前回に引き続き、2019年度の9号目のネイチャーのハイライトより。
----------------------------------------------------------
医学研究：多発性硬化症におけるCNS灰白質の炎症
Nature 566, 7745
2019年2月28日
医学研究：多発性硬化症におけるCNS灰白質の炎症
Nature 566, 7745
2019年2月28日
多発性硬化症患者の中枢神経系（CNS）で炎症を駆動する自己免疫反応は、かつては白質に限局的だと考えられていたが、最近になって、灰白質も疾患病態の重要な要素の1つであることが示された。しかし、灰白質の自己免疫を駆動する機構については明確には分かっていない。A Flügelたちは今回、新たなラットモデルを開発し、βシヌクレイン反応性T細胞が、この標的抗原の灰白質に限局的な発現の結果として、多発性硬化症において灰白質の炎症を駆動することを明らかにしている。再発寛解型の多発性硬化症患者の血中ではミエリン反応性T細胞が増加している証拠に加え、慢性進行型の多発性硬化症患者の血中ではβシヌクレイン反応性T細胞が多く、神経変性がより頻繁に起きていることを示す証拠も提示された。
News & Views p.465
Article p.503
----------------------------------------------------------
この論文はネイチャーのニュースにも取り上げられました。
日本語版本誌では、「医学研究：灰白質を対象にした多発性硬化症の研究」と題されています。
見出しにおいては、「多発性硬化症の研究では長い間、脳の白質に重点が置かれてきた。今回、免疫細胞が脳の灰白質を標的にする仕組みに関する知見が得られ、この疾患の神経変性が起こる段階に光が当てられた。」と取り上げられました。
フルテキストを直訳しますと・・・
多発性硬化症は灰色の領域に入ります
となり、見出しを直訳しますと・・・
多発性硬化症の研究は、脳の白質に長い間焦点を当ててきました。免疫細胞が脳の灰白質をどのように標的とするかについての洞察は、神経変性が起こる疾患の段階を明らかにします。
となります。本文を直訳しますと・・・
多発性硬化症は、遺伝的起源を持つ自己免疫疾患です。この状態は、免疫系を介した脳への攻撃によって特徴付けられ、ニューロンへの損傷によって引き起こされるさまざまな症状につながります[1]。動物モデルは、再発寛解型多発性硬化症と呼ばれる病気の初期段階で利用できます。しかし、神経変性と障害に関連する多発性硬化症の進行性の形態は比較的研究されておらず、疾患の進行のコースを形作るものはほとんど知られていません。病状の後期段階への洞察は、根本的な原因に取り組む臨床的アプローチの開発に役立つ可能性があります。 Lodyginら[2]は自然界で執筆し、病気の進行段階に光を当てました。著者らは、ラットモデルと多発性硬化症の人からの血液サンプルを使用して、灰白質と呼ばれる脳領域を攻撃する免疫細胞のタンパク質標的を特定します。
多発性硬化症は通常、再発寛解期に診断されます。この段階では、症状の期間があり、症状が治まると寛解します。再発寛解型多発性硬化症は、免疫細胞によって引き起こされる炎症に起因するという証拠が増えています[3]。この病期の特徴は、T細胞やマクロファージなどの免疫細胞による、白質と呼ばれる脳領域への標的攻撃です。これには、軸索または神経線維として知られるニューロンの一部が含まれます。ミエリンは、白質中の神経細胞を覆い保護する脂質とタンパク質の混合物であり、この破壊的なプロセスのT細胞標的であると考えられています[4]。特に、実験的自己免疫性脳脊髄炎と呼ばれるマウスモデルの研究から、このプロセスがどのように発生するかを理解する上で多くの進歩がありました[5-7]。
再発寛解型多発性硬化症は、しばしば疾患の進行段階につながります。この進行が起こると、人々は寛解期を経験しなくなり、神経細胞の機能が徐々に失われ、脳の灰白質領域の破壊につながる可能性があります[8,9]。灰白質には、核を含む細胞体と呼ばれる神経細胞の部分が隠れています。再発寛解型多発性硬化症の免疫抑制治療は、進行性疾患の発症の可能性を減らすのに役立ちますが[10]、この切り替えの原因は理解されていません。
多発性硬化症の人の白質および灰白質の物質の破壊は、異なる炎症プロセスから生じる可能性があります[8]。したがって、免疫系細胞がこれらのさまざまな脳領域に侵入して損傷を与えるのは、重要な問題です。 Lodyginと同僚は、ラットモデルを使用してこれを調査し、ミエリンを標的とするT細胞の脳への移動と、灰白質に存在し自己免疫攻撃の標的となる可能性のあるタンパク質β-シヌクレインを認識するT細胞の脳への移動を比較しました[11]。免疫細胞の動きに影響を与える可能性のある炎症性ケモカイン分子の受容体の細胞発現に基づいて、免疫細胞は異なる脳領域に引き寄せられると考えられていました。
著者らは、T細胞上のケモカイン受容体の発現ではなく、標的タンパク質に対するT細胞特異性が脳内のこれらの細胞の位置に影響することを明らかにしています。ミエリン反応性T細胞は、ラット脳のミエリンに富む白質領域で見つかり、実質的に浸潤または灰白質を損傷しませんでした。対照的に、β-シヌクレインを認識するT細胞は主に灰白質に損傷を引き起こし、そこでサイトカインを放出し、ニューロンおよびニューロンを支持するグリア細胞の組織損傷を誘発しました。灰白質の損傷は恒久的であり、多発性硬化症や、灰白質が主に影響を受けるパーキンソン病などの他の神経変性疾患で発生する神経変性プロセスを反映しています。
多発性硬化症のモデルで灰白質の損傷に関連するT細胞を特定することにより、Lodyginと同僚の研究は、疾患の進行を研究する新しい方法を提案します。灰白質を標的とする分子の理解が白質を標的とする分子の知識より遅れているため、これは特に有用です。
著者らは、多発性硬化症および健常対照者の血液サンプル中のミエリン反応性およびβシヌクレイン反応性T細胞のレベルを評価しました。再発寛解型多発性硬化症の人は健康な対照よりもミエリン反応性T細胞が多く、進行性多発性硬化症の人は健康な対照よりもβシヌクレイン反応性T細胞が多かった。 β-シヌクレイン反応性T細胞の数は、この病気に長時間かかった人で最も高かった。これは、β-シヌクレインがエピトープ拡散と呼ばれるプロセスを介して生じる後期段階の自己免疫標的であり、特定のタンパク質を標的とする最初の免疫応答の後に、他のタンパク質を標的とする多様な免疫応答が続くことを示唆しています。
変動性は、再発寛解型および進行性多発性硬化症における白質および灰白質破壊の存在および程度でしばしば観察され、これは異なるタンパク質特異性のT細胞の作用を反映している可能性があります。この問題は、磁気共鳴イメージングを使用して、β-シヌクレイン反応性T細胞と比較したミエリン反応性の頻度と、観察された脳損傷の位置と程度の間に相関があるかどうかを調べることで調べることができます。さらに、灰白質破壊に関連するT細胞を分析してその役割と機能を決定することで、進行性疾患の理解が向上し、多発性硬化症の新しい監視および治療戦略の開発が可能になります。
著者は、多発性硬化症の人のβ-シヌクレイン反応性T細胞の同定は、α-シヌクレインと呼ばれる別のタンパク質を認識するT細胞がパーキンソン病の人からの血液サンプルで発見されているため、特に興味深い[12]。 α-シヌクレインとβ-シヌクレインは、シナプスと呼ばれる神経細胞間の接合部に存在し、神経系全体に広く発現しており、脂質膜と結合してエンドサイトーシス[13]と呼ばれる細胞内輸送プロセスを調節する同様の機能を果たします[13]。シヌクレインファミリーの免疫細胞標的としての新たな評価は、灰白質タンパク質が慢性炎症性神経変性疾患に役割を果たしている可能性があり、おそらくパーキンソン病と多発性硬化症の発症に関連があることを示唆しています。
シヌクレイン反応性T細胞の将来の研究-免疫標的療法後の機能と数の変化の分析、および他の神経疾患での役割があるかどうかの調査など-は、多発性硬化症または他の種類の神経変性。さらに、そのような研究は、進行性多発性硬化症を調査するための動物モデルの開発を支援するかもしれません。
となります。
フルテキストは下記です。
Full Text：News & Views p.465
本論文においては、日本語版本誌では、「医学研究：βシヌクレイン反応性T細胞は自己免疫性のCNS灰白質変性を誘発する」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
β-シヌクレイン反応性T細胞は自己免疫性CNS灰白質変性を誘発する
となり、Abstractを直訳しますと・・・
灰白質は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の病理プロセスの中心的な標的です。灰白質は、中枢神経系の自己免疫疾患である多発性硬化症でもしばしば影響を受けます。多発性硬化症における灰白質の炎症および変性の根底にあるメカニズムはよく理解されていません。ここで、我々は、ルイスラットにおいて、ニューロンタンパク質β-シヌクレインに向けられたT細胞が灰白質に特異的に侵入し、これが多面的な臨床疾患の症状を伴うことを示します。 β-シヌクレインの発現パターンは、これらのT細胞の局所的活性化を誘発し、したがって、組織の炎症性プライミングおよび免疫細胞の標的動員を決定しました。結果として生じる炎症は、グリオーシスや神経細胞の破壊から脳萎縮に至るまで、灰白質に大きな変化をもたらしました。ヒトでは、β-シヌクレイン特異的T細胞は、慢性進行性多発性硬化症の患者で濃縮されていました。これらの発見は、中枢神経系のT細胞媒介性病理を引き起こすβ-シヌクレインのこれまで認識されていなかった役割を明らかにしています。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：Article p.503
Data availabilityによりますと・・・
現在の研究中に生成および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。
究極に溜まりに溜まったネイチャー。次回は、「量子物理学：連続変数を符号化する決定論的エンタングリングゲート」を取り上げます。
※巡回等・ブログ活動が大変遅れており、本当に申し訳ございません。
