前回に引き続き、36号目のネイチャーのハイライトより。
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構造生物学： Frizzled受容体の構造
Nature 560, 7720
2018年8月30日
構造生物学： Frizzled受容体の構造
Nature 560, 7720
2018年8月30日
Frizzled受容体はWntシグナル伝達の重要な構成要素で、7回膜貫通タンパク質であるためにクラスFのGタンパク質共役受容体ファミリーに属していると考えられている。F Xuたちは今回、Frizzed 4受容体（FZD4）膜貫通ドメインについて、リガンドが遊離した状態の結晶構造を報告している。FZD4には、GPCRとしては異例な特徴が複数あり、その1つである狭くて親水性の結合ポケットはFrizzledファミリーを通して保存されていて、これがGPCRリガンドの設計をこれまで困難にしてきたと思われる。分子動力学シミュレーションからも、他のGPCRとは異なる活性化機構が示された。この構造は、リガンドが遊離したGPCRの構造として解かれた最初のものに当たると思われ、これまで欠けていたFrizzled受容体の活性を調節する化合物発見の基盤となるだろう。
Letter p.666
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Frizzled 受容体は 10 種類ほどのタンパク質・ファミリーから成りますが、それらタンパク質の発現は細胞種によって異なり、細胞種とシグナル伝達の特異性に寄与しています。
■Frizzled - Wikipedia（英文）
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構造生物学：リガンドが遊離した状態にあるFrizzled 4の結晶構造
Nature 560, 7720 | Published: 2018年8月30日 |
構造生物学：リガンドが遊離した状態にあるFrizzled 4の結晶構造
Nature 560, 7720 | Published: 2018年8月30日 |
Frizzled受容体（FZD）は、クラスFのGタンパク質共役受容体（GPCR）で、Wntシグナル伝達で機能しており、発生段階から成体にまで不可欠である。この複雑なシグナル伝達経路の重要なメディエーターであるFZDは、薬理学的介入と基礎および臨床研究の両方でのプローブ開発に関してゲートキーパータンパク質として使われている。今回我々は、リガンドが結合していない状態のヒトFrizzled 4受容体（FZD4）膜貫通ドメインの原子分解能での構造を示す。この構造から、ヘリックスVIが短く密に詰め込まれているという、異例な膜貫通構造が明らかになり、これはこれまでに報告された他の全てのGPCR構造と異なっている。このような独自の折りたたみをされた膜貫通構造内部は極めて狭く、親水性が高いポケットとなっていて、従来知られているGPCRリガンドの結合には適していない。このようなポケットは全てのFZDで保存されていることが明らかになった。FZD受容体のためのリガンド開発が長い間困難であったことは、この構造によって説明されるかもしれない。マイクロ秒の時間スケールでの分子動力学シミュレーションと変異解析から、ヘリックスVIIに位置する、共役した2つの動的な急な折れ曲がりが明らかになり、これがFZD4の活性化に関わっていることが分かった。リガンドが遊離した状態にある構造の安定性、リガンド結合に適さないポケット、それにヘリックスVII上の異例な2つの折れ曲がりの存在から、FZDが他のGPCRとは異なる新規なリガンド認識と活性化の機構を進化させてきた可能性が考えられる。
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人体における分子の詳細な構造はまだまだ分かっていまいということで・・・。完全に解明されるのを楽しみに待ちましょう。
この号は本記事で終わりです。とはいえ、20018年の8月に発刊されたものを取り上げ終えた状態です。今後は9月に発刊されたものをできる限り早く取り上げます。
究極に溜まりに溜まった恒例のネイチャー。次回は、37号目のネイチャーのカバーストーリーより。古代ヒト族の混血個体より、ネアンデルタール人の母親とデニソワ人の父親を持つ第一世代の個体、を取り上げます。
