前回に引き続き、2019年度の10号目のネイチャーのハイライトより。
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ウイルス学：コウモリインフルエンザウイルスの種を超えた侵入因子の特定
Nature 567, 7746
2019年3月7日
ウイルス学：コウモリインフルエンザウイルスの種を超えた侵入因子の特定
Nature 567, 7746
2019年3月7日
最近、A型インフルエンザウイルスがコウモリにおいて発見された。A型インフルエンザウイルスの主な保有宿主は鳥類であると考えられており、鳥インフルエンザウイルスはシアル酸を受容体として用いて鳥類細胞あるいは哺乳類細胞に感染する。しかし、コウモリのA型インフルエンザウイルスは、細胞への感染にシアル酸を受容体として用いない。S Stertzたちは今回、これらのコウモリウイルスが主要組織適合遺伝子複合体クラスII（MHC-II）を用いて細胞に侵入することを示している。これらのコウモリウイルスはMHC-II依存的にマウスの上気道に感染でき、ブタやヒトを含む広範な種のMHC-IIタンパク質が、これらのコウモリウイルスの細胞への侵入を促進できることも分かった。この研究から、コウモリインフルエンザウイルスのヒトへの人獣共通伝播が起こり得る可能性が浮上したが、病原性感染をもたらすかどうかは明らかではない。
News & Views p.35
Letter p.109
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この論文はネイチャーのニュースにも取り上げられました。
日本語版本誌では、「ウイルス学：コウモリインフルエンザウイルスの受容体が示す次なるパンデミックの可能性」と題されています。
見出しにおいては、「コウモリインフルエンザウイルスが細胞に感染する仕組みはよく分かっていなかった。今回、このウイルスが、多くの異なる種に存在する細胞受容体に結合することが発見され、ヒトに対する潜在的リスクへの懸念が高まった。」と取り上げられました。
フルテキストを直訳しますと・・・
コウモリインフルエンザウイルスの受容体は、ヒトに対する潜在的なリスクを明らかにします
となります。
見出しを直訳しますと・・・
コウモリインフルエンザウイルスが細胞にどのように感染するかは不明です。それらが多くの異なる種に存在する細胞受容体に結合するという発見は、人間に対する潜在的なリスクについての懸念を引き起こします。
となります。
本文を直訳しますと・・・
コウモリはウイルスの優れた宿主です。それらは非常に多く、地球上のすべての哺乳類の20％を占め、多産で最大2000万個体のコロニーに存在します。コウモリは、家畜や人間に広がる危険な病原体を抱えています。エボラ、SARS、およびニパウイルスはすべて、直接または中間宿主を介してコウモリからヒトに渡りました[1]。 2012年にコウモリがインフルエンザAウイルスを保有しているという発見[2]は、インフルエンザウイルスが動物からヒトへの侵入を巧みに処理し、壊滅的な結果をもたらすパンデミックを引き起こすため、警戒すべきものでした[3]。カラクスら[4]は、Natureで執筆し、種間で非常に類似している宿主細胞受容体を使用してコウモリインフルエンザウイルスが動物に感染することを示しています。調査結果は、コウモリに生息するインフルエンザウイルスによって引き起こされる人間と動物の健康に対するリスクを定量化するための重要なステップです。
野鳥はほとんどのインフルエンザAウイルスの自然の貯蔵所です。鳥インフルエンザウイルスは、宿主細胞のシアル酸受容体に結合することで鳥に感染します（図1）。ヒトの気道を覆う細胞もシアル酸受容体を示しますが、これらは鳥の受容体とはわずかに異なります。鳥インフルエンザウイルスは、血球凝集素（糖タンパク質）の変異を受けると、ヒト間で空気を通過する能力を獲得し、宿主細胞のシアル酸受容体と相互作用するウイルス粒子にスパイクを形成します。最適な受容体結合の要件は種間の感染に対する主要な障壁であり、鳥に起因する頻繁なインフルエンザの大流行から私たちを救います[3]。
コウモリインフルエンザウイルスが発見されるまで、既知のインフルエンザAウイルスはすべて、シアル酸受容体を使用して宿主に感染していました。コウモリインフルエンザウイルスが細胞に入るのにシアル酸受容体を使用せず、その受容体を特定するために狩りが行われたことが研究によって明らかにされたとき、それは大きな驚きでした。
とらえどころのない受容体がタンパク質で作られていることが示唆されていたので[5]、著者らはそれを探索する2つの遺伝的アプローチを開発した。 1つのアプローチは、コウモリインフルエンザの血球凝集素を表面に持つ人工ウイルスによる感染に対して抵抗性または感受性の細胞の総遺伝子発現を比較することでした。これにより、抵抗性細胞と感受性細胞で差次的に発現される細胞表面タンパク質をコードするメッセンジャーRNAが同定されました。 2番目のアプローチは、CRISPR遺伝子編集技術を使用して、影響を受けやすい細胞内の遺伝子を変異させて、これらの遺伝子の発現を防ぎ、発現が失われて人工ウイルスの侵入を妨げた遺伝子を特定することでした。両方のアプローチで同じ結論に至りました。コウモリインフルエンザウイルスは、ウイルス血球凝集素が主要組織適合性複合体（MHC）クラスIIとして知られるタンパク質複合体に結合することにより、宿主細胞に入りました。
MHCクラスIIタンパク質は、免疫システムの重要なコンポーネントです。各複合体は、1つのα鎖と1つのβ鎖で構成されています。複合体は、特殊な免疫細胞の表面に、細菌やウイルスの侵入による分子などの「外来」分子を表示します。これは、抗原提示と呼ばれるプロセスです。外来分子は、感染因子に対する免疫応答を発生する他の細胞によって認識されます。
特に、カラクス等。ヒト、マウス、ブタ、ニワトリのMHCクラスIIタンパク質はすべて、ヒト細胞で発現した場合、コウモリウイルスの血球凝集素の受容体として機能することが観察されました。この発見は、受容体の違いが種間のコウモリインフルエンザウイルスによる感染に対する障壁をもたらす可能性が低いことを示しています（図1）。さらに、農場動物は、新たに特定されたインフルエンザウイルスがコウモリから頻繁に接触しないコウモリからヒト集団に侵入する可能性のある経路である可能性があることを示唆しています。この経路は、鳥インフルエンザウイルスが人間のパンデミックを引き起こした場合の経路を連想させます。
このような広範な種のMHCクラスIIタンパク質を使用するコウモリインフルエンザウイルスの能力は、おそらく最初は驚くべきものです。しかし、ニワトリMHCクラスIIα鎖は哺乳類α鎖の1つのタイプ[6]に類似しており、このような類似性は、受容体の分子ドメインがウイルス血球凝集素との相互作用に直接関与する手がかりを提供するかもしれません。
このウイルス受容体の正体はいくつかの疑問を提起します。受容体の選択は進化上の利点をもたらすでしょうか？ MHCクラスIIを受容体としてハイジャックすると、ウイルスが感染したコウモリの免疫監視を回避できる可能性があります。実際、MHCクラスIIタンパク質は、エプスタインバーウイルスが特定のヒト免疫細胞に感染する手段であり、ウイルスが受容体に結合すると、免疫システムの応答能力が損なわれます[7]。多くのウイルスは、その受容体の発現を妨害または破壊し、他のウイルス粒子が感染したばかりの細胞にくっつくのを防ぎ、その先への広がりを可能にします。他のインフルエンザウイルスは、ノイラミニダーゼと呼ばれる別のスパイクタンパク質を使用して、感染細胞からシアル酸受容体を除去します。ノイラミニダーゼはコウモリインフルエンザウイルスに存在しますが、その機能は不明です。
受容体の使用は、多くの場合、ウイルスが感染できる細胞や組織を決定します。 MHCクラスIIタンパク質は通常、免疫細胞で発生していると考えられていますが、カラクスら。コウモリインフルエンザウイルスは、上気道を覆う上皮細胞に発現するMHCクラスII分子を介してマウスに感染することを示しています。コウモリの特定の組織への感染は動物からヒトへの感染の可能性に影響を与える可能性があるため、上皮細胞が自然宿主における感染の標的であるかどうかを確立することは困難ですが、対処することが重要です。
興味深いことに、コウモリ種間で容易に広がるウイルスは、ヒトにも広がる可能性が高くなります[8]。唾液、尿または糞便中のウイルス排泄は、空中経路よりもヒトへの伝播を容易にする可能性があります。注目すべきは、呼吸器上皮におけるMHCクラスIIタンパク質の発現レベルは通常低いですが、ウイルス感染中などの特定の状況下で増加します[9]。したがって、他のウイルスに感染すると、感染したコウモリにさらされた人や動物のインフルエンザに対する感受性に影響を与える可能性があります。
コウモリウイルスが他の種にspecies延する可能性は、コウモリの地理的分布やレシピエントホストの動物への暴露などの要因にも影響されます[1]。コウモリインフルエンザウイルスがどの程度広く分布しているか、またコウモリがヒトまたは家畜と密接に接触しているコウモリの種によって運ばれているかどうかを示すための監視データが不足しています。受容体の使用は宿主に制限されていないようであり[4]、コウモリインフルエンザウイルスの複製に関与する酵素はヒトの細胞でうまく機能しているように思われる[2]。これまでのコウモリインフルエンザによるヒト感染の欠如は、単に機会の不足によるものかもしれません。
となります。
フルテキストは下記です。
Full Text：News & Views p.35
本論文においては、日本語版本誌では、「ウイルス学：MHCクラスIIタンパク質がコウモリインフルエンザウイルスの異種間での侵入を仲介する」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
MHCクラスIIタンパク質はコウモリインフルエンザウイルスの異種間侵入を媒介する
となり、Abstractを直訳しますと・・・
鳥を起源とする人獣共通インフルエンザAウイルスは、個人に深刻な病気を引き起こしたり、世界的な大流行を引き起こしたりする可能性があり、そのため人間集団に脅威をもたらします。水鳥とシギチドリ類は、すべてのインフルエンザAウイルスの保有地であると考えられていますが、最近、コウモリ[1,2]での新規インフルエンザAウイルスの同定により課題が生じています。主要なコウモリインフルエンザAウイルスエンベロープ糖タンパク質である血球凝集素は、従来の血球凝集素との高い配列および構造的相同性にもかかわらず、標準的なインフルエンザAウイルス受容体であるシアル酸または他のグリカン[1,3,4]には結合しません。コウモリA型インフルエンザウイルス血球凝集素のこの機能的に特徴付けられていない可塑性は、これらのウイルスの向性および人畜共通感染の可能性が完全に決定されていないことを意味します。ここでは、ゲノム全体のCRISPR–Cas9スクリーニングと組み合わせて、感受性細胞と非感受性細胞のトランスクリプトームプロファイリングを使用して、主要組織適合性複合体クラスII（MHC-II）ヒト白血球抗原DRアイソタイプ（HLA-DR）が不可欠であることを示しますコウモリA型インフルエンザウイルスの侵入決定因子。 HLA-DRα鎖の遺伝的除去は、コウモリA型インフルエンザウイルスによる感染に対して細胞を耐性にしたが、非感受性細胞におけるHLA-DR複合体の異所性発現は感受性を付与した。異なるコウモリ種、ブタ、マウスまたはニワトリからのMHC-IIの発現も、感染に対する感受性を付与しました。特に、コウモリインフルエンザAウイルスによるマウスの感染は、上気道での強力なウイルス複製をもたらしましたが、MHC-IIを欠損したマウスは耐性を示しました。まとめると、我々のデータは、MHC-IIが複数の種のコウモリインフルエンザAウイルスの重要な侵入メディエーターであることを示しています。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：Letter p.109
Data availabilityによりますと・・・
著者は、この研究の発見を裏付けるデータは、論文とその補足情報ファイル内で利用可能であると宣言しています。図1aの関連する生データは補足表1に、図1cの生データは補足表2に提供されます。その他の関連データは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。
究極に溜まりに溜まったネイチャー。次回は、「神経幹細胞：微小管を介した神経発生の調節」を取り上げます。
※通院はしたものの、様子見のままとなっており、状態が変わらない状態です。昨日寝落ちて爆睡してしまいました。巡回等ブログ活動が大変遅れており申し訳ございません。
