【Lancet Infect Dis】造血細胞移植患者におけるCMV感染症に対するマリバビル

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こんにちは。血液内科スタッフKです。

 

今回はLancet Infectious Diseaseからで、移植後患者に対するマリバビルのリアルワールド解析結果です。

 

Maribavir for clinically significant cytomegalovirus infection in haematopoietic cell transplant recipients in Europe: a real-world multicentre retrospective registry study

Paviglianiti A et al, Lancet Infect Dis 2026, doi: 10.1016/S1473-3099(26)00144-1

 

【背景】

マリバビルは、固形臓器移植または造血細胞移植（HCT）後の成人患者における治療不応/抵抗性サイトメガロウイルス（CMV）感染症に対し、2022年にEuropean Medicines Agencyに承認された薬剤である。しかし、HCT患者でのリアルワールドデータは乏しい。本研究は、HCTのセッティングにおけるマリバビル使用の臨床経験について報告することを目的とした。

 

【方法】

マリバビル承認後、欧州15カ国、37カ所のEBMTセンターにおいて、臨床的に意義のあるCMV感染（治療を要するCMV感染またはCMV disease）に対してマリバビルが投与された成人および小児HCT患者を対象とした、多施設共同後方視的レジストリ研究を実施した。少なくとも12週間追跡できた患者を適格とした。主要評価項目は、12週時点でのマリバビル治療への反応で、CMVの消失および治療失敗を含めて評価された。副次的評価項目には、治療中断の理由、12週時点での全生存および非再発死亡が含まれた。

 

【結果】

2021年3月30日から2024年10月9日の間に移植が実施され、2022年12月16日から2025年1月17日の間にマリバビル投与を受けた患者が組み入れられた。118人の患者における126の治療コースが解析された（109人が18歳を超える成人患者、9人が18歳以下の小児）。126コースのうち109コース（87%）は先制治療で、17コース（13%）はCMV diseaseに対して投与された。

 

126コースのうち64コース（51%）において、治療不応/抵抗性のCMV感染またはCMV diseaseに対してマリバビルが投与され、主なものは治療不応性CMV感染に対する使用が46コース（37%）だった。次いで、毒性によるものが62コース（49%）で、主には好中球減少が31コース（25%）だった。セカンドラインまたはサードラインでの治療が126コース中101コース（80%）でほとんどを占めた。

 

CMV消失は、先制治療109コースのうち88コース（81%）で認められ、CMV diseaseに対する17コースのうち12コース（71%）で達成された。有害事象によるマリバビル中断の頻度は高くなかった（126コース中2コース［2%］）。109コースの先制治療のうち、5コース（5%）でCMV diseaseを発症した。12週時点で、全生存率は82%（95% CI 75-89）、非再発死亡率は15%（95% CI 9-22）だった。

 

【解釈】

今回の大規模リアルワールド研究の結果から、マリバビルはHCT患者のCMV感染およびCMV diseaseに対する、有効かつ忍容性の高い治療選択肢であることが確認された。

 

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マリバビルは、日本でも固形臓器または造血幹細胞移植後で、既存の治療に抵抗性のCMV感染症に対して承認を得ている薬剤です。マリバビルの第Ⅲ相試験では、既存のセカンドライン治療と比較して良好なウイルスの除去や症状改善効果を認めていますが、リアルワールドデータが乏しい状態でした。

今回の論文は、欧州のEBMT参加施設でマリバビルが使用された118人、126治療コースのリアルワールドデータが解析対象となりました。18歳以下の小児も9人（8%）含まれており、エビデンスの特に乏しい小児領域では貴重なデータだと思います。36%がハプロ移植、ATG使用は16%、53%でレテルモビルによる予防が行われていました。ファーストラインでの先制治療での使用は19%（適応外ですが）で、セカンドライン先制治療での使用が中心でした（48%）。CMV diseaseに対する治療は13%でした。6割強の患者で急性GVHDを併発していました。多剤で難治性、不耐容を示した厳しい患者群が多い印象です。

そのような中ですが、先制治療では81%の治療コースで、CMV diseaseに対しても71%の治療コースでCMV感染・疾患の消失を認めており、リアルワールドでもマリバビルの高い奏効が観察されました。一方でリバウンド症例や無効例も認めており、その一部でマリバビルに耐性を示すUL97遺伝子変異が観察されました。ただし、検査数が少なく、全体の病状の影響もあるかと思いますが、リアルワールドでの検査アクセスの問題は欧州にも存在するのだなと感じました。この点に関しては、今後のエビデンス蓄積が望まれます。安全性については、後方視的研究で詳細に検証された訳ではありませんが、マリバビルに起因した直接的な有害事象での中断は少なく、毒性は大きく高くはないことが推測できます。

全体として、リアルワールドでも高い奏効率と良好な忍容性が示されており、耐性ウイルスの出現には注意が必要ですが、移植後CMV感染症に頼りになる薬剤であることを再認識しました。

 

おまけ

 

 

黒川温泉で食べたものなのですが、記憶がなく…何かの小鉢です。

【BJH】再発難治性ENKTLに対する抗PD-L1抗体danburstotugの第Ⅱ相試験

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こんにちは。血液内科スタッフKです。

 

今回は再発難治性ENKTLに対する、新規抗PD-L1抗体danburstotugの第Ⅱ相試験をご紹介いたします。

 

Danburstotug, an anti-PD-L1 antibody, in relapsed/refractory extra-nodal natural killer/T-cell lymphoma: The phase 2 DISTINKT study

Kim WS et al, Br J Haematol 2026, doi: 10.1111/bjh.70742

 

【要旨】

再発難治性extra-nodal natural killer/T-cell lymphoma（R/R ENKTL）の治療選択肢は乏しい。R/R ENKTLの成人患者を対象として、抗PD-L1抗体であるdanburstotugを評価するための第Ⅱ相非盲検試験が実施された。Danburstotug 20 mg/kgを経静脈的に2週間ごと、疾患進行や許容できない毒性がない限り、最大52サイクル投与された。

Full analysis set（n = 19）において、奏効率（ORR；主要評価項目）は78.9%（95% CI 54.4-94.0）、完全奏効（CR）率は63.2%（38.4-83.7）だった。試験参加者の76.9%で奏効が維持され、90.9%の参加者でCRが2年間維持された。ITT集団（n = 23）における無増悪生存（PFS）中央値は29.4カ月（12.0-46.9；2年PFS率 62.1%）、全生存期間中央値は40.2カ月（25.1-55.4；2年全生存率 77.9%）だった。治療中に発現した有害事象は23人中91.3%で認められ、83イベントのうち73がgrade 1/2であった。grade 3の重篤な治療関連有害事象として、肝障害とブドウ膜炎が各1人に認められた。

PD-L1の膜特異性（MS）が高い症例では、PD-L1 MSが低い症例と比較してORR、CR率、PFSが良好であった。腫瘍微小環境評価において、免疫逃避-BサブタイプでのPD-L1低発現にかかわらず、免疫寛容および免疫逃避サブタイプにおいて臨床的利益が認められた。

Danburstotugは強力かつ持続する有効性と管理可能な安全性を示した。PD-L1 MSは奏効を予測するバイオマーカー候補となりうる。

 

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韓国の治療グループからのENKTLを対象とした抗PD-L1抗体の第Ⅱ相試験で、先週ブログに書いたatezolizumabと対になる臨床試験です。

 

 

danburstotugはFc領域の機能が維持されることが特徴で、Fc領域を介したADCC活性が保持されることにより、atezolizumabのような他の抗PD-L1抗体製剤よりも強い抗腫瘍効果が期待できるかもしれないという基礎検討があるようです。結果としては、少数例の試験なので他の試験との比較はできませんが、数値上は抗PD-1抗体の既報と同等以上の高い奏効率を示しており、良い奏効が得られた患者群では、持続する効果も期待出来そうです。少数例なので確定的なことは言えませんが、安全性の懸念も今のところ大きなものはなさそうです。

 

この試験のもう一つの特徴として、免疫染色した切片をAI支援のもとでPD-L1の膜特異性の推定と、腫瘍微小環境を層別化した点があります。この解析によると、膜特異性が高い症例でdanburstotugの奏効が良好で、免疫逃避-Bサブタイプ（腫瘍のPD-L1発現が低いサブタイプ）に分類された症例は、腫瘍細胞のPD-L1発現が低かったにもかかわらず、danburstotugの反応が良かったところが興味深いです。これは他の抗PD-L1抗体の既報とは異なる結果で、単純なPD-L1発現量だけではdanburstotugの効果を予測できず、PD-L1の膜特異性がより有用なバイオマーカーとなる可能性があります。多くの薬剤がしのぎを削っている状態ですが、どの治療薬が標準治療となっていくのか、注目していきたいです。

 

おまけ


 

雑炊とみそ汁です！

【JAMA Netw Open】ホジキンリンパ腫長期サバイバーの死亡に関する転帰

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こんにちは。血液内科スタッフKです。

 

今回は、初のJAMA Network Openからで、ホジキンリンパ腫サバイバーの長期の死因について検証した疫学研究をご紹介いたします。

 

Mortality Outcomes Among Long-Term Hodgkin Lymphoma Survivors

Valcarcel B et al, JAMA Netw Open 2026, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2026.29775

 

【要旨】

治療の進歩により、ホジキンリンパ腫（HL）の5年生存率は90%近くに上昇し、長期サバイバーの人口が増加している。HLサバイバーの全死亡原因を報告する既報の大部分は、成人期に診断された現代の長期サバイバーを十分に代表していない。

我々は、Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）の16個の人口ベースレジストリから得られたデータを用いた、後方視的コホート研究を行った。2000年から2017年の間に、初回の原発性HLと診断された20歳以上の患者で、化学療法±放射線照射を受け、少なくとも5年生存した人を適格とした。最大2023年12月まで追跡可能だった。標準化死亡比（SMRs）および10,000人年あたりの過剰絶対リスク（EARs）は、年齢・性別・人種・民族性・暦上の期間を調整した米国人の死亡率から得られる予測死亡数を用いて推定された。

20,057人のHLサバイバーのうち、年齢中央値（四分位範囲）は36歳（27-50）、男性53.7%、ヒスパニック15.0%、非ヒスパニック黒人10.3%、非ヒスパニック白人69.2%、nodular sclerosisが63.4%であった。一般集団と比較すると、HLサバイバーの死亡率は有意に高く（SMR 1.96）、10,000人年あたり81.9のEARに相当した。全ての主要な死因における相対死亡リスクが高く、主に悪性疾患によるものだったが、超過死亡の絶対数が最大であったのは、非がんおよび心血管疾患によるものだった。SMRsとEARsは、2000年から2007年に比較し、2008年から2017年で低く、放射線照射はstage IまたはIIの患者でのみ、低いSMRとEARに関連していた。

診断からの追跡期間中央値（四分位範囲）173カ月（120-226）時点で、10年累積全死亡率は8.0%で、15年では15.0%に増加した。10年時点では非がん死亡率が2.5%と最も高く、次いでその他のがんが2.1%、心血管疾患が1.6%、HLが1.6%だった。HLに関連した死亡は経時的にプラトーに達したが、その他の原因による死亡は増加し続けた。

これらの結果は、患者カウンセリングやリスクに応じたサバイバーへのアプローチ法の開発の助けになる可能性がある。

 

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ホジキンリンパ腫は、比較的治癒の狙いやすい悪性リンパ腫の一つです。近年は治療の進歩だけでなく、サバイバーの増加に伴う長期合併症や、長期合併症を減らすための毒性軽減が重要なトピックの一つです。今回の米国での人口ベースの研究は、サンプル数も大きく、全体の疫学傾向をつかむのに非常に参考になります。

 

ホジキンリンパ腫サバイバーは、診断から5年以上生存しても、一般人口と比較すると全ての原因による死亡は多く、ホジキンリンパ腫そのものによる死亡は頭打ちになるのに対し、その他のがんや心血管疾患、その他の非がん疾患による死亡が時間を追うごとに増加し続けていくのが印象的です。

 

移植の長期フォローアップ外来や、CMLだと内服治療がありますので血液内科でフォローされることが多いですが、長期寛解したホジキンリンパ腫の患者さんは血液内科から離れていることも多く、このような患者群の二次がんや心血管疾患をどのようにフォローしていくかは重要な課題だと思います。血液内科だけでなく、地域医療や検診医療との連携が一つのカギになるかもしれません。非常に示唆的な論文です。

 

おまけ


 

画像がネタ切れのため、余っていた奈多海岸の写真を置いておきますね。