無意識下での呼吸運動は下部脳幹（特に延髄）にある呼吸神経回路によるもの
①機能解剖
1923年
延髄の下部で呼吸停止
1991年
Bötzinger Complexのすぐ尾側に呼吸のリズム生成に関わる神経群がある
：pre-Bötzinger Complex
呼吸リズムは延髄腹外側部にあるpreBötCを中心とした領域で形成されている
preBötCはニューロキニン受容体やソマトスタチン陽性
緑：NK1R
pFRG (parafacial respiratory group)はオピオイドが効かない
：胎児は生まれてくるとき内因性オピオイドが大量に放出されるためあまり痛みを感じない
しかし、呼吸停止してはいけないので、pFRGにはオピオイドが効かない
Coupled oscillator theory
pFRG：呼息のリズム？+preBötCのバックアップ
preBötC：吸息のリズム
→preBötの方が重要
preBötCとの神経連絡
逆行性トレーサー：反対側のpreBötC
順行性トレーサー：反対側のpreBötC+両側の舌下神経核（premotor, motor）・孤束核
呼吸リズムの発火パターン
・ネットワーク仮説
GABAをノックアウトしたマウスでも呼吸リズムは刻まれる→ネットワーク以外の存在？
・ペースメーカーによる発火
I CANとI NaPを阻害すると呼吸停止、サブスタンスP（ニューロキニン1受容体に高い親和性あり）投与により回復
・アストロサイトの関与
アストロサイトの代謝をブロックすると呼吸停止
カルシウムイメージング
アストロサイトはニューロンより明るい
吸息活動に先行してアストロサイトが活動する
光遺伝学的手法
preBötC選択的に刺激すると呼吸リズム形成
脳幹高分化型アストロサイトーマでhyperventilationによってPaCO2 7 mmHgの症例
呼吸リズム形成には、ペースメーカー特性を有するニューロン、興奮性と抑制性よりなるニューロンネットワークの他、自律的周期性活動を有するアストロサイトが関与していると考えられる
②病態生理
両側preBötCの急性破壊→リズムが形成されない
両側preBötCの慢性破壊→リズムは維持される（pFRGがバックアップとして代償する？）
高度の延髄空洞症でもリズム形成は維持される
preBötCの急性障害は呼吸停止を起こすが、障害が緩徐に進行した場合は代償機構により呼吸は維持される
③中枢化学受容器
フグ毒によるシナプス伝達遮断下で高濃度のCO2を投与した際のc-fosマッピング（神経活動の検出）でc-fos陽性細胞は特に表面血管周辺に多く検出
→表面の血管の多いところでCO2をセンシング
細い血管の周りにいるアストロサイトが中枢化学受容器であると考えられる
中枢化学受容器のpHセンサー候補
：pH感受性カリウムチャネル（Kir4.1）
小児
延髄腹外側表層部の先天性障害：先天性中枢性低換気症候群（PHOX2B変異）
SIDS患児では延髄腹外側表層部のムスカリン性アセチルコリン受容体の機能低下がみられる
成人
延髄外側部脳梗塞患者のCO2感受性は低くなった
頸動脈小体を除去し、低酸素にすると一時的に呼吸数が増加→中枢にも低酸素を感知する機構が存在する
・呼吸困難感は重要である
喘息患者が呼吸困難を感じず、次第に意識レベルが低下し、あるところで突然死亡したケース
二酸化炭素は延髄腹外側表層部のニューロン及びアストロサイトにより感知される。
低酸素は、末梢化学受容体を介して呼吸増強を起こすが、呼吸中枢を含め、脳に対しては抑制的に作用する。強い低酸素のため、central commandが低下すると突然高度な呼吸抑制が起こる。
④可塑性
呼吸出力の安定化（周期性呼吸、深呼吸に伴う呼吸抑制の防止）に役立つ
過換気症候群：CO2レベルが低い→通常呼吸は抑制されるのに患者はhyperventilation
ref.
1923年：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/jphysiol.1923.sp002052/epdf
1991年：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3209964/
呼吸調節総論：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5368202/
preBötC神経連絡：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306452214002085
pacemaker mechanism：http://www.cellsignallingbiology.org/csb/010/csb010.htm#Modulatio_respiratory_pacemaker_mechani
アストロサイトの関与：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3487046/
先天性中枢性低換気症候群：https://www.physiology.org/doi/pdf/10.1152/jn.00026.2016