前回に引き続き、2019年度の13号目のネイチャーのハイライトより。
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免疫学：NR4A欠損T細胞は腫瘍負荷を軽減する
Nature 567, 7749
2019年3月28日
A Raoたちは今回、マウス腫瘍モデルの固形腫瘍に対する養子T細胞移入療法におけるT細胞機能の転写制御を評価した。この研究から、T細胞の慢性刺激に関連する共有プログラムが、転写因子であるNFATとNR4Aによって引き起こされることを示す証拠が得られた。このプログラムは、サイトカイン産生の低下および抑制性受容体発現の上昇に一致して、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞の機能を制限する。Nr4a欠損CAR T細胞では、転写プログラムが疲弊からエフェクター機能増強へと移行するために、こうした細胞の移入によって腫瘍負荷が減少し、生存が延長することが示された。この研究から、NR4Aの単独阻害や他の治療法との併用が、CAR T細胞療法の有効性を高める有望な手法になる可能性を示唆している。
LETTER p.530
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■T cell - Wikipedia(英文）
本論文においては、日本語版本誌においては、「免疫学：NR4A転写因子群は固形腫瘍におけるCAR T細胞機能を制限する」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
NR4A転写因子は固形腫瘍のCAR T細胞機能を制限する
となり、Abstractを直訳しますと・・・
ヒトCD19（hCD19）を標的とするキメラ抗原受容体（CAR T細胞）を発現するT細胞は、B細胞悪性腫瘍に対する臨床効果を示しています[1,2]。 CAR T細胞は、一部は固形腫瘍に対してあまり効果がありません[3,4,5]。慢性的な抗原刺激によって引き起こされ、抑制性受容体のアップレギュレーションを特徴とする低応答性（「消耗」または「機能不全」）状態に入るため[6,7,8,9]―エフェクター機能の喪失となります。固形腫瘍におけるCAR T細胞の機能を調査するために、hCD19反応性CAR T細胞をhCD19^ +腫瘍を持つマウスに移植しました。抑制性受容体PD-1およびTIM3を発現するCD8^ + CAR^ +腫瘍浸潤リンパ球およびCD8^ +内因性腫瘍浸潤リンパ球は、核内受容体転写因子NR4A1（別名NUR77）の二次活性化に関連する遺伝子発現およびクロマチン接近性の同様のプロファイルを示した。開始転写因子NFAT（活性化T細胞の核因子）によるNR4A2（NURR1）およびNR4A3（NOR1）[10,11,12]となります。癌または慢性ウイルス感染症のヒトからのCD8^ + T細胞[13,14,15]は、NR4A転写因子を高レベルで発現し、アクセス可能なクロマチン領域にNR4A結合モチーフの濃縮を示しました。 3つすべてのNR4A転写因子（Nr4aトリプルノックアウト）を欠くCAR T細胞は、腫瘍退縮を促進し、腫瘍をもつマウスの生存を延長しました。 Nr4aトリプルノックアウトCAR腫瘍浸潤リンパ球は、CD8^ +エフェクターT細胞に特徴的な表現型と遺伝子発現プロファイルを示し、野生型と比較してNr4aトリプルノックアウトCAR腫瘍浸潤リンパ球で一意にアクセス可能なクロマチン領域は、NF-κBおよびAP-1の結合モチーフが豊富でした。―T細胞の活性化に関与する転写因子。我々は、NR4A転写因子をT細胞低応答性の細胞固有のプログラムに重要な役割を果たしているものとして特定し、癌免疫療法の有望な戦略としてNR4A阻害を指摘します。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：LETTER p.530
NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours
Data availabilityによりますと・・・
生成された、この調査の結果を裏付けるすべてのデータは、ペーパー内で利用できます。 RNA-seqおよびATAC-seqデータは、SuperSeries参照番号GSE123739でGene Expression Omnibus（GEO）データベースにあります。イチジクのソースデータ2、4、および拡張データの図2、4、7、8、9は補足表1〜5に記載されています。追加のソースデータは、ペーパーのオンラインバージョンで提供されます。追加の情報と資料は、リクエストに応じて提供されます。
究極に溜まりに溜まっているネイチャー。次回は、「エピジェネティクス：ヒストンのセロトニン化」を取り上げます。神経伝達についてのものです。
※昨日は父の日で主人の実家へ帰っていたことと、行った先で冷たいものばかり食したために、お腹を下し中で難儀しております。O157ではございませんので、ご安心くださいませ。このような状態ですので、巡回等ブログ活動が大変遅れます。申し訳ございません。
