前回に引き続き、2019年度の15号目のネイチャーのハイライトより。
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ウイルス学：HIV-1感染が寛解した第2の症例
Nature 568, 7751
2019年4月11日
R Guptaたちは今回、HIV-1共受容体CCR5を欠損した造血幹細胞の同種移植後にHIV-1感染が寛解した第2の臨床症例を報告している。リンパ腫治療のために幹細胞移植を受けたこの患者は、抗レトロウイルス薬の服薬を停止してもウイルスリバウンドを経験することはなく、抗レトロウイルス治療の中止後18か月間にわたってHIV-1感染の完全寛解が達成されている。この第2の症例は、寬解が起こった最初の症例である「ベルリンの患者」が例外ではなかったこと、またベルリンの患者の治療に使われた方法に比べて侵襲性がより低い細胞移植プロトコルを用いて寛解が達成できる可能性を示している。
NEWS & VIEWS p.175
LETTER p.244
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この論文はネイチャーのニュースにも取り上げられました。
日本語版本誌では、「ウイルス学：臨床で再び実現されたHIVの寛解」と題されています。
見出しにおいては、「今回、HIV感染者が血液がんの幹細胞移植治療を受けて寛解状態となり、血液中にウイルスが検出されなくなった。2009年に同様の結果が報告されて以来、これが初めての再現となる。」と取り上げられました。
フルテキストを直訳しますと・・・
HIV寛解につながるクリニックでの幹細胞移植について報告された2番目の例
となります。
見出しを直訳しますと・・・
幹細胞移植で血液がんの治療を受けたHIVに感染した人は、血液中にウイルスの痕跡がなく、ウイルスが寛解しました。 2009年の同様の結果は、これまで再現されていませんでした。
本文を直訳しますと・・・
HIVは免疫細胞に感染し、現在の標準的な治療法は抗レトロウイルス薬の長期使用です。これにより、血流中のウイルスレベルが低く抑えられますが、体内の細胞からHIVが根絶されることはありません。 2009年に、幹細胞移植を使用して癌の治療を受けたHIV患者（一般にベルリン患者と呼ばれる）がその後ウイルス寛解に入ったことが報告されました[1]。抗レトロウイルス療法。それ以来、このように発生した長期的なHIV寛解の他の症例は記録されていません。しかし今、Natureに書いているように、Gupta et al.[2]は、少なくとも18か月間HIV寛解を達成した人を報告しています。
Guptaと同僚によって報告されたケースは、10年前に説明されたケースと多くの点で類似しています[1]。両方の個人が免疫細胞癌を発症し、免疫細胞集団を再確立するためにドナー（HIVに感染していない）から幹細胞移植を受けました（図1）。両方のドナーは、CCR5と呼ばれる遺伝子の両方のコピーに変異（Δ32と呼ばれる）を持っていました。この遺伝子は、HIVが感染の過程で結合できる免疫細胞上の受容体タンパク質をコードしています。 CCR5遺伝子の両方の細胞コピーにΔ32変異があると、細胞表面に機能的なCCR5タンパク質がなくなり、このタンパク質を欠く免疫細胞は、CCR5に依存するHIV株による感染に抵抗することができます。両方の患者は、細胞侵入を助けるためにタンパク質CD4とともにCCR5のみを使用するHIV株に感染しました[3]。これは、幹細胞治療がHIV寛解をもたらした理由を説明する上でおそらく重要な要因でした。
一部のHIV株では、CCR5ではなくCD4、通常はCXCR4に加えて、異なるタンパク質を使用することにより、ウイルスが細胞に侵入します。これらのHIV株は、薬剤耐性に関連していることが多く、感染の過程で抗レトロウイルス治療が通常より遅く開始された場合に発生する可能性があります。 CCR5の両方のコピーにΔ32変異があるドナー幹細胞の移植を受けたHIVに感染した人は、プールのために抗レトロウイルス治療を停止したときに血流中のHIVレベルの急激な上昇を経験したことが報告されています[4,5]ウイルス侵入のためにCXCR4を使用する可能性のある既存のウイルスのもので。
Guptaと同僚によって報告されたケース、および2009年のレポートでは、ドナー幹細胞移植の成功は、HIVを収容できる細胞（CD4^ + T細胞と呼ばれる免疫細胞など）の大部分がドナー由来であり、患者のHIV株に耐性があります。興味深いことに、HIV患者が幹細胞移植を受けて、ドナーからの免疫細胞にCCR5遺伝子の野生型コピーを再移植した場合、HIVは最初は患者の体内で検出されませんが、抗レトロウイルス療法を中止すると最終的には回復します[6–9]。このような場合、抗レトロウイルス療法が中止されてから、ウイルスのリバウンドには通常の2〜4週間ではなく、何ヶ月もかかります[10,11]。これは、人のHIV感染免疫細胞が、抗レトロウイルス治療によって感染から保護されている非感染免疫ドナー細胞に主に置き換わった場合、体内のHIVの総負担を大幅に減らすことができることを示唆しています。しかし、そのような減少のバランスを恒久的なHIV寛解の状況に傾けるために必要と思われるのは、体内に存在するHIV株に耐性のある免疫細胞の確立です。
2009年の研究では、患者は癌が再発したときに2回目の幹細胞移植を含む集中的な一連の治療を必要とし、また照射治療も受けました。対照的に、Guptaと同僚によって研究された患者は、彼らの癌に対してより集中的でない治療計画を受け、照射を必要としませんでした。以前の研究での激しい癌治療がHIV寛解の成功に貢献したかどうかは不明であったため、これは興味深いことです。もう1つの違いは、2009年の研究では、患者はCCR5の2つのコピーの1つにすでにΔ32変異を持っていたため、移植前のHIVの総負担に影響を及ぼした可能性があります。これらの要因は、2009年に報告された症例で長期のHIV寛解を達成するのに役割を果たした可能性がありますが、症例を結び付ける最も重要な側面は、細胞表面に機能的なCCR5を欠く細胞のドナー移植です。
これらの2つの報告から、HIVの根絶または寛解に向けた将来の取り組みを導く可能性のあるものは何でしたか。簡単な答えは「多すぎない」かもしれません。ある意味で、Guptaと同僚によって提示されたケースは、主に以前に報告された結果を確認する手順の繰り返しです。患者自身の免疫細胞または幹細胞を改変するアプローチにおいて、HIV感染または複製を促進するCCR5または他の遺伝子を改変するための実質的な取り組みがすでに進行中です。この2番目のHIV寛解の事例から得られた知識が、HIVに取り組むために開発されている戦略の方向性に変化をもたらす可能性は低い。ドナー幹細胞移植は費用がかかり、リスクが伴い、特定の個人に合わせて治療を調整するために集中的な努力が必要です。そのため、簡単にスケールアップすることはできません。対照的に、1日1錠または2錠の標準的なHIV治療レジメンは、比較的最小限の副作用を伴います。したがって、病気や死亡のリスクがあり、長期的な免疫抑制の必要性を生み出す手順に置き換えることを検討することは現実的ではありません。
Guptaらの研究、およびHIV寛解を受けた患者の以前の研究では、寛解期の患者から採取した血球の高感度アッセイを使用して、非常に低レベルの残留HIVDNAまたはRNAが断続的に検出されています[12]。持続性HIVのこれらのつかの間のヒントはおそらく臨床的に重要ではありませんが、Guptaらによって研究された人の可能性はほとんどありません。最終的に再発します。モデリングは、抗レトロウイルス治療がない場合にHIVが検出されないままであるほど、リバウンドの可能性が低くなることを示唆しています。したがって、さらに6か月後には、この患者の長期寛解状態がより明確になるはずです。これらの理由やその他の理由から、このようなケースは通常、治療法ではなく、長期的なHIV寛解と呼ばれ、癌の分野から借用した例えです。
レポートは単に以前の結果を確認し、治療の明らかな拡張性の欠如を示しているため、HIV寛解の2番目の症例のニュースの影響は科学界の一部によって見落とされる可能性があります。しかし、このニュースがより多くの人々、特にHIVと共に生きる人々に与えた影響を忘れてはなりません。この事件は確かに関心を呼んでおり、一部の個人に希望の感覚を植え付けた可能性があります。そのようなケースはまた、長期的なHIV寛解を達成するためのスケーラブルなアプローチが何年も先にあるかもしれないとしても、研究努力に取り組み、洗練し続ける動機を提供します。楽観主義は合理主義と対立する必要はありません。
となります。
フルテキストは下記です。
Full Text：NEWS & VIEWS p.175
Second example reported of a stem-cell transplant in the clinic leading to HIV remission
本論文においては、日本語版本誌では、「ウイルス学：CCR5Δ32/Δ32造血幹細胞移植後のHIV-1感染の寛解」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
CCR5Δ32/Δ32造血幹細胞移植後のHIV-1寛解
となり、Abstractを直訳しますと・・・
10年前に報告された症例は1つだけであるため、HIV-1の治療法はまだ達成できません[1,2]。 「ベルリン患者」として知られるこの個人は、急性骨髄性白血病を治療するために、HIV共受容体CCR5（CCR5Δ32/Δ32）にホモ接合変異を持つドナーを使用して、2つの同種造血幹細胞移植（HSCT）手順を受けました。全身照射は各HSCTで与えられました。特に、どの治療または患者パラメータがこの長期のHIV寛解の症例に寄与したかは不明です。ここでは、HIV-1の寛解は、攻撃性が低く毒性の少ないアプローチで可能である可能性があることを示しています。 HIV-1に感染した成人は、CCR5Δ32/Δ32ドナーの細胞を使用してホジキンリンパ腫の同種HSCTを受けました。彼は軽度の腸移植片対宿主病を経験しました。抗レトロウイルス療法は移植後16ヶ月で中断されました。 HIV-1の寛解は、さらに18か月間維持されています。血漿HIV-1RNAは、末梢CD4Tリンパ球で検出できないHIV-1DNAとともに、1ミリリットルあたり1コピー未満で検出できませんでした。末梢CD4Tリンパ球からの定量的ウイルス増殖アッセイは、合計2,400万個の休止CD4T細胞を使用した反応性ウイルスを示していません。移植前の患者のCD4T細胞からのHIV-1DNAで、CCR5指向性ウイルスが同定されましたが、CXCR4指向性ウイルスは同定されませんでした。移植後に末梢血から分離されたCD4T細胞は、CCR5を発現せず、exvivoでCXCR4指向性ウイルスにのみ感受性でした。 HIV-1Gag特異的CD4およびCD8T細胞応答は移植後に失われましたが、サイトメガロウイルス特異的応答は検出可能でした。同様に、HIV-1特異的抗体とアビディティは、移植後のベルリンの患者と同等のレベルに低下しました。治療中断後18か月で、この患者が治癒したと結論付けるのは時期尚早ですが、これらのデータは、ホモ接合型CCR5Δ32ドナー細胞を用いた単一の同種HSCTが、強度を低下させ、照射なしでHIV-1寛解を達成するのに十分である可能性があることを示唆しています。が、および調査結果は、CCR5発現の防止に基づくHIV-1寛解戦略の開発のためのさらなるサポートを提供します。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：LETTER p.244
HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation
Data availabilityによりますと・・・
GA配列は、GenBankを介してアクセッション番号MK493056〜MK493075で入手できます。ソースデータは、図1および2で利用できます、 1–4。
究極に溜まりに溜まっているネイチャー。本来なら本数を多く上げないといけないのですが、検討中です。次回は、「免疫学：SIXファミリーのタンパク質は、炎症とアポトーシスで非カノニカルNF-κB経路の活性化を抑制する」を取り上げます。
※体調を確保しながらなので、更新等が滞ることもあるかと思いますので、申し訳ないと思っております。主治医の指示に従っておりますので、ご安心くださいませ。まずは取り急ぎに取り上げます。
※政宗（いぬのきもち・ねこのきもちのデータベース）つついては、体調を観ながら随時、最終更新日から取り上げています。癒し＆知識の増強にお役立てくださいませ。
※明日は歯科へ保険適用外のクリーニングがあるので、更にブログ活動が遅れる可能性がございます。申し訳ございません。