東海道・山陽本線の高速貨物列車専用機関車として開発された試作機関車EF90形の量産機として、1968年に登場しました。
それまで、暫定的にEF65 500番台の重連で運転していた「とびうお」などの高速貨物列車はEF66単機で運転されるようになりました。
1985年以降は、東海道・山陽・九州方面の寝台特急にも使用されました。
1989年（平成元年）には、コンテナ貨物列車増発に伴い、JR貨物によって一部設計変更の上で新規製作が行われました。
2009年の東海道・山陽・九州方面の寝台特急全廃をきっかけに、旅客列車の定期運用を終了しました。
2011年現在、JR貨物のみに在籍し、東海道・山陽本線や高崎・東北線の貨物列車で活躍しています。
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