敗血症における免疫血栓 | 生命医科学雑記帳

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evernoteのバックアップ、twitterに投下した内容のまとめとして使います。
細心の注意は払っているつもりですが、未だ専門分野を持たない研修医であるため、正確性に欠けることがあります。悪しからず。

①敗血症における血栓形成の意義

microparticle:数十~百nmの血球からの分離成分

 定義ははっきりしていない

 

細胞死が免疫を調節する

周りに炎症を波及させない:アポトーシス、オートファジー

炎症を誘発する:オンコーシス(旧ネクローシス)、ピロトーシス

 

NETs:好中球は血栓形成において主役である

免疫血栓の形成には単球、好中球などの自然免疫系の細胞が関わっている

非自己の排除の一環として血栓が形成される

免疫血栓の中にNETsが含まれる

NETosisで放出されるアラーミン(ヒストン、DNA、ヌクレオソーム、プロテアーゼ、HMBG1)は凝固・血小板活性化作用がある。

 用語の整理

 アラーミン:内在性に免疫系を活性化

 PAMPs:外因性に免疫系を活性化

 DAMPs:アラーミンとPAMPsを合わせたもの

特に好中球が血管内皮細胞に接着した状態でNETsを起こすと血栓形成+アラーミン(特にヒストン)による内皮傷害が生じる

 

傷害性の強い物質から生体を保護する機構

PTX3(ペントラキシン)

ヒストンを絡め取って傷害性を抑える

 

CRPも循環ヒストンの毒性を緩和する

 

ペントラキシンはN末端の長さによって2つのグループに分けられる

long:PTX3

short:CRP、serum amyloid P component

 

glycocalyx

血球の接着を妨げ、血栓形成を抑制

様々な物質の集合体:主体はプロテオグリカン

シンデカンと糖鎖からなる

グリコサミノグリカン(ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロナン):ヘパリン様物質

 

免疫血栓はglycocalyxを破壊するがアンチトロンビンがこれに拮抗する

 

血小板:もう1つの白血球である

血小板は白血球と同じように作用

血小板中の顆粒に抗菌物質や凝固物質が含まれる

 

血小板は一次凝集と不可逆的な二次凝集によって減少する

 

②敗血症におけるDIC診断基準

急性期DIC診断基準:治療開始基準・重症度判定で有用

問題点:SIRS項目が除かれてしまった

→転機予測にアンチトロンビン活性低下が有望

 SIRS項目≧3の死亡率に匹敵する指標としてアンチトロンビン活性≦70%

 ただしコストが高いので現実的ではない

PT、血小板数が死亡率予測に有用であった

急性期DIC診断基準の欠点:スコア6, 7では死亡率は少し低下する

 

③敗血症性DICにおける抗凝固療法の有用性

基礎疾患の治療が第一だが、DICを合併している場合は抗凝固療法が必要になることがある

リコンビナントトロンボモジュリン:統計学的有意差は出ず。ただし現在phaseⅢ試験を実施中

アンチトロンビン:アンチトロンビン活性≦70%の症例に弱く推奨

抗凝固療法は期待されるが、確かな効果が検証された薬剤はない

 

④アンチトロンビン

トロンビンをscavenge

血管内皮細胞上のglycocalyxに結合して構造を安定化

 

構造

3つのジスルフィド結合

96, 135, 155, 192のアスパラギン酸に糖鎖が付く:糖鎖によって活性が変化する

135に糖鎖がついているαフォームとついていないβフォーム

ヘパリンの親和性:β>α

 ヘパリンが結合すると活性中心が外側を向き、1000倍の効果を発揮

 

ref.

immunothrombosis:https://www.nature.com/articles/nri3345

細胞死:http://iai.asm.org/content/73/4/1907.long

NETosis:http://circres.ahajournals.org/content/112/11/1506.long

PTX3:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5013257/

glycocaryx電顕:http://circres.ahajournals.org/content/92/6/592.long

glycocalyx:https://www.jstage.jst.go.jp/article/jmj/62/4/62_330/_pdf/-char/ja

血小板:https://www.nature.com/articles/nrmicro3269

DIC死亡率に有用な指標:http://bmjopen.bmj.com/content/7/9/e017046.long