前回に引き続き、2019年度の8号目のネイチャーのハイライトより。
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代謝：健全な睡眠習慣がアテローム性動脈硬化症を防ぐ可能性
Nature 566, 7744
2019年2月21日
代謝：健全な睡眠習慣がアテローム性動脈硬化症を防ぐ可能性
Nature 566, 7744
2019年2月21日
睡眠不足の持続は、代謝性疾患やがんのリスク増加と関連付けられているが、睡眠サイクルの主な調節役である脳がどのようにして末梢の器官とコミュニケーションをとるのかは、ほとんど知られていない。今回F Swirskiたちは、睡眠と代謝を制御する視床下部の神経ペプチドであるヒポクレチン（別名オレキシンA）が中心的な役割を果たす、新しい神経–免疫経路について報告している。マウスで睡眠の断片化を長期間続けると、ヒポクレチンの産生レベルおよび血中濃度が低下し、骨髄での炎症性単球と好中球の産生が増加して、アテローム性動脈硬化症が誘発された。機構としては、循環血中のヒポクレチンが好中球でのシグナル伝達カスケードを引き起こして、炎症性細胞の増殖、分化、生存を刺激する造血増殖因子CSF1（別名M-CSF）の産生を制限する。このように、慢性的な睡眠不足はヒポクレチンを介した造血の抑制を緩和することで、炎症性疾患を発症しやすくする。
News & Views p.329
Letter p.383
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Credit: Artsanova / iStock / Getty Images Plus
この論文はネイチャーのニュースにも取り上げられました。
日本語版本誌においては、「代謝：断続的な睡眠が血管を傷つける仕組み」と題されています。
見出しにおいては、「睡眠と心血管疾患の関係はよく分かっていない。今回マウスで得られた知見は、断続的な睡眠によって脳は骨髄に白血球の産生を増大させるシグナルを送るようになり、これが血管を傷つけることを示している。」と取り上げられました。
本文を直訳しますと・・・
睡眠不足が心血管疾患を促進する方法
となり、見出しを直訳しますと・・・
睡眠と心血管疾患の関係はよくわかっていません。マウスでの発見は、睡眠の乱れにより、脳が骨髄に信号を送り、白血球産生を促進し、血管を損傷することを示しています。
となります。本文を直訳しますと・・・
ほとんどの人は、「ベタベタしたケアの袖を編む睡眠」の喪失に関するマクベスの不満を、ある時点で反映している。閉塞性睡眠時無呼吸（呼吸が一時的に停止し、睡眠障害と血中酸素欠乏の両方を引き起こす場合）や睡眠不足などの睡眠障害は、アテローム性動脈硬化症とその有害な心血管作用のリスク増加と関連しています[1,2]。アテローム性動脈硬化は、白血球が動脈壁に入り、血液からコレステロールや他の物質を取り込み、炎症反応を引き起こす際に、動脈に「プラーク」が形成されることを特徴としています。ただし、睡眠障害とアテローム性動脈硬化症をリンクするメカニズムはほとんど知られていません。ネイチャーに書いたMcAlpineら[3]は、持続的な睡眠障害により、脳が骨髄に信号を送り、白血球の産生を増加させることを示しています。
McAlpine et al。アテローム性動脈硬化を発症しやすいマウスを研究しました。著者たちは、睡眠期間中に動物のケージの底を断続的にバーを動かして睡眠の断片化を引き起こし（図1）、これらの動物を通常の睡眠をした動物と比較しました。彼らは、睡眠の断片化を伴うマウスがより重度のアテローム性動脈硬化を起こしていることを発見しました。これは、骨髄での白血球の産生と、血液中の単球と好中球の数の増加と平行しています。これらの効果は、マウスが完全に覚醒しているときにバーを動かした場合には存在しませんでした。ストレスは交感神経系を活性化し（「闘争または逃走」反応に関連します）、そのような活性化は他の実験設定で白血球の産生とアテローム性動脈硬化を増加させます[4]。しかし、著者らは、彼らの環境において交感神経活性化の役割についての証拠を見つけませんでした。
次に、McAlpineと同僚は、体の代謝反応を制御する脳の一部である視床下部の睡眠調節タンパク質の系統的検査を行いました。彼らは、ヒポクレチンタンパク質（オレキシンとも呼ばれる）の発現が、対照マウスと比較して睡眠障害マウスで著しく減少することを発見しました。ヒポクレチンは覚醒を促進し、食物摂取と交感神経系の活動を増加させます[5]。ヒアルコレチンの低発現は、ナルコレプシーのある人に見られます。ナルコレプシーは、日中に眠りに落ちる稀な障害です[5]。
McAlpine et al。睡眠の断片化を伴うマウスのように、ヒポクレチンを発現できない遺伝子組み換えマウスは、ヒポクレチンを発現できるマウスと比較して、より多くの白血球を産生し、アテローム性動脈硬化症を増加させた。睡眠障害のあるマウスにヒポクレチンを投与すると、白血球の産生が減少し、アテローム性動脈硬化の重症度が低下しました。これは、ヒポクレチン濃度の低下が睡眠の断片化によるアテローム性動脈硬化に大きな役割を果たすことを示唆しています。
さらに調べると、McAlpine et al。睡眠障害により、動物の血液および骨髄のヒポクレチン濃度が低下することがわかりました。このタンパク質には細胞内に2つの受容体があり、そのうちの1つは好中球を生じさせる骨髄細胞のサブセットに高度に発現しています。これらの好中球は、骨髄の幹細胞からの白血球の産生を促進するタンパク質であるコロニー刺激因子1（CSF-1）の産生を増加させることにより、ヒポクレチンの量の減少に反応しました。著者らはまた、骨髄細胞のCSF-1欠乏が、単球の増加した生産およびヒポクレチン欠乏または睡眠断片化により引き起こされるアテローム性動脈硬化の加速に対抗することを発見した。これらの結果は、睡眠障害によって引き起こされるヒポクレチン濃度の低下がCSF-1産生を刺激し、これが単球の産生を増加させ、アテローム性動脈硬化を促進することを示唆しています。
ヒポクレチン–CSF-1経路は、睡眠の断片化と白血球の産生およびアテローム性動脈硬化症を結びつける主要なメカニズムであると思われますが、他のメカニズムも関与している可能性があります。例えば、McAlpine et al。骨髄細胞のCSF-1欠乏は、ヒポクレチン欠乏または睡眠断片化によって引き起こされる血液中の好中球数の増加を減少させなかったことを観察しました。これは、他のCSF-1に依存しない経路が睡眠障害中の好中球産生を増加させることを示唆しています。注目すべきことに、好中球は、その役割が単球の役割ほど重要ではない場合でも、アテローム硬化性プラークの形成に寄与する可能性があります。さらに、CSF-1は、血液中の単球数の増加に加えて、例えば単球のマクロファージ細胞への成熟を刺激することにより、動脈壁に直接影響を与えます[6]。動脈壁に対するCSF-1のこの影響は、睡眠断片化を伴うマウスにおけるCSF-1欠乏の保護効果に寄与した可能性があります。
McAlpine et al。ヒプロクレチンの発現の減少と白血球の産生の増加が観察されたのは、12週間の睡眠障害の後だけです。これは、脳がヒポクレチン産生ニューロンの損失につながる構造変化を受けることを示唆している可能性がありますが、この可能性は、視床下部の死細胞の数に関する著者の評価によって支持されませんでした。ナルコレプシーは、ヒポクレチン産生ニューロンの喪失によって引き起こされる可能性があり[5]、この疾患の特徴の1つは睡眠の断片化です[7]。睡眠の断片化がヒポクレチン欠乏症を引き起こすことを示す本研究の調査結果と併せて、これは2つの状態の間に双方向の関係が存在する可能性があることを示唆しています。
睡眠障害は動物の体重には影響しませんでしたが、ヒポクレチン濃度が低い場合に予想されるように、食物摂取量は減少しました。食物摂取量の減少にもかかわらず体重が維持されることは、マウスのエネルギー消費量が少ないことを意味します。ヒポクレチンは、レプチン[8]ホルモンによるシグナル伝達を通じてエネルギー消費を増加させることを考えると、これらの発見は、ヒポクレチン欠乏が睡眠断片化を有するマウスのレプチンシグナル伝達の低下につながる可能性があることを示しています。さらに、白血球産生はレプチン欠損マウスで増加します[9]。これは、McAlpineらによって研究されたものを超えた代謝障害を示唆しています。これらの細胞の生産増加と睡眠障害のあるマウスのアテローム性動脈硬化の悪化の一因となる可能性があります。
睡眠障害と代謝および心血管障害との関係の研究はまだ初期段階です。 McAlpine et al。治療的意味をもつ可能性のあるこれまで知られていなかったメカニズムを発見しました。ヒポクレチン受容体の遮断薬であるスボレキサントは、不眠症の治療薬として2014年に承認されました。現在の研究は、そのような治療が有害な心血管系の結果をもたらす可能性があるかどうかの問題を提起します。マウスの研究で観察された効果は、しばしばヒトに十分に翻訳されず、スボレキサントは、1つのヒトの観察研究で総白血球数を増加しませんでした[10]。それにもかかわらず、この薬を服用している人々の継続的な監視が正当化される可能性があります。将来の研究により、睡眠障害と心血管代謝リスクの関係がさらに解明され、これらの非常に一般的な障害を治療するための新しい治療戦略がもたらされる可能性があります。
となります。
フルテキストは下記です。
Full Text：News & Views p.329
本論文においては、日本語版本誌においては、「代謝：睡眠は造血を調節してアテローム性動脈硬化症を予防する」となります。
フルテキストを直訳しますと・・・
睡眠は造血を調節し、アテローム性動脈硬化を防ぎます
となり、Abstractを直訳しますと・・・
睡眠は生命に不可欠です[1]。睡眠不足や心臓の乱れは、心血管疾患を含む複数の病的状態のリスクを高めますが[2]、睡眠が心血管の健康を維持する細胞および分子メカニズムについてはほとんどわかっていません。ここでは、睡眠が造血を調節し、マウスのアテローム性動脈硬化症から保護することを報告します。睡眠の断片化を受けたマウスは、より多くのLy-6Chigh単球を産生し、より大きなアテローム性動脈硬化病変を発症し、外側視床下部でより少ないヒポクレチン（刺激および覚醒促進神経ペプチド）を産生します。ヒポクレチンは、骨髄でヒポクレチン受容体を発現する前好中球によるCSF1の産生を制限することにより、骨髄造血を制御します。ヒポクレチン欠損マウスおよび造血ヒポクレチン受容体欠損マウスは単球増加およびアテローム性動脈硬化の加速を発症しますが、造血CSF1欠損またはヒポクレチン補充のいずれかの睡眠断片化マウスでは、循環単球数が減少し、アテローム性動脈硬化病変が小さくなります。一緒に、これらの結果は、睡眠と造血およびアテローム性動脈硬化を結びつける神経免疫軸を特定します。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：Letter p.383
Data availabilityによりますと・・・
関連するすべてのデータは、論文とその補足情報に含まれています。図のソースデータ1〜4は、オンライン版のペーパーで入手できます。
究極に溜まりに溜まったネイチャー。次回は、「免疫学：ヒトの適応免疫レパートリーの多様性」を取り上げます。
※巡回等ブログ活動が大変遅れており、申し訳ございません。
