こんにちは、内科医 ひとちゃんです
9月も半ばを過ぎていますね。
今朝は曇り空であったわけですが、今は青空が広がっています。
日中の暑さは、相変わらずですね。
皆さまの体調は、いかがでしょうか？
「紫外線」の強かった夏を過ぎて、皮膚の状態があまりよくない・・・などという話も聞いたりしますし、
夏の時期を楽しく過ごしたのはよいが・・・なんだか、老けた（老けた）ような気もすると嘆く（なげく）方もいらっしゃいます。
そこで、今回は「皮膚」の真皮層にある「コラーゲン」,「エラスチン」,「ヒアルロン酸」に焦点を当てて、「加齢」による変化を考えてみたいと思います。
上に示したのは、皮膚の構造を示しています。
皮膚の構造は、表面の「表皮層（ひょうひそう）」の下には「真皮層（しんぴそう）」が存在していて、ここに「コラーゲン」,「エラスチン」,「ヒアルロン酸」が存在しているわけですね。
では、「皮膚＝肌」が老化する要因は？・・・と言いますと・・・
もちろん、時間の経過や紫外線の影響、生活習慣など様々な要因によって引き起こされますね。
では「肌」は老化が進行すると、どのような変化が出てくるのでしょうか？
「老化」は、肌の主要な構成成分である「コラーゲン」,「エラスチン」,「ヒアルロン酸」にさまざまな影響を及ぼすことが知られています。
いったい、どのような影響があるのでしょうか？
以下に詳細をみていきたいと思います。
1. コラーゲン
「コラーゲン」は、肌の「弾力」と「強度」を保つための主要なタンパク質です。
「老化」に伴い、「コラーゲン」の生成が減少し、またその質も低下します。結果として、肌にしわやたるみが生じることが多くなります。
紫外線の影響による「酸化ストレス」は、「コラーゲン」を分解する酵素である「マトリックスメタロプロテアーゼ：MMPs」の活性を高めることが知られており、これにより「コラーゲン」の減少がさらに促進されることがあります。
2. エラスチン
「エラスチン」は、肌の「弾力」性を保つためのタンパク質です。
「老化」により、「エラスチン」の網状の構造が崩れ、その量も減少します。これにより、肌の弾力性が低下します。
この変化は、特に顔のたるみやしわの深さとして現れることがあります。
3. ヒアルロン酸
「ヒアルロン酸」は、肌の「保湿」を助ける成分で、水分を多く保持する能力があります。
老化とともに、皮膚内の「ヒアルロン酸」の量が減少します。これにより、肌の乾燥やしみの形成が促進されることがあります。
また、ヒアルロン酸の分子のサイズや質も変化することがあり、これにより肌の水分保持能力やバリア機能が低下するとされています。
以上をまとめ、少しだけ補足しますと・・・
肌の「老化」により、真皮層では「コラーゲン」と「エラスチン」の減少、そして、「線維芽細胞」の機能低下、血管の退化などの変化が生じます。
これにより、皮膚の弾力性やハリが低下し、シワやたるみが現れるというわけですね。
こんなことは、以前のブログでも書いていたよね。
とうとう、ひとちゃんもボケたか？・・・と思われる方もいらっしゃるかもしれませんね。
いえいえ、私自身が思うに・・・それほどは、ボケてはいません。
なぜなら・・・続きがあるからです。
サラッと上にあげた「線維芽細胞」は、「コラーゲン」,「エラスチン」,「ヒアルロン酸」を産生する細胞と考えられているのですね。
これらの成分は、結合組織の構造と機能に重要な役割を果たしています。
例えば、「コラーゲン」は、主要な結合組織である真皮や軟骨、靭帯、腱などの構成要素であり、組織の強度と柔軟性を提供します。
「線維芽細胞」は、「コラーゲン」の合成と分泌を担当しており、その過程ではプロコラーゲンと呼ばれる前駆体が合成され、細胞外に放出されます。そこで、プロコラーゲンは酵素的な修飾を受け、正常なコラーゲン線維が形成されます。
そして・・・「線維芽細胞」は「エラスチン」の合成と分泌を行い、組織内でエラスチン線維が形成されます。
「エラスチン」は、肺、血管、皮膚などの組織で特に重要であり、これらの組織の正常な機能を維持するために必要です。
また、「ヒアルロン酸」は、多糖類の一種であり、結合組織の中で水分を保持し、組織の弾力性と潤滑性を提供するわけですが・・・
この「ヒアルロン酸」も「線維芽細胞」は合成を担当しているわけです。
この「ヒアルロン酸」は皮膚ばかりでなく、関節、眼球などの組織で特に重要であり、これらの組織の正常な機能を維持するために必要です。
以上のように、これまでに話題にしてきた「コラーゲン」,「エラスチン」,「ヒアルロン酸」を産生・調節している「線維芽細胞」こそが重要な可能性もある・・・などと思ったりもする次第です。
そして、コラーゲンの項目でご紹介した「マトリックスメタロプロテアーゼ：MMPs」は、「コラーゲン」や「エラスチン」などの皮膚の構造タンパク質を分解する酵素で、その活性が上昇すると皮膚の弾力性や強度が低下します。
これは、紫外線曝露や炎症などによって引き起こされることが多く、皮膚の老化を加速させます。
そして、「線維芽細胞」は、この「マトリックスメタロプロテアーゼ：MMPs」を分泌することがあるのですね。
そうしますと・・・やはり、肌の若さを保つためには、「線維芽細胞」にも注目していく必要があるなあ〜なんて思ったりもします。
「線維芽細胞」は、美容医療だけでなく、内科医の私にとっても今、最もホットな関心のある話題であったりもします。
素敵な1週間をお過ごしください
それでは、また
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＜ブログ後記＞9月19日
今回は、皮膚の真皮層にある「線維芽細胞」を話題にさせていただきました。
少し補足をしますと、皮膚の真皮層には、「線維芽細胞」と「細胞外マトリックス（ECM）」と「線維芽細胞」から構成されている。加齢の過程で真皮は大きく変化すると考えられています。
ヒトにおける「細胞外マトリックス（ECM）」は、いろいろな臓器に存在しているわけですが・・・細胞の隙間（すきま）を埋める
（うめる）単なる詰め物ではなく、細胞の増殖、分化や形質発現を
制御する多くの情報が書き込まれた情報超分子システムである・・・という考え方もあるほど、重要な部分と考えられているのですね。
皮膚の真皮層に話を戻しますと・・・「細胞外マトリックス（ECM）」は、「コラーゲン線維（collagen fiber）」で、真皮乾燥重量の70%を占めているとされています。
そして、この「コラーゲン線維」を産生するのが「線維芽細胞」であるというわけですね。
本文内でもご紹介したように・・・「線維芽細胞」が「エラスチン」や「ヒアルロン酸」も併せて、産生するというわけです。
皮膚の「老化」に伴い、シワや皮膚のタルミ、弾力性の低下が生じてくるとされるわけですが・・・
この原因は、「真皮層」に大きな変化が起こるから・・・ということになります。
「真皮層」に起こる変化とは、どのようなものなのでしょうか？
これは、「真皮層」の萎縮が進行した結果であるとされています。
その主なメカニズムのひとつは、次のように考えられています。
「細胞外マトリックス（ECM）」の主要成分である「コラーゲン」は断片化し、粗く分布するようになり、その総量は減少するからということになります。
なぜ、このようなことが起こるのでしょうか？
その原因は、「マトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs)」の活性の亢進と、加齢に伴って発生する「活性酸素」によって誘導される「トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）シグナル」の障害によるものであるとされます。
「マトリックスメタロプロテアーゼ」という酵素は、「線維芽細胞」から作られたものでしたね。
「線維芽細胞」は、コラーゲンを作り出すことができるわけですが・・・同時に「マトリックスメタロプロテアーゼ」の活性を亢進させ、自分の作ったコラーゲンを分解し始める・・・というのですから、ちょっと、驚きますよね。
こうした現象には、次のようなメカニズムがある・・・と下に紹介する論文内には、述べられています。
原文のまま、話訳しますと、次のようになります。
下線部分に注意して、ご覧になってください。
加齢の過程で発生する「活性酸素種（ROS）」は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）を活性化し、アクチベーター・プロテイン1（AP-1）や核因子-κB（NF-κB）などの転写因子を誘導する。
この活性化は、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の発現を増加させ、トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）シグナル伝達を阻害し、コラーゲンの断片化とコラーゲン生合成の低下をもたらす。
これにより線維芽細胞と細胞外マトリックス（ECM）との間の機械的相互作用が阻害され、その結果、真皮の線維芽細胞のサイズが小さくなる。老化した線維芽細胞は大量の活性酸素を産生し、それがMMPの発現をさらに増加させ、TGF-βシグナル伝達を阻害することで、真皮の老化を加速させる正のフィードバックループが形成される。
ちょっと難しく書かれている、最初のきっかけは・・
「活性酸素種（ROS）」であるというのですね。
では、この「活性酸素種（ROS)」は、どこに由来するのか？・・・と言いますと・・・「線維芽細胞」の老化によるものである可能性が高いということになりますね。
では、「線維芽細胞」は、「老化細胞」化するのか？・・・ということを調べてみますと・・・答えは「Yes」となります。
「線維芽細胞」も老化（セネセンス）するのだそうです。
細胞が増殖・分裂を停止し、さらなる細胞周期の進行が不可逆的に制止される状態を「老化（セネセンス細胞）」と呼びますよね。
実際に老化した「線維芽細胞」は、細胞外マトリックスの変化や、炎症を引き起こすサイトカインやケモカインの放出を促進することが知られています。
そして、こうした「線維芽細胞」が「老化細胞」することにより、正常な「線維芽細胞」に傷害を与えるばかりでなく「細胞外マトリックス（ECM）」の主要成分である「コラーゲン」などを分解させる・・・という悪循環が生じてしまう可能性があるというわけですね。
つまり、肌では、次のような現象が起きていると言えます。
肌では「線維芽細胞」が真皮内で、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸などを合成して肌のハリやツヤを保つ役割を果たしている。
また、肌が何らかの障害を受けて傷ついたときには、修復してくれることもある。
ところが、ヒトの加齢により、線維芽細胞は「老化細胞」化する。もちろん、線維芽細胞のすべてではなく、一部と考えられていますがね。
老化細胞化した線維芽細胞は、困ったことに今度は、若い線維芽細胞の邪魔をするように変化してしまう・・・
若い線維芽細胞が作り出すコラーゲンなどを「老化した線維芽細胞は、今度は破壊するようになってしまうわけですね。
そして、若い線維芽細胞に障害を与えて、機能を低下させるわけですね。
こうしたメカニズムが分かってきますと・・・肌の老化のメカニズムに逆行するためには、単に「線維維芽細胞」を移植するとか、活性化させればよいというわけではなく、根本的には、「老化細胞」化した「線維芽細胞」をいかに真皮層から排除するか・・・ということに目を向けていく必要がありそうです。
他の臓器でもそうであるように「活性酸素（種）でありますので、この「活性酸素」の量を低下させることも重要になってきますね。
「活性酸素」を低下させるには、高濃度ビタミンC点滴や白玉点滴といった方法があるわけです。
そして、「線維芽細胞」に注目すれば、「老化細胞」化するまでの時間を伸ばす方法も考えられますよね。
それには、線維芽細胞内にあるミトコンドリアを活性化するとともに、このミトコンドリアのDNAが障害されるのを防ぐ方法も有効ですよね。
ミトコンドリアの産生する「活性酸素」によって、ミトコンドリア自身のDNAを障害し、さらに活性酸素を増加させるわけですからね。
こうしたことには、「 N M N」が有効であることが予想されます。
「線維芽細胞」の状態を長い期間、老化細胞にならないようにするには「エクソソーム」や「幹細胞培養上清液」が有効である・・・ということに大きな矛盾はないと言えそうです。
そして、老化細胞化した線維芽細胞を強制的に排除するには、かなりの荒技かもしれませんが・・・
癌の発生の予防をかねて、自分自身の「NK細胞」を用いて、破壊してしまうという考え方も矛盾はしないということになりますね。
今回も最後までお読みいただきまして
誠にありがとうございました
参考）
1. Int J Mol Sci. 2019 May; 20(9):2126.
Molecular Mechanisms of Dermal Aging and Antiaging Approaches
Jung-Won Shinら
2.J Invest Dermatol. 2021 April
Connective Tissue and Fibroblast Senescence in Skin Aging
Meinhard Wlaschek ら
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理事長、院長
小笠原 均 (Hitoshi Ogasawara)
医学博士, 内科医
（総合内科、リウマチ専門医）
新潟大医学部卒
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