内科医 ひとちゃんの「私、失敗しないので」

理事長・院長

小笠原均 (Hitoshi Ogasawara)

医学博士, 内科医

（総合内科、リウマチ専門医）

(新潟大医学部卒)

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追記・加齢に伴う「NAD+」低下が生じるメカニズム:「NMNサプリ」と「NAD+点滴」の意味とは

こんにちは、内科医ひとちゃんです

例年に比べ、悪天候の日が多かったような気がしたのですが、どうやら都内近郊の「桜」の時期は終わってしまったようです。

楽しみにしていただけに残念に思います。

鎌倉時代末期から南北朝時代にかけての歌人・随筆家である吉田兼好(兼好法師)が作者である『徒然草（つれづれぐさ）』には、次のような文章があります。

「花は盛りに、月は隈なきをのみ見るものかは」

桜は満開、月は満月だけを見るものだろうか（いや、そうではない）。散りゆく花や、雲に隠れる月にこそ趣（おもむき）がある

という訳になるのですが、彼はさらに次のように述べています。

咲く直前のつぼみの頃、あるいは散り果てた後の枝に思いを寄せるほうが、満開を愛でるよりもずっと味わい深い、と。

満開の花の下で酒を飲み騒ぐのは風流を解さぬ振る舞いであり、本当に心ある人は散りゆく花びらに名残を惜しみ、見えない月を想像して胸を満たすのだと説きます。

つまり「見えないもの」「不完全なもの」「失われゆくもの」にこそ想像力が働き、心の奥に深い情趣（あはれ）が生まれるという美意識なのだ・・・と説いて（といて）いるわけですね。

なるほどね・・・と納得しつつも、私は来年の桜に期待したいと思います。

皆さまの体調は、いかがでしょうか？

（AIで画像を作成）

「NMN（ニコチンアミドモノヌクレオチド）サプリ」などを摂取している・・・とか、「NAD+（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）点滴」をしていると、とても調子がよい・・・などという話を聞くことが多くなっています。

「NMN」は、ビタミンB3から生成される、細胞のエネルギー産生と

若々しさを保つ「NAD＋」の前駆体物質となりますね。

「NAD＋」は、全細胞に存在し、エネルギー産生、サーチュイン遺伝子の活性化、「DNA修復」を担う（になう）補酵素であるとされています。

この「NAD+」は、加齢とともに減少し、40代でピーク時の約半分になるため、老化や代謝低下の一因とされていましたね。

今回は、「NAD+」が減少していくと・・・「DNA修復」の能力は低下していくわけですが、このことがヒトの健康にどのよう影響を及ぼすのか？・・・について、お話をしてみたいと思います。

ヒトの体を構成する約37兆個の細胞は、内因性および外因性の広範な「ゲノムストレス」に晒されて（さらされて）いると言われています。

「ゲノムストレス」には、どのようなものがあるか？・・・といいますと・・・

「紫外線」、「活性酸素種（ROS）」、「化学物質」、そしてDNA複製時のエラーにより、1細胞あたり1日平均5万から10万箇所ものDNA損傷が生じると推定されています(参考1)。

DNA損傷の数の多さに驚かれる方もいらっしゃるかもしれません。

こうした状況で、「NAD+」の低下が続きますと・・・

このことは。ゲノムの恒常性を維持する「DNA修復システム」の破綻は、変異の蓄積を招き、がん化、神経変性、そして個体老化を加速させると考えられているのですね。

（AIを用いて画像を作成）　

では、「NAD＋」はどのようなメカニズムにより損傷したDNAを修復していくのでしょうか？

「DNA修復」の初期応答において中核を担うのが、「PARP1（ポリADPリボースポリメラーゼ1）」であることが知られています。

DNAに傷がついた際、真っ先に駆けつけて修復を促進する重要な「センサー」の役割を果たしているわけですね。

「PARP1」はDNA切断部位を迅速に認識し、「NAD+」を基質として消費しながら、標的タンパク質へ「ポリADPリボース（PAR）鎖」というものを付加するわけです（PARylation）。

この「ポリADPリボース（PAR）鎖」が足場（scaffold）となり、各種修復因子が損傷部位へ集積することが知られています(参考2,3)。

上記のメカニズムがきちんと機能すれば、何も問題はないわけですが・・・

近年の「老化研究」における重要な知見は、加齢に伴う細胞内「NAD+」濃度の著明な低下であると報告されています(参考4)。

そして、この「NAD+」の枯渇（こかつ）が、「PARP1」や「サーチュイン」の活性を制限し、「DNA修復能」の減弱を引き起こす主要因であることが明らかになってきたというのですね。

NAD+低下 → SIRT1/PARP1活性不全 → DNA修復不全

上記のように「NAD＋」の低下は、「元気がなくなる」とか「肥満」

になりやすくなる・・・などということばかりでなく、1細胞あたり

1日平均5万から10万箇所ものDNA損傷を残したまま、日々を生きる

ということになりますので・・・

これは「癌の発生」や「老化細胞」の増加につながっていく可能性が

高いということになるかもしれませんね。

素敵な1週間をお過ごし下さい

それでは、また

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＜ブログ後記＞4月14日

今回は、老化に伴って減少する「NAD+(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)」についてお話をさせていただきました。

「NAD+」の低下により、疲れやすくなるといった生易しい（なまやさしい）問題ばかりではなく、1細胞あたり1日平均5万から10万箇所程度生じるとされる「DNA損傷」を修復できないまま、日々を過ごしていかなくてはならない・・・という重大な問題が生じてくるわけですね。

「NAD+」の性質をもう少し詳しく見てみたいと思います。

まず、「NAD+」は、組織ごとにプールされて存在することが分かっています。

しかしながら・・・もちろん、ヒトが生まれた時から「NAD⁺」は細胞内で常に消費されています。

それと同時に、「NAD⁺」の消費から生まれる分解産物を再利用して、効率よく「NAD+」を再合成する経路があるわけです。

これが「NAD+のサルベージ経路」ということになります。

これを示した図が、以下のようになります。

（JTKクリニック資料より）

少し分かりにくいかもしれませんが・・・律速酵素である「NAMPT（ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ）」が

「ニコチンアミド（NAM）」を「NMN」に変換し、続いて「NMNAT(ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ）」がNAD+を再合成することが知られています（参考5)

少しわかりやすくお話をしますと・・・私たちの体内では、「NAD+」を消費し、そのカスとして「NAM（ニコチンアミド）」が残ります。

これをそのまま捨てず、「NAMPT（ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ）」という酵素を使って再び「「ニコチンアミド（NAM）」」→「NMN」へと作り直し、さらに「NMNAT(ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ）」という酵素

を用いて、「NAD+」を作るというわけですね。

「NAD+」を消費した後に残る「「NAM（ニコチンアミド）」を「リサイクル」して、再び「NAD+」を作るというメカニズムが存在するわけですね。

この「リサイクル」のメカニズムが「NAD+のサルベージ経路」ということになりますね。

実際に・・・ヒトの体内の「NAD+」の大部分（約90%以上）は、このリサイクルによって賄われ（まかなわれ）ています。

これにより、エネルギー代謝やシグナル伝達に必要な細胞内の「NAD＋の恒常性」が保たれている・・・ことになりますね。

正確には「若い年代では・・・」という条件がつきます。

残念ながら、この経路で最も重要な酵素である「NAMPT（ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ）」の活性が、加齢とともに低下してしまうのですね。

「NAMPT」の活性の低下　→→→　リサイクル効率が落ちる→

結果として「NAD+」の減少　ということになるわけです。

さらに最近の知見では「NAD+」が「消費型酵素」の基質として、

とても、大量に消費されることが分かってきたわけです。

どのようなものが「NAD+」を大量に消費してしまうのでしょうか？
主要な「NAD+」消費酵素は以下の3群となります。

【1】PARPファミリー: DNA修復およびゲノム安定性維持。

【2.】サーチュイン（SIRT1-7）: エピジェネティック制御および代謝調節。

【3】NAD+グリコヒドロラーゼ（CD38, CD157）: NAD+分解およびカルシウムシグナル。

【1】は本文内でご紹介したものですね。

さらに興味深いことは・・・「NAD+低下」と「DNA修復障害」は、孤立した現象ではなく、相互に増幅し合う悪循環を形成するということが報告されています。

Chiniらは2024年のAging Cell誌総説で、この悪循環の全体像を以下のように整理しています(参考6)。

その内容を見てみますと・・・

まず、「代謝ストレス」や「DNA損傷」が「PARP1」を活性化し、「NAD+」が消費され、その量が低下します。

この「NAD+」の低下は「サーチュイン1(SIRT1)」活性を抑制し、DNA修復効率やクロマチン維持機能が低下します。

修復されない「DNA損傷」が蓄積すると、細胞は「p16」や「p21」といった細胞周期阻害因子を発現します。

細胞を分裂させるために働く「細胞周期」がストップしますと、「細胞老化（cellular senescence）」の状態になってしまいますよね。

「老化細胞」は、「SASP（老化関連分泌表現型)」という炎症性サイトカインなどを分泌して、周囲の免疫細胞やマクロファージの表面に「CD38」などの発現を促進（そくしん）します。

この「CD38」の増加は、組織全体の「NAD+」をさらに分解し、全体的な「NAD+」レベルを低下させます。

そして「NAD+」がさらに低下した状況では、「PARP1」および「サーチュイン1(SIRT1)」の機能をいっそう障害し、「DNA損傷」の蓄積と「老化細胞」の増加を加速させるということになります(参考7,8)。

この「悪循環」は組織レベルで進行し、臓器機能の低下、フレイル（虚弱）、加齢性疾患の発症につながっていくというわけです。

「心臓」においても、加齢に伴う「NAD+」量の低下が報告されており、心機能の加齢性変化との関連が指摘されているのですね

(参考9)。

では、最後に加齢により「NAD+のサルベージ経路」の機能が低下し、「NAD＋」が低下し、「DNAの修復障害」が起こっている状況で

「NMNサプリ」と「NAD+点滴」は、どのような意味を持っているのでしょうか？

（JTKクリニック資料より）

「 NMNサプリメント」服用の意味は、リサイクル工程の「ショートカット」であると言えます。

本来であれば、NAM →（NAMPT）→ NMN」というステップが必要ですが、

「NAMPT（ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ）」の能力は加齢で衰え（おとろえ）ていますよね。

「NMN」を直接摂取することで、衰えた「NAMPT」を飛ばして（ショートカットして）、その次の工程である「NMN → NAD+」へスムーズに進めることができます。

つまり、「NMNサプリ」のメリットとは、細胞内での「NAD+」の合成を効率的にブーストでき、サーチュイン遺伝子の活性化やエネルギー代謝の改善が期待できるようになります。

一方で、「NAD+点滴」の意味は、外部からの「直接的なNAD+の大量補給」ということになります。

「NAD+点滴」は、「NMNサプリメント」とは異なるアプローチでNAD+レベルに働きかけます。

「NMNサプリ」は、消化管での代謝や、肝臓での「初回通過効果」を受けて、その効果には個人差が生じるとされていますが

「NAD+点滴」は、こうした影響を受けずに直接血中に「NAD+」そのものを送り込みます。これにより、全身の組織や細胞へ迅速に「NAD+」を届けることを狙って（になって）います。

そのメリットは、経口摂取よりも血中濃度を急激に高めることができ、脳の認知機能へのアプローチや、強い疲労感の回復などを目的として利用されます。

ここで、浮かんでくる疑問は、「老化細胞」を減らすことは周囲の免疫細胞の「CD38」を減らすことになりますので、「NAD+」の大量消費を改善することができるのでしょうか？

答えとしては、理論的には「YES(イエス）」であり、動物実験レベルでは支持するエビデンスが得られているということになります。

ただし、いくつかの重要な留意点があります。

まず、老化細胞→SASP→CD38→NAD+低下という因果経路が確立されています。

そして・・「老化細胞除去」が「NAD+レベル」を部分的に回復させるエビデンスがあります。

Kirkland らのNature Medicine総説（2022年）では、「老化細胞」がSASPを介してマクロファージ表面の「CD38」を活性化し

組織内の「NAD+レベル」を減少させること、そしてセノリティクス（老化細胞除去薬）が組織の「NAD+レベル」を部分的に回復させることが記載されています(参考10)

さて、あなたは「NAD+」の濃度を維持しなから、「老化細胞」を

除去できる日を待ちますか？

それとも「老化細胞」を除去できる日がきて、その時に「NAD+」の濃度が増加するのを待ちますか？

今回も最後までお付き合いいただき

誠にありがとうございました

参考）

1)Mutagenesis. 2004 May;19(3):169-85.

Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data

Rinne De Bontら

2)Cancer Res. 2012 Nov 1;72(21):5588-99.

Trapping of PARP1 and PARP2 by Clinical PARP Inhibitors

Junko Muraiら

3)Nat Commun. 2018 Feb 27;9(1):844.

NAD⁺ analog reveals PARP-1 substrate-blocking mechanism and allosteric communication from catalytic center to DNA-binding domains

Marie-Frabce Langelierら

4)Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 3;112(9):2876-81.

In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences

Xiao-Hong Zhuら

5)Biochem Soc Trans. 2019 Feb 28;47(1):119-130.
Keeping the balance in NAD metabolism
Øyvind Strømlandら

6)Aging Cell. 2024 Jan;23(1):e13920.
NAD metabolism: Role in senescence regulation and aging
Claudia Christiano Silva Chiniら

7)Front Immunol . 2025 Jun 2:16:1579924.
Unveiling the role of NAD glycohydrolase CD38 in aging and age-related diseases: insights from bibliometric analysis and comprehensive review
Xianghui Zhaoら

8)Mol Biol Cell. 2019 Sep 15;30(20):2584-2597.
NAD+ consumption by PARP1 in response to DNA damage triggers metabolic shift critical for damaged cell survival
Michael M Murataら

9)Circulation. 2021 Nov 30;144(22):1795-1817.
NAD+ Metabolism in Cardiac Health, Aging, and Disease
Mahmoud Abdellatifら

10)Biochem Biophys Res Commun 2019 May 28;513(2):486-493.
The NADase CD38 is induced by factors secreted from senescent cells providing a potential link between senescence and age-related cellular NAD+ decline
Claudia Chiniら

(東京ガーデンテラス紀尾井町「花の広場」の噴水）

（筆者撮影）

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追記・心臓を構成する「心筋細胞」は「老化」するのか？；唯一無二の「心臓」が老化することとは

こんにちは、内科医ひとちゃんです

4月最初の休日の午後となっていますね。

桜の色に街が染まったせいか、はたまた、私の年齢のせいか・・・

時間の流れが、ゆっくりと感じます。

1960年代に活躍した米国の心理学者　「アブラハム・マズロー」は次のような言葉を残しています。

"In any given moment we have two options: to step forward into growth or to step back into safety."

「どんな瞬間にも、私たちには2つの選択肢がある。成長へと踏み出すか、安全な場所へ引き下がるかだ。」

この引用はマズローの思想を象徴する有名な言葉として広く知られています。また、彼の「欲求段階説（自己実現理論）」が経営学、看護学、教育学などの分野で多大な影響を与えたことも事実です。

しかしながら、2006年になると、彼の理論は「科学的厳密さの欠如」があるという大きな批判を巻き起こしたようです。

その理由は、彼の理論はすべて経験論であり、科学的な知見に乏しい

のが理由であったそうですが・・

マズローが提唱した「人間の可能性に目を向ける」という姿勢は、学問的、科学的には、全否定されているわけですが、現在の「ポジティブ心理学」に形を変えて受け継がれているのは不思議なことですね。

皆さまの体調は、いかがでしょうか？

（AIで画像を作成）

今回は・・・心血管系における「細胞老化」は、心筋・内皮細胞の機能不全をもたらすというお話をしてみたいと思います。

「加齢」は「心血管疾患（CVD）」における最大の独立した危険因子であるというお話は、ブロフ内でも何度か話題にしていますよね。

WHOの統計によれば、「心血管疾患（CVD）」による死亡者は年間約1,790万人に達し、超高齢社会においてその制御（せいぎょ）は、最重要課題の課題であるとされています（参考1)。

近年の「ジェロサイエンス（Geroscience）」の進展により、加齢に伴う「心臓の機能低下」の根源的メカニズムとして、「細胞老化（Cellular Senescence）」が浮かび上がってきたわけですね。

「ジェロサイエンス」という言葉は、聞き慣れない言葉ですが・・・「老化」そのもののメカニズムを解明し、それを標的にすることでアルツハイマー病、癌、心血管疾患などの慢性疾患を同時に予防・遅延させ、健康寿命の延伸を目指す新しい医療研究分野ですね。

他の国々では、この「ジェロサイエンス」の分野に巨額の化学研究費

が割り当てられています。

全世界が「健康的な老い（ヘルシー・エイジング）」の実現を目指しているのですね。

（AIを用いて画像を作成）　

「心筋細胞」も「老化」するのか？・・・多くの方が疑問を持たれるかもしれません。

確かに・・・心臓を構成する「心筋細胞」は、「分裂終了細胞（Post-mitotic cells）」といって、それ以上は細胞分裂が起きないと言えます。

「細胞老化」とは、DNA損傷やテロメア短縮、酸化ストレス等の持続的なストレス応答として生じる不可逆的な細胞周期停止状態と定義されているわけですが、「心筋細胞」のような分裂終了細胞（Post-mitotic cells）においても、「老化様フェノタイプ（Senescence-like phenotype）」として機能不全を起こすことが明らかとなっているのですね（参考2, 3）。

では、「心筋細胞」の老化様変容とポンプ機能不全は、どのようにして生じるのでしょうか？

実は「心筋細胞」は成体において極めて低いターンオーバー率（年間0.5〜1%以下）しか持たないことが知られています（参考4）。

ターンオーバーとは、古い細胞が新しい細胞に置き換わっていくことでしたよね。

では、この「心筋細胞」が「老化」していくと・・・どのような状態

を呈して（ていして）いくのでしょうか？

それは、次のようなことが起きてくるとされています。

老化した「心筋細胞」は、単なる機能低下に留まらず、

「DNA損傷応答（DDR）」の持続的活性化、小胞体ストレスや

「ミトコンドリア」の品質管理異常（Mitophagy不全）を呈するとされています。

老化した心筋細胞は、単なる機能低下に留まらず、DNA損傷応答（DDR）の持続的活性化、小胞体ストレス、ミトコンドリアの品質管理異常（Mitophagy不全）を呈するとされています。

「p16INK4a（ピー16インクフォーエー）タンパク」は、「CDKN2A遺伝子」にコードされるがん抑制タンパク質で、

主に細胞周期のG1期からS期への移行を抑制し、「細胞老化」を誘導する働きを持つとされています。

老化した細胞で発現が高まるため、老化バイオマーカーとして利用されるものなのですが・・・

「心筋」の老化路ともに「p16INK4a（ピー16インクフォーエー）タンパク」の蓄積が起こり、このことが、「心臓」の病的な肥大や収縮能低下と密接に相関することが報告されています（参考5）。

そして、「老化した心臓」では安静時収縮力は比較的保たれますが、運動などストレス時の「予備能」が低下します。この低下の原因の一つとして、心筋細胞レベルの「興奮–収縮連関（E–C coupling）」の変化が知られています。

もちろん、これだけが原因ではなく、血管硬化・β受容体低下・構造リモデリングなども関与しているとされています、老化した心筋のポンプ機能低下は多因子性であるとされているのですね。

次に「老化心筋細胞」の分泌する「SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype）」が「心筋」にトドメを刺す（?)・・・ということになるのですが・・・（少しクライ気持ちになってきたので）お話の続きは、後日の話題にしたいと思います。

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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<.ブログ後記 >4月7日

今宵は、強い風が吹いているようです。

今回は心臓で重要な働きを持つ「心筋細胞」も「老化細胞」になるというお話をさせていただきました。

本文の続記ですが・・・「老化心筋細胞」は、他の臓器の「老化細胞」と同様に「SASP(細胞老化随伴分泌現象)」として、IL-1β、IL-6、TNF-αなどのサイトカイン、およびCCN1（（Cellular Communication Network Factor 1）等の因子を周辺へ分泌します（参考6)。

心臓の中には、普段は「心筋線維芽細胞」という、心臓の形を維持するための土台を作る細胞があります。しかし、高血圧や心筋梗塞などのストレスが加わると、「心筋線維芽細胞」→「筋線維芽細胞」という形質転換が起こり、その後、「筋線維芽細胞」が活性化・増殖し、その後に「早期老化」へ移行することが多いとされています

(参考7)。

本文内でもお話をしたように「心臓」の「老化細胞」の増加は、「心筋細胞」などにおいて細胞周期の不可逆的停止を引き起こし、酸化ストレスや代謝異常を通じて、心血管疾患の進行に寄与します。

このように心臓内の「老化細胞」の増加に加え、高血圧や心筋梗塞などのストレスが加わると心不全や虚血性心疾患のリスクを高めることが示されています（参考8)

では、この心臓の「老化細胞」を除去する方法はあるのでしょうか？

心機能改善のエビデンスのある治療は、「マウス」による動物実験では示されています。

それは、「D+Q療法（ダサチニブ＋ケルセチン）」と呼ばれるものです。

この方法では、老齢マウスへの投与により、心筋線維化が抑制され、左室駆出率（LVEF）および拡張能の改善が報告されている

（参考9）。

また。この方法では、「心臓ー脳連関の回復」が示されており、「老化細胞除去療法(セノリティクス)」が、加齢に伴う心臓内の神経支配の脱落を抑制し、不整脈基質を改善することが示されています。

これは、細胞老化の制御が単なるポンプ機能に留まらず、心臓の電気生理学的安定性にも寄与することを示唆していると考えられています。

これは、イケるんじゃないか？・・・と思ったりもするわけですが・・・
この「ケルセチン」は、ブロッコリーやリンゴに含まれるポルフィリン（フラボノイド）であるのはよいのですが・・・

「ダサチニブ（商品名：スプリセル）」は、慢性骨髄性白血病（CML）に用いられるチロシンキナーゼ阻害剤という分子標的薬なのですね。

なので、ヒトへの応用には更なる検証が必要であると言えますね。

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

参考)

1)Cell Death Discov. 2024 Feb 14;10(1):78.

Cardiac cell senescence: molecular mechanisms, key proteins and therapeutic targets

Yi Luanら

2)J Am Coll Cardiol. 2019 Aug 13;74(6):804-813.

Cardiovascular Aging and Heart Failure: JACC Review Topic of the Week

Filippos Triposkiadisら

3)Nal Rev Mol Cell Biol. 2007 Sep;8(9):729-40.

Cellular senescence: when bad things happen to good cells

Judith Campidiら

4)Cell. 2015 Jun 18;161(7):1566-75.

Dynamics of Cell Generation and Turnover in the Human Heart

Olaf Bergmannら

5)Circ Res. 2003 Oct 3;93(7):604-13.

Senescence and death of primitive cells and myocytes lead to premature cardiac aging and heart failure

Cristina Chimentiら

6)Circ Res. 2020 Feb 14;126(4):533-551.
Targeting Age-Related Pathways in Heart Failure
Haobo Liら

7)Cell Death Dis. 2021 Jun 8;12(6):594.
G-MDSCs promote aging-related cardiac fibrosis by activating myofibroblasts and preventing senescence
Shu-Ning Sunら

8)Cardiovasc Res. 2022 Mar 25;118(5):1173-1187.
Senescence mechanisms and targets in the heart
Maggie S Chenら

9)Mech Ageing Dev. 2022 Dec:208:111740.
Pharmacological clearance of senescent cells improves cardiac remodeling and function after myocardial infarction in female aged mice
Nadia Salernoら

(紀尾井町の桜の風景）

（筆者撮影）

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追記・「NK細胞」および「CIK細胞」を用いた老化細胞除去療法（セノリティック療法）の可能性

こんにちは、内科医ひとちゃんです

月日が経つのは早いもので、3月最後の休日の午後になっています。

街の景色は桜の花があるせいか、優しさに包まれているような気もします。

それでも、ひとたび日々のニュースに目をやりますと、戦争の話題などで気持ちは暗くなるばかりです。あまり、良い状況に向かっている

とは思えないなあ〜と考え、ため息さえ出てしまいますね。

第2次世界大戦中に首相としてイギリスを率い、ヒトラー率いるナチス・ドイツの侵攻を食い止め、連合国を勝利に導いた「ウィンストン・チャーチル」は、不屈の指導者として歴史に名を残しています。

彼は、次にような言葉を残しています。

“The farther back you can look, the farther forward you are likely to see.”
過去を遠くまで振り返ることができる者ほど、未来も遠くまで見通せるだろう。

世界の中で目先のことではなく、遠い将来までも見据えた偉大な指導者が現れることに期待をしたいと思います。

皆さまの体調は、いかがでしょうか？

（AIで画像を作成）

さて、今回は自分自身の「免疫細胞」で「老化細胞」を除去できる可能性について、お話をしてみたいと思います。

「免疫細胞」のお話をする前に「老化細胞」について、少し復習をしておきたいと思います。

加齢に伴い、私たちの体内には「老化細胞（senescent cells）」と呼ばれる特殊な細胞が蓄積していくのでしたね。

「細胞老化」は1961年に「レオナルド・ヘイフリック」により初めて記述され、当初は「テロメア」短縮による「複製老化」であると理解されていました。

「テロメア」は、染色体の端（はし）についており、細胞分裂に伴い、その長さが短くなっていくのでしたね。

そして、「テロメア」がそれ以上は分裂できなくなると「細胞」は分裂をやめて、「老化細胞」に変化する・・・と理解されていたわけです。

その後、DNA損傷や酸化ストレス、がん遺伝子の活性化などの様々なストレスに応答して細胞分裂を永続的に停止した細胞も「老化細胞」になることが分かったのですね（参考1)。

「老化細胞」は分裂を停止しながらも代謝的には活性を保ち、「老化関連分泌形質（SASP: Senescence-Associated Secretory Phenotype）」と呼ばれる多様な炎症性サイトカイン、ケモカイン、マトリックス分解酵素（MMP）を分泌するのでしたね。

これらの「SASP」は周囲の正常細胞に慢性炎症（senoinflammation）を波及させ、組織機能の低下や加齢関連疾患の発症に関与するわけです(参考2)。

通常、免疫系がこれらの「老化細胞」を監視・除去するが、加齢に伴う免疫機能の低下（免疫老化：immunosenescence）によりその監視網を回避し、老化細胞が組織内に蓄積していくとされています(参考3)。

（AIを用いて画像を作成）

本来であれば、自分自身の「免疫細胞」によって、「老化細胞」は除去できるはずですが、加齢に伴う「免疫細胞の機能の低下により、

これができなくなっている・・・ということになりますね。

「加齢」は免疫機能と炎症に複雑な変化をもたらし、高齢者における感染症やがん疾患の増加をもたらすとされています（参考4)

このために世界各国の研究者たちは、「老化細胞」を除去できる治療（セノリティック療法）の開発に力を注いでいるわけですね。

「セノリティック療法」は、老化および加齢に関連する障害と戦う上で有望であり、健康的な長寿を促進する可能性があります。

このような中で、問題点の中でクリアしなければいけない問題は、次のようなものになります。それは、次のようなものになります。

【1】「老化細胞」には、癌の抑制や組織再生生理的に重要な役割も持つため、無差別に除去することは、は臓器障害や線維化悪化などを起こすと考えられています。

【2】既存の「小分子セノリティクス（例：ナビトクラクスなどBCL-2ファミリー阻害薬）」は、血小板減少などの重い毒性が問題で、高齢患者での使用に制約がある。

【3】CAR-T細胞・抗体薬物複合体・ワクチンなど免疫療法型セノリティクスは、「標的抗原（seno-antigen)」の同定が不足している（参考5)。

【4】「老化細胞」の中で、「ヘイフリックの限界」に達した細胞のみ

を破壊し、DNA損傷や酸化ストレス、がん遺伝子の活性化などの様々なストレスに応答して細胞分裂を停止した「老化細胞」は残すことが

望ましい。

このような状況の中で、韓国に本社をもつ「GCリンフォテック社（東京都江東区）」のご協力もあり、「老化細胞」の除去能力をもつ「NK細胞」と「CIK細胞」を利用できないか？・・・という勉強会

が始まりました。

「CIK細胞」とは、聞きなれない言葉であるかもしれませんね。

「CIK（Cytokine-Induced Killer：サイトカイン誘導キラー）細胞」は、患者さんの血液から採取したリンパ球を、体外で特定のサイトカイン（INF-γ,IL-2)や抗体を用いて強力に活性化・増殖させた細胞障害性T細胞の一種です。

この細胞は、「細胞障害性T細胞(CTL)と「NK細胞」の両方の特徴を持ち、様々ながん細胞を高い能力で直接攻撃し、主に肝細胞がんや胃がんなどの固形腫瘍に対する免疫療法として、再発抑制や延命効果が研究されています。

高いがん殺傷能力: T細胞の高い標的認識能と、NK細胞のようなHLA（ヒト白血球抗原）に制限されない広範ながん細胞への攻撃能力（非特異的殺傷）を兼ね備えています。
安全性の高い治療法: 主に患者自身の細胞（自家）を使用するため、免疫拒絶反応が少なく、副作用が低いとされています。

「GCリンフォテック社」では、「活性化しているNK細胞」の回収とともに多くの「CIK（Cytokine-Induced Killer：サイトカイン誘導キラー）細胞」を培養し、回収することに成功をしています。

本来は、「癌に対する免疫治療」として用いられる細胞群であるのですが、「老化細胞」も効率よく破壊することができるのだそうです。

もちろん、更なる検証が必要であるとは思いますが・・・将来、どこかの国で、新しい「セノリティック療法」として報告されるのかもしれませんね。

2014年4月から書いているアメーバブログも来月からは13年目に入ります。12年間続けることができたのは、皆さまの応援のおかげであり、とても感謝しております。

しがない「老人」が、未来で実現するであろう「抗老化医療」を夢を持って話していることは・・・滑稽（こっけい）であるかもしれませんが・・・今後とも宜しくお願い申し上げます

素敵な1週間をお過ごしください

それでは、また

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< ブログ後記 >3月31日

今日で2025年度が終わり、明日からは新しい年度が始まりますね。

今回は、「免疫細胞」を用いて、「老化細胞」を除去する治療（セノリティック療法）は可能なのか？・・・という話題について、お話をさせて頂きました。

答えは「イエス」であるわけですが・・・「老化細胞」が免疫系に認識される鍵（カギ）は、ストレス応答として表面に発現する「NKG2Dリガンド」というものになります。

「老化細胞」は、免疫システムに「見つけられる」ための分子を細胞表面に多く発現していることが分かっています。

とくに「NK細胞」や「細胞障害性T細胞(CTL)」の受容体と結合する分子は、これまでに詳しく研究されています。

その中で、免疫細胞を"活性化"する分子として報告されているのが、先にもあげた「NKG2Dリガンド」（MICA, MICB, ULBP1/2 など）であるわけです（参考6)

リガンド（Ligand）とは、タンパク質などの生体分子の特定の結合部位に特異的に結合する物質を指します。

例えば、「老化誘導（複製老化・DNA損傷老化）」の段階のひとつの例を示しますと、以下のようなものがあります。

皮膚真皮層に存在する「線維芽細胞」では、「老化細胞」化しますと「NKG2Dリガンド」であるMICAとULBP2が強く表面に表出されます。

この「老化線維芽細胞」は、血液中の「NK細胞」や「細胞障害性T細胞(CTL)」により攻撃をされ、その結果、破壊されます（アポトーシス）。

なぜ、このような現象が起こるのか？・・・といいますと、

「NK細胞」や「細胞障害性T細胞(CTL)」には、この「NKG2Dリガンド」を認識して、免疫応答が起こるからという理由になります、

「NK細胞」や「細胞障害性T細胞(CTL)」表面に発現する、「NKG2Dリガンド」を認識する部位が強力な活性化受容体である「NKG2D受容体」となります。

この現象は、皮膚真皮層の線維芽細胞に限った現象でなく、多くの「老化細胞」は、「NKG2Dリガンド（MICA/Bなど）」を発現しており、これが「NK細胞」や「細胞障害性T細胞」上の「NKG2D受容体」を刺激して、結果として「老化細胞」を破壊するということになります。

また、本文内でもご紹介をしましたが・・・「CIK細胞」も細胞表面に「NKG2D受容体」を持っておりまして、「NK細胞」や「細胞障害性T細胞(CTL)」と同様に「老化細胞」を破壊することができるということになります。

「CIK細胞」は「サイトカイン誘導キラー（Cytokine-induced killer: CIK）」というもので、「細胞障害性T細胞(CTL)」と「NK細胞」の両方の性質を持つとされ、最も強い抗腫瘍活性を持つ免疫細胞とされています。

癌に対する免疫細胞治療は、韓国において既にその一部が保険適応になっていますが、その免疫細胞治療の中心となる細胞が、この「CIK細胞」ということになります。

昨年から日本国内においても、「GCリンフォテック」社にて「CIK細胞」を含む製剤が作られ、JTKクリニックでも使用しています。

少し専門的なお話をしますと・・・「NK細胞」の平均的な寿命は3~5日程度に対し、「CIK細胞」の寿命は、約25~30日となります。

その特徴は、「HLA-I抗原」とともに「癌抗原」が表出されなくなった「癌細胞」も破壊することが、可能であり、また、ひとつの「癌細胞」を破壊しても・・・また、次から次へと「癌細胞」を破壊し続けることが知られています。

「HLA-I抗原」とともに「癌抗原」が表出されている「癌細胞」なら、「細胞障害性T細胞(CTL)」が有効です。

しかしながら、「癌細胞」のDNAの変異スピードが速いことにより「癌抗原」が次から次へと変化してしまいます。そうなりますと・・・「細胞障害性T細胞(CTL)」は次第に疲弊し、「癌細胞」を
破壊する力が低下してしまうことが予想されます。

そして、何よりも「癌細胞」自体が、「HLA-I抗原」を出さなくなってしまいますと「細胞障害性T細胞(CTL)」は、手も足も出なくなってしまうのですね。

「NK細胞」は、「HLA-I抗原」を出さなくなってしまった「癌細胞」でもラクラクと破壊することができます。
しかしながら、「NK細胞」の問題点はその「寿命」の短さにあります。寿命は3~5日程度であり、癌組織の内部に入っていく前に力尽きてしまうのですね。

また、「癌細胞」を破壊するためには、その1個に対して「NK細胞」２個を要する（ドレス現象）があります。

その点、「CIK細胞」は「癌細胞」を次から次へと破壊し、癌組織の奥まで入ることができるので、
さらに「癌抗原」がどんなに変化しても、また「HLA-I抗原」を出さなくなったとしても確実に「癌細胞」を破壊できるわけですね。

「老化細胞除去」に話を戻しますと・・・更に解決すべき問題は２つあります。

ひとつは、「老化細胞除去」を行う際には、体内にある「老化細胞」のおおよその数を把握しておく必要がありますね。
「老化細胞」を破壊し過ぎれば、「臓器の線維化」や致死的な「臓器障害」を起こしてしまうリスクがあるからでしたね。

「老化細胞」は組織ごとに性質もマーカーも異なり、「全身の老化細胞数」を一本の数値で正確に表す統一指標はまだないとされています（参考7,8)。

そのため、複数のマーカーの組み合わせで「老化細胞負荷（senescent cell burden）」を推定する方向で研究が進んでいるそうです。

もうひとつは長くなりますので、またの機会にいたしますが・・・

老化細胞（senescent cell）は本来、NK細胞やT細胞に認識され除去されますが、加齢とともに組織に蓄積するのは、「免疫逃避のメカニズム」＋「免疫老化（immunosenescence）」の両方があるためと考えられています。

例えば、皮膚線維芽細胞などの「老化細胞」は「非古典的MHC分子 HLA‑E 」を強く発現し、NK/CD8 T細胞上の抑制受容体「 NKG2A」 に結合して、破壊を抑制するということです。

「HLA-E」とは、聞き慣れない言葉かもしれませんが、ヒトの胎盤に

多く発現しているものなのですね。この関係は興味深いものがあります。

「老化細胞」を減らすと、マウスでは主に「健康寿命」の改善とともに、寿命が数〜約10％延びることが多いとされています。一方、人間で寿命がどの程度延びるかは、まだ誰にも分かっておらず、現在進行中の臨床試験の結果を待つ必要があるのだそうです。

しかしながら、「老化細胞」を減らすことが「健康寿命」を短くしたり、「寿命」を大幅に短くしてしまう可能性は、とても小さいのではないでしょうか？

今回も最後までお付き合いいただきまして

誠にありがとうございました

参考）

1)Front Immunol. 2025 Apr 4:16:1565278.

Senescence, NK cells, and cancer: navigating the crossroads of aging and disease

Marina Gerguesら

2)Exp Gerontol. 2020 Jun:134:110891.

Senoinflammation: A major mediator underlying age-related metabolic dysregulation

Dae Hyun Kimら

3)Nat Commun. 2019 Jun 3;10(1):2387.

Senescent cells evade immune clearance via HLA-E-mediated NK and CD8⁺ T cell inhibition

Branca Pereira

4)Front Aging . 2022 May 30:3:900028.

Immune Senescence, Immunosenescence and Aging

Kyoo-A Leeら

5) NPJ Aging. 2024 Feb 6;10(1):12.

Senolytics: from pharmacological inhibitors to immunotherapies, a promising future for patients' treatment

V Lelarge ら

6)Aging (Albany NY) . 2016 Feb;8(2):328-44.
NKG2D ligands mediate immunosurveillance of senescent cells
Adi Sagivら

7)Ageing Res Rev. 2016 Aug:29:1-12.
Biomarkers to identify and isolate senescent cells
Mantas Matjusaitisら

8)Acc Chem Res. 2024 May 7;57(9):1238-1253.
Chemical Strategies for the Detection and Elimination of Senescent Cells
Jessie García-Fleitasら

(東京ミッドタウンの桜の風景）

（筆者撮影）

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理事長・院長

小笠原均 (Hitoshi Ogasawara)

医学博士, 内科医

（総合内科、リウマチ専門医）

(新潟大医学部卒)

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