こんにちは、内科医 ひとちゃんです
昨夜は、夜空に満月「スタージェンムーン（チョウザメ月）」を見ることができましたが、今日の休日は
残念ながら、雨のお天気となっています。
せっかくの休日が、雨とは残念だと思ったりもするわけですが・・・
アイルランド出身の作家かつ詩人である「オスカー・ワイルド」は、次のような言葉を残しています。
When it rains, look for rainbows. When it's dark, look for stars.
雨が降っているなら、虹を探しなさい。暗闇にいるなら、星を探しなさい
この名言は、困難な状況でも希望を見つけることの大切さを教えているとされています。
「オスカー・ワイルド」の代表作は『ドリアン・グレイの肖像』『サロメ』『幸福な王子』などオスカー・ワイルドの文業と生きざまは世界中に影響を及ぼしたとされているのだそうです。
日本でも森鴎外、夏目漱石、芥川龍之介、谷崎潤一郎らが「オスカー・ワイルド」の生き方や作風を意識したといわれているそうです。
昔、ハードボイルド系の何かしたの映画(?)のなかに出てきた言葉
Men always want to be a woman's first love. Women like to be a man's last romance.
男はいつも最初の恋人になりたがる。女は最後の恋人になりたがる。
「オスカー・ワイルド」の言葉であったりもします。
a man's last romance.**
→ 男はいつも最初の恋人になりたがる。女は最後の恋人になりたがる。
(AIで画像を作成）
前回は「癌に対するウイルス溶解療法」の話題とさせていただきましたが、今回は・・・皮膚の真皮層に存在する「線維芽細胞」の老化
についての話題にしてみたいと思います。
少しだけ、以前の話題を思い返してみますと・・・
皮膚は、最も外側にある「表皮層」があり、その下に「真皮層」がありましたね。
「真皮層」は、血流がとても豊富なわけですが、「表皮層」は、そうでもないとされています。
（図はお借りしました）
皮膚のハリなどは、この「真皮層」にある「コラーゲン線維」や「エラスチン線維」、そして、その隙間（すきま）を埋めている「ヒアルロン酸」の状態に左右されるわけです。
これらの物質を産生しているのが・・・「線維芽細胞（せんいがさいぼう）」ということになります。
実は、真皮層の「線維芽細胞」は、」皮膚の構造と機能において重要な役割を果たしていることが分かっています。
「線維芽細胞」の機能は以下のようなものになります。
• コラーゲンとエラスチンの産生
• ヒアルロン酸などの細胞外マトリックスの合成
• 皮膚の弾力性と張りの維持
(AIで画像を作成）
このような重要な機能を持つ「線維芽細胞」は、加齢とともに
どのような変化を起こすのでしょうか？
当然なことかもしれませんが・・・真皮層に存在する「線維芽細胞」も「老化のプロセス」に逆らう（さからう）ことはできずに
「老化細胞」になっていくわけですね。
「線維芽細胞」が老化していくと、どのような変化が起きてくるのでしょうか？
「線維芽細胞」が老化すると以下のような変化が起こるとされています。
• コラーゲンとエラスチンの産生量が減少
• 既存のコラーゲンを分解する酵素（マトリックスメタロプロテ
アーゼ）の産生が増加
• 細胞の増殖能力と修復能力が低下
• 炎症性物質の産生が増加（炎症性老化）
こうした「線維芽細胞」の変化が、どのように外見に影響してくるのか？・・・と言いますと。以下のような外見的な老化現象が現れると
考えられています。
• しわの形成 - 「コラーゲン」と「エラスチン」の減少により皮
膚の弾力性が失われる
• たるみ - 皮膚の支持構造が弱くなる
• 肌のハリの低下 - 真皮の厚みが減少し、表皮への栄養供給も影
響を受ける
• 創傷治癒の遅延 - 線維芽細胞の機能低下により修復能力が下が
る
というわけですね。
このように皮膚の「真皮層全体」の構造が、「線維芽細胞」の
「老化」に大きな影響を受けてしまうわけですね。
それならば・・・どうすればよいのか？
ひとつは、「iPS細胞由来のエクソソーム」を用いるという方法がありますし、「NK細胞」を活性化させて、老化した「線維芽細胞」を破壊するというアイデアもあるかもしれません。
しかし、最も始めやすいのは「亜鉛(Zn)」を摂取する方法かもしれません。
「亜鉛(Zn)」というと男性の「滋養強壮」に用いるイメージが強いのですが・・・実は、「亜鉛製剤」の投与は皮膚真皮層の「線維芽細胞」の老化を遅延させる可能性が報告されているのですね。
「亜鉛(Zn)」が持つ、皮膚の「真皮層」の存在する「線維芽細胞」の老化を遅延させるメカニズムについては、後日の話題にしたいと思います。
素敵な１週間をお過ごしください
それでは、また
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<ブログ後記＞8月12日
お天気は、雨が降ったりしているのですが、相変わらず蒸し暑い（むしあつい）日が続いています。
先日、自分が「幼い頃の夏」を思い出しました。
8月半ばでも、夜は涼しくて、お盆の時期には、皆（みな）で
「線香花火（せんこうはなび）」をやったなあ〜などと思い出したのですね。
昔は、駄菓子屋(だがしや）で「花火」を買っていたような気がしますが・・・最近の子供たちは、どこで「花火」を手に入れるのだろうか？・・・と考えておりました。
しばらくしてから、コンビニエンスストアやスーパーで、「花火」が販売されていることに気がつきました。
その時に数本の「線香花火」と思えるものが、家庭用の打ち上げ花火などのパッケージの中で、隅（すみに）に押しやられているのを見つけたわけです。
「線香花火」を調べてみますと、今では希少な存在となっていたようです。
(写真をお借りしました）
『線香花火筒井時正』さんのホームページをみますと
火薬には宮崎産の松煙、紙は福岡県八女市の手すき和紙で、それを
草木染めで染色し、職人の手によって一本一本丁寧に縒り上げられています。
ワインと同様、線香花火も「熟成」によって味わいが深まります。
時を経た線香花火は、どこかやわらかく、のある火花を散らします。
お手元の線香花火を残しておき、翌年の楽しみにするのも一興です
と書いてありました。
そうそう、残った分は来年の夏に・・・なんてこともあったかもなどと感慨深く思った次第です。
さて、今回は、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸などを作り出す「線維芽細胞」が「老化細胞」になっていく際（さい）に・・・これらの物質を産生しなくなっていくわけですが・・・
「亜鉛（Zn）」が「線維芽細胞」の老化スピードを低下させる可能性があるというお話をさせていただきました。
「亜鉛（Zn）」は、ヒトの身体に必要なミネラル、つまり、「必須微量元素」のひとつとされています。
そして、「亜鉛（Zn）」の機能は？・・・多くの「酵素活性」に関与したり、「免疫システム」を正常化させるなど、重要な役割を果たすと考えられています。
また、「亜鉛（Zn）」は、多くの遺伝子の「転写制御(てんしゃせいぎょ)」に直接的・間接的に関与していることが分かっています。
実は、「亜鉛（Zn）」を含む「転写因子（てんしゃいんし）」は多数存在します。その代表例は 「ジンク(亜鉛)フィンガー型転写因子（zinc finger transcription factors）」という種類に転写因子です。
(図はお借りしました）
順番が後からになってしまいましたが・・・
「転写因子」とは、DNA.上にある「転写活性(プロモーター)領域」にくっつくことにより、その後方の領域の遺伝子をRNA(その後、mRNA)を作り出す「転写（transcription;）」を開始させる役割を持ちます。
この「亜鉛フィンガー型転写因子」は、DNAにする部分に「亜鉛（Zn²⁺）イオンを配置し、その構造を安定化させるタンパク質群なのですね。
この転写因子は、「線維芽細胞」で起きている各種遺伝子の発現を制御メカニズムに広く関与することが分かっています。
「ジンク(亜鉛)フィンガー型転写因子」が作用する遺伝子の例を挙げますと
○ Sp1：コラーゲン遺伝子（COL1A1, COL3A1）やフィブロネクチン発現促進
○ EGR1：TGF-β, FGF2誘導、線維芽細胞の遊走・増殖促進
○ KLF4：抗炎症作用、角化細胞分化促進
○ NR3C1（グルココルチコイド受容体）：炎症制御とECM維持のバランス調整
○ VDR（ビタミンD受容体）：細胞増殖抑制と分化促進
○ ZNF281：細胞遊走やマトリックスリモデリング制御
なそがあるということになります。
「亜鉛（Zn）」の話題は、少し置いておきまして、再び
「皮膚の老化」の正体をもう少し詳しくみてみたいと思います。
「皮膚の老化」は、外因性要因（紫外線、酸化ストレス）および内因性要因（細胞老化、ホルモンの変化、栄養状態）によって進行すると考えられています。
とくに「真皮層」に存在する「線維芽細胞」は、「コラーゲン」や「エラスチン」などの細胞外マトリックス（extracellular matrix: ECM）の主要な供給源であり、その機能低下をもたらす「老化」は皮膚の弾力性喪失、しわ形成、創傷治癒の遅延（ちえん）をもたらすと考えられているのですね(参考1.2)。
では、「線維芽細胞」が「細胞老化」、つまり「老化細胞」になると、どのような変化が起こるのでしょうか？
これは、次のようなことが報告されています。
1.コラーゲンI・III産生低下
2.ECM分解酵素（MMP）の発現増加
3.成長因子応答性の低下
4,炎症性サイトカインの分泌増加（SASP: senescence-associated secretory phenotype）
これらの変化は皮膚構造の崩壊と慢性炎症を促進し、「老化」を加速するとされています(参考3)。
このように「線維芽細胞」が老化していくことは、単に「コラーゲン」、「エラスチン」などの産生が低下するばかりでなく、当然のことですが、他の「老化細胞」と同様に「炎症性サイトカイン」の分泌増加（SASP)が起きてくるわけです。
話を再び「亜鉛（Zn）」に戻しますと・・・最近になって、「線維芽細胞」の機能制御において「亜鉛（Zn）」を含む「転写因子」、つまり、「ジンク(亜鉛)フィンガー型転写因子」は、重要な役割を果たすことが明らかになってたのですね。
これは、以下のようなものになります。
1)創傷治癒促進
「亜鉛（Zn）」は,「線維芽細胞」の遊走やコラーゲン産生を促進し、創傷治癒を加速します。
STAT3シグナル経路の活性化が関与します （参考4)
2) 抗酸化・保護作用
「亜鉛（Zn）」の補給により「線維芽細胞」は、酸化ストレス（UVや過酸化水素など）に対する抵抗性を持つようになる(参考5)。
などです、
では、もし 「亜鉛（Zn）」の欠乏状態になりますとどのようなことが起きるのでしょうか？
その答えは・・・「ジンク(亜鉛)フィンガー型転写因子」の機能低下が生じるとされています。
「亜鉛（Zn）」の欠乏した状態では、「ジンク(亜鉛)フィンガー型転写因子」のDNAへの結合能が低下し、以下のような影響が生じるから
というのが、その理由とされています。
● Sp1活性低下 → コラーゲン合成遺伝子の発現減少
● EGR1誘導不全 → 成長因子シグナル低下
● KLF4の安定性低下 → 抗炎症作用減弱
これらの 結果として、創傷治癒遅延・皮膚弾力低下・慢性炎症増加などが起こるというのですね。
では、最後に「亜鉛（Zn)」は、新しい「線維芽細胞」の産生を増加させることは、できるのでしょうか？
諸説あるのですが・・・現時点の基礎研究と臨床研究の知見から総合的に見てみると・・・
「亜鉛（Zn）」は、「線維芽細胞」の老化スピードを抑制する可能性が高く、また新しい線維芽細胞の生成にも重要な役割を果たす可能性も指摘されています。
しかし、それは、直接的な働きではなく、間接的な補助程度の
ものと考えられているのだそうです。
実は、若き日の私は、「ジンク(亜鉛)フィンガー型転写因子」の異常が、自己免疫疾患の発症要因値なるのではないか・・・と考え、基礎実験を重ねていた「転写因子」のひとつなのですね。
自己免疫疾患のTリンパ球などから「ジンク(亜鉛)フィンガー型転写因子」のタンパクを抽出し、タンパクを解析しようとしていたのですが
・・・途中で諦めた（あきらめた）経緯（けいい）があります。
そのまま、時を経て（へて）、再び、出会ったわけですね。
「今度こそは」・・・と私自身が、思えるなら良かったとは思いますが・・・残念ながら、新しい研究手法は思いつきません。
ならば、『線香花火筒井時正』さんのホームページの言葉にあったように・・・の線香花火を残しておき、将来、誰かが解決する日を楽しみにするのもよいかな〜なんて、思っています
今回は、話が「亜鉛（Zn)」と「老化した線維芽細胞」をいったり、きたりで申し訳ありませんでした。
今回も最後までお付き合いいただきまして
誠にありがとうございました
参考）
1)Int Wound J. 2005 Int Wound J. 2005 Dec.
Wound chronicity and fibroblastsenescence--implications for treatment.
Keith G Harding ら
2)J Wound Care. 2006
The potential effect of fibroblastsenescence on wound healing and the chronic wound environment.
Henderson EAら
3) Gerontology. 2015
Role of Age-Associated Alternations of the Dermal Extracellular Matrix Microenviron ment in Human Skin Aging:A Mini-Review
Taihao Quan ら
4)Bioact Mater. 2023
Sustained release of magnesium and zinc ions synergistically accelerates wound healing
Fan Yang ら
5)Biological Trace Element Research, May1,1933
Effect of zinc supplementation on resistance of cultured human skin fibroblasts toward oxidant stress
M. Richardら
(レインボーブリッジと東京タワー）
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院長
小笠原 均 (Hitoshi Ogasawara)
医学博士, 内科医
（総合内科、リウマチ専門医）
(新潟大医学部卒)
<今週、なんとなく聞いてみたい曲>
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＜JTKクリニックからのお知らせ＞
◯8月13日〜15日の外来は休診とさせていただきます
◯外来診療は予約制をとり、待ち時間が生じないようにしています。
◯ ダイエット漢方製剤は、オンライン診療でも可能です。
◯ 線維筋痛症に対するノイロトロピン等の点滴療法、トリガーポイント注射を行なっております。(セカンドオピニオン診療も可)
○自分の皮下脂肪から組織を採取し、「間葉系幹細胞」を培養して、自分自身の組織内に投与する「幹細胞治療」を開始しました。
＜JTKクリニック 所在地＞
〒102-0083
東京都千代田区麹町4-1-5麴町志村ビル2階
電話 03-6261-6386
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筆者がセレクトしたピアノJazzの曲）
」というメッセージとともに・・・ね。
