2018年度の49号目のネイチャーのハイライトより。
アルツハイマー病：ニューロンにおける体細胞遺伝子組換え
Nature 563, 7733
2018年11月29日
ニューロンの多様性を生み出す基盤については、ほとんど分かっていない。抗体の多様性が免疫グロブリン遺伝子の再構成によって生み出されることが示されているのと同様に、ニューロンの多様性は遺伝子組換えによって生じている可能性があると長らく考えられてきた。しかし、過去50年以上にわたる協調的な研究にもかかわらず、ニューロンでの遺伝子組換えは実証されていなかった。J Chunたちは今回、ヒトのニューロンにおいて、アミロイド前駆体タンパク質（APP）をコードする遺伝子の体細胞遺伝子組換えについて初めて報告している。数千種類の「ゲノム由来DNA（gencDNA）」バリアントが、正常脳と孤発性アルツハイマー病患者の脳においてモザイク状に見られた。in vivoにおいては、アルツハイマー病のマウスモデルで、APP gencDNAの形成は、加齢とともにニューロン内のみで増加することが示された。概念実証実験に用いられた孤発性アルツハイマー病の患者のコホートでは、全ての試料でAPP gencDNAの量や多様性の増加が見られ、新たな発症機序の可能性が示唆された。これらの知見は、体細胞、特に脳細胞では、これまでに考えられていたよりもずっと高い割合でゲノム多様性が生じるという考えを支持する。
Article p.639
News & Views p.631
■Immunoglobulin gene 免疫グロブリン遺伝子 - PukiWiki
この論文はネイチャーのニュースにも取り上げられました。
日本語版本誌では、「アルツハイマー病：脳におけるモザイク変異の機構」と題され、見出しにおいては、「アルツハイマー病では、脳に特有の多様な変異が観察されている。このモザイク現象の根底にある機構の1つには、ニューロンのゲノムに起因する遺伝子コピーの融合バリアントが関与していることが今回分かった。」と取り上げられました。
フルテキストを直訳しますと・・・
アルツハイマー病における神経細胞変異を駆動する新たに発見されたメカニズム
となり、見出しを直訳しますと・・・
アルツハイマー病では、さまざまな脳特異的変異が観察されています。このモザイク現象の根底にあるメカニズムの1つは、変異型遺伝子コピーのニューロンゲノムへの組み込みです。
となります。
フルテキストは下記です。
Full Text：News & Views p.631
A newly discovered mechanism driving neuronal mutations in Alzheimer’s disease
本論文においては、日本語版本誌では、「アルツハイマー病：アルツハイマー病のニューロンと正常なニューロンにおけるAPP遺伝子の体細胞組換え」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
アルツハイマー病と正常ニューロンにおける体細胞APP遺伝子組換え
となり、Abstractを直訳しますと・・・
ヒトの脳の多様性および複雑性は、定常ゲノム内にコードされていると広く考えられている。生殖系列DNA配列を変更して分子多様性を増加させる体細胞遺伝子組換えは、理論的にこのコードを変更することができるが、我々の知る限りでは脳には記録されていない。ここでは、何千もの変異型「ゲノムcDNA」（gencDNA）としてモザイク状に発生する、ヒトニューロンにおけるアミロイド前駆体タンパク質をコードするアルツハイマー病関連遺伝子APPの組み換えについて説明します。 gencDNAはイントロンを欠き、発現された脳特異的RNAスプライス変異体の全長cDNAコピーから、エクソン内結合、挿入、欠失、および/または単一ヌクレオチド変異を含む無数のより小さな形態までの範囲であった。 ＤＮＡ ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは、野生型遺伝子座とは異なりそして非神経細胞には存在しない単一ニューロン内のｇｅｎｃＤＮＡを同定した。機構研究は、gencDNAを生産するためのRNAのニューロンの「レトロ挿入」を支持した。この過程には、転写、DNA切断、逆転写酵素活性、および年齢が関係していました。散発性アルツハイマー病患者の神経細胞では、健常神経細胞には見られない家族性アルツハイマー病に関連することが知られている11の突然変異を含む、gencDNAの多様性が増加していました。ニューロン遺伝子組換えは、その発現がスプライシングをバイパスする好ましい遺伝子変異体の選択的「再生」のための神経活動の「記録」を可能にし得る。これは、細胞の多様性、学習と記憶、可塑性、そして人間の脳の病気に影響します。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：Article p.639
Somatic APP gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons
Data availabilityによりますと・・・
ＮｅｘＳｅｑ５００上のＰａｃＢｉｏ ＳｅｑｕｅｌおよびＩｌｌｕｍｉｎａ配列に対して行われたＳＭＲＴ配列のＦａｓｔｑファイルは、ＮＣＢＩ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｅａｄ Ａｃｃｈａｎｃｅ（ＢｉｏＰｒｏｊｅｃｔ ＩＤ：ＰＲＪＮＡ４９３２５８）に寄託されている。この研究の知見を裏付ける全脳および側頭葉からのＰａｃＢｉｏ生成ＲＮＡ配列データセットは、https：//www.pacb.com/blog/data-release-alzheimer-brain-isoform-sequencing-iso-seqで入手可能である。合理的な要求に応じて、およびPacBioの許可を得て、それぞれ作者から。カスタマイズされたアルゴリズムのソースコードはGitHub（https://github.com/christine-liu/exonjunctionおよびhttps://github.com/taolonglab/varccs）から入手できます。
究極に溜まりに溜まったネイチャー。次回は、「機能ゲノミクス：二本鎖切断の修復結果を予測する」を取り上げます。
