施

　指針ではインフルエンザ流行期の対応として、インフルエンザが強く疑われる場合を除いて、季節性インフルエンザとCOVID-19の両方の検査を行うことを推奨している。ただし、COVID-19の検査体制が限られていることを踏まえ、流行状況によっては先にインフルエンザの検査を行い、陽性であればインフルエンザの治療を行って経過を見ることも考えられるとしている。

　この方針は、日本感染症学会が8月に公開した提言「今冬のインフルエンザとCOVID-19に備えて」に基づくもの（関連記事1、2）。この提言では、インフルエンザとCOVID-19の鑑別が必要な患者に対する外来診療検査のフローチャートを示している（図1）。

インフルエンザにおける突然の高熱発症、COVID-19における味覚障害といった特徴的な症状がない場合、臨床症状のみでインフルエンザとCOVID-19を鑑別することは難しい。このような場合、インフルエンザとCOVID-19の両方の検査を実施し、それぞれの陽性・陰性を踏まえて治療選択を行う。なおこの際、検体はなるべく同時に採取する。

　インフルエンザ患者との接触がある患者や、突然の発熱、筋肉痛などのインフルエンザを強く疑う症状を呈する患者には、鼻咽頭ぬぐい液、鼻かみ液、鼻腔（鼻前庭）ぬぐい液のいずれかを用いた抗原定性検査で、インフルエンザの診断を行う。インフルエンザの抗原定性検査キットと比べて、COVID-19の簡易検査キットの供給量は限られることから、インフルエンザ流行期でCOVID-19の流行レベルが低ければ、鑑別が難しい場合もインフルエンザ検査を先に実施し、必要に応じてインフルエンザの治療を進めることが想定される。

　一方、COVID-19の流行レベルが高い場合、COVID-19患者との接触がある場合、嗅覚・味覚障害などのCOVID-19に特徴的な症状を呈している場合には、鼻咽頭ぬぐい液、唾液、鼻腔ぬぐい液のいずれかを用いた抗原検査（定性・定量）またはPCR検査を実施し、COVID-19の診断を行う。