翻訳ツールでおかしな日本語の解読に挑戦しました！
何しろカタコトの日本語を読んでますので「意味わからん～」ってところも沢山ありまして…汗。それをなんとか理解できんかと私の勝手な解釈を多々含んだ内容となっておりますので 興味あって読んでくださる場合でも くれぐれも そのことを御含みおきください。←前回につづき 2回目
しかも今回すこぶる長文になっております。青文字のとこだけ読んでいただくか もしくは「またやっとる～笑」と下までスクロールしてだければと思います。では始めます。準備はいいかーい ヽ(ﾟ◇ﾟ )ﾉｲｲﾄﾓ～
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CYP2D6およびタモキシフェン療法の臨床薬理学遺伝学実施コンソーシアム(CPIC)ガイドライン
Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy
2018．1.30
CYP2D6遺伝子型に基づくタモキシフェンの治療上の推奨を提供する
CYP2D6遺伝子多型に基づいてタモキシフェンはどうしたらいいかっていうのをまとめたよ～ってことらしい。
遺伝子：CYP2D6
高度に多型 100を超える。
- 正常 * 1，* 2
- 低下 * 9，* 10、* 17、* 41
- 機能なし * 3，* 4，* 5，* 6
欠損,重複,増殖によるコピー数の変動。5は欠損。
遺伝子型に基づくCYP2D6表現型の割り当て
０ 代謝不良 PM
0.5 中間代謝 IM
1.5、2.0 正常代謝 NM
2.0以上 超乳酸代謝拮抗剤 UM
1.0のASは、CYP2D6正常代謝物質または中間代謝物質として分類。これは、以前のガイドラインで使用されていた分類とは対照的。
まぁ 自分の代謝がどうなのかっていうのがわからなきゃ話にならんのよね。しかしながら代謝が不良だとかあまり代謝しないんだよーって人がいるのは間違いないような…。
CYP2D6専門家のグループは現在 CYP2D6遺伝子型を表現型翻訳システムに標準化しようとしています。
なんやろこれ？わっかりやすいCYP2D6遺伝子多型 分類っての開発中みたいな？
検査機関は 表現型を割り当てるために様々な方法を使用するが 患者のCYP2D6ディプロタイプに注意し タモキシフェン療法に関する治療上の決定を下す前にASを計算することが望ましい
やっぱり？ちゃんと代謝がどうかタモ療法決める前に調べたほうがいいよってこと？ちょっとちょっと～。わたし この前のアン先生の答えで一応着地したんですけど～
遺伝的検査の解釈
臨床検査室は CYP2D6遺伝子全体を 配列決定することや既知の変異体の位置を調べることは ほとんどありません
だわな。え？アメリカでも？そらぁ 私が調べたいって思ってもなかなか簡単に調べられるもんではないはずやわ。精度不明の いかがわしい検査会社も世の中には ウヨウヨあるみたいだし。
ここに記載されている遺伝子検査の限界には以下のものが含まれる。
- まれな変異体が検出されないことがあります。
- 未知または新規変異を検出するようには設計されていない。
現時点の遺伝子検査の限界ってものがあるらしくって まだ解明されていない変異体とか未知の変異を検出できないとか違うとこに分類されてしまうとか？まだ完璧じゃねーんだわってかんじ？まだまだ研究続行中ってことだろうか。
組織由来情報は タモ代謝肝臓におけるCYP2D6活性決定する生殖系遺伝子型を 正確に反映しない可能性。末梢血または唾液/頬側スワブサンプルから単離された 非腫瘍DNAに対して遺伝子型検査を行うことを 強く推奨する
中村先生の指摘してたことだね。「腫瘍組織からの遺伝子情報を決めちゃいけない、それを基に研究した論文は間違ってるねん」ってやつ。
ドラッグ：タモキシフェン
バックグラウンド
- 乳癌の約65〜75％がエストロゲン受容体(ER)またはプロゲステロン受容体(PR)を発現しています。このグループの患者では 内分泌療法が最も重要な治療法です。
- 選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)であるタモキシフェンは 40年以上にわたって乳癌において研究され利用されている。
- 手術後 5年間ER陽性乳がんの女性に投与された場合 タモキシフェンは毎年の再発率をほぼ半減させ 閉経前および閉経後女性の乳癌死亡率を 3分の 1に減少させます。
- タモキシフェンは複数の米国食品およびタモキシフェンの継続的な重要性は 閉経前および閉経後の乳癌の予防および治療のための薬物投与(FDA)認可であり 閉経前乳癌の予防のためのFDAの承認を受けた唯一のホルモン剤、およびアジュバントおよび閉経前の浸潤性乳癌の転移治療が含まれる。
まぁこのあたりはタモキシフェンの説明なのでおさらいってかんじで。
タモキシフェンの薬理学は複雑である。
それで10年もの間、CYP2D6遺伝子多型がタモの代謝に影響して再発率生存率に関係あるやらないやら、エンドキシフェン濃度が関係あるやらないやらの研究結果が相反する両極が出てきて収拾つかなくなってるんだったよね。
これらの 相反するデータを 考慮して CYP2D6遺伝子型が既知であり アジュバントタモキシフェンが推奨される患者に対して データの強みをレビューし 要約し 治療推奨を提供するために CPIC内のワーキンググループが招集された。
え？いままでのんが前置きかい！2009年あたりからから世界各国の両極端の研究結果出てたんだけど、それを踏まえて『いったいどういうことやねん、ちゃんと調査してみようか』ってかんじでCPICのメンバーが召集されたようです。で、ここからが本題なのか？しっかし長い前置きやったなー(￣◇￣;)
薬物に関連する表現型の変動性と遺伝的変動性の関連性
エンドキシフェン濃度
CYP2D6遺伝子型をエンドキシフェン濃度の表現型の変動性と結び付ける実質的な証拠がある。
CYP2D6 PM（AS = 0）は、CYP2D6 NMと比較してアジュバントタモキシフェンを服用している患者の血漿エンドキシフェン濃度が低く、CYP2D6活性が低下している（AS = 0〜1）
通常のCYP2D6活性と比較してアジュバントタモキシフェンを服用している患者の血漿中エンドトキシン濃度が低い。
CYP2D6遺伝子型は 絶対エンドキシフェン濃度の変動の34〜52％を説明している
.特に、機能低下したCYP2D6 * 10アレルの頻度が高い集団では、CYP2D6 ASの0〜1の患者が有意に正常なCYP2D6活性を有する患者（AS = 1.5および2）と比較して血漿エンドキシフェン濃度が低い。
代謝不良は正常代謝と比べると 血漿エンドキシフェン濃度が低いことは確定したってことなのかな…。だからエンドキシフェンってどこ行ったら測れるのよ～(´・ω・`)
薬力学的マーカー（Ki-67）
1つの前向き臨床試験では、CYP2D6遺伝子型と腫瘍効力に関連する表現型である腫瘍Ki-67の変化とを、ネオアジュバントタモキシフェンを受けている早期乳癌患者において調べた。
この研究では、CYP2D6 * 10 / * 10およびCYP2D6 * 5 / * 10遺伝子型を有する患者は、CYP2D6 * 1 / * 1.42として遺伝子型同定された患者と比較して、Ki-67応答が有意に低かった
低代謝の * 10 / * 10およびCYP2D6 * 5 / * 10 は腫瘍 ki-67の応答が低いって何のことやろか？前佛先生の2017年の論文のようだけど。私が前に調べたときではアジア人で* 10 / * 10が16％、* 5 / * 10が 3％。つまり約20％の人が日本人でもいるらしい…。ってことは日本人の20%の人が腫瘍 ki-67の応答が低いってこと？なんのこっちゃ？
乳がんの再発と生存
タモキシフェンが投与される様々な臨床状況（予防、腺管癌、その場閉経前および閉経後のアジュバントセッティングおよび転移）において 現在のCPICガイドラインは アジュバント治療におけるCYP2D6遺伝子型の役割にのみ焦点を当てている。
日本でタモは術後補助療法と転移後の治療でしか使わないからね。アメリカはまだ乳がんなってない人でも予防でも飲むみたいだけど。
再発および無病生存の臨床エンドポイントについては CYP2D6 PM(AS = 0)が乳癌再発のリスクが高いか または事象のない生存がより高いという陳述のために その証拠は 中程度であると評価された
しかし 他の代謝拮抗剤グループ)IM、NM、UM)と他の臨床エンドポイントとの比較では CYP2D6代謝拮抗剤群と臨床転帰との間の関連性に関する証拠は弱かった
もうなんのこっちゃかわかりませーん。CYP2D6 PM（AS = 0）が乳癌再発のリスクが高いってことだけは わかった。
治療上の推奨事項
CYP2D6 UMおよびNMはタモキシフェンの投与後に治療的エンドキシフェン濃度を達成することが期待され タモキシフェンの推奨投与量基準を受けるべきである。
正常代謝(NM)と超代謝(UM)は標準のタモ投与量( 1日20mg)でいいんだね。
CYP2D6のPMおよびIM（1.0のASを有する患者は NMと比較して低いエンドキシフェン濃度を有し NMと比較して乳癌の再発のリスクが高く 事象のない生存率がより低いと予想される。
代謝不良(PM)や中間代謝(IM)の場合は エンドキシフェン濃度が低く再発リスクが高く 生存率が低いと予想される。へーへーこれは もうわかりましたって。
CYP2D6 PMに関しては CYP2D6に関係なくタモキシフェンよりも優れていることから 閉経前女性または AI のためのアロマターゼ阻害剤(AI)のような代替ホルモン療法を 閉経前女性の卵巣機能抑制とともに推奨するための「強力な」治療推奨が提供されたタモキシフェンからアナストロゾールに切り替えるCYP2D6 PM患者の再発リスクは増加しないとの知見に基づいている。
おかしな日本語訳になっててちょっと難しい。代謝不良(PM)に関しては CYP2D6に関係ないアロマターゼ阻害剤(AI)に替えられるなら変えたほうがいいってことだよね。そりゃそうだわな代謝できないものを服用してたってムダなこと、飲んでないのと一緒ってことなんだろうね。でもPMは日本人にはいないんだったハズ…。
CYP2D6 PMのタモキシフェン投与量が20-40mg /日に増加するとエンドキシフェン濃度は有意に上昇する。この設定ではAI（±卵巣機能抑制）の使用を推奨する。 AI使用に禁忌がある場合は、タモキシフェン40mg /日をCYP2D6 PMとみなすことができます。
PMの場合 AIに替えれるならかえる。AIは副作用凄いから無理よって場合はタモ倍にしてみてん？ってことかな。もしかしたらアメリカは 閉経前でもAI＋卵巣抑制ってのが オッケーになってる？そのこと言ってるのか？日本じゃ自治体によってオッケーなとことダメなところがあるらしいけど？
生物活性をも有する別の選択的エストロゲン受容体モジュレーターであるトレミフェンがCYP2D6遺伝子型に基づいてタモキシフェンの代わりに使用されるべきであるという臨床データはない。
タモと似てるからってトレミフェンでいけまっせ、っていう人間でのデータはないんだってよ。
一般にタモキシフェンと強かつ中等度のCYP2D6阻害薬との重複は タモキシフェン投与患者では避けるべきであるが 弱阻害薬もCYP2D6 IMでは禁忌である
タモとCYP2D6阻害剤はNG。強阻害および中阻害はもちろんのこと 中間代謝(IM)の場合は弱阻害でも禁忌であるってことだな。
その他の考慮事項
CYP2C9およびCYP3A4またはCYP3A5のような他のシトクロムP450遺伝子における薬理遺伝学的変異は、4HTおよびエンドキシフェンの両方の血漿濃度に対する小さな影響と関連しており、タモキシフェンの臨床効果には不明確な影響を及ぼす。 CYP2C19遺伝子型は、IMおよびPMが生存率の上昇(ハザード比0.70)を示しエンドキシフェン血漿濃度への直接的な影響が示されている治療転帰と関連している。おそらくタモキシフェン薬物濃度の上昇もあり 国際タモキシフェン・コンソーシアム・データセットの分析では この相関関係を見出すことができずCYP2C19遺伝子型の臨床的役割を残している。
もーよくわからんのだけど(￣◇￣;) とりあえず CYP2D6遺伝子多型以外にも関係しているものがあって CYP2C19遺伝子型っていうのも血漿エンドキシフェンの濃度の上昇に関連しているようなんだけど それは今後の研究課題として残っているってことかな？
患者に対する潜在的な恩恵とリスク
CYP2D6遺伝子型を使用することの利点は 乳癌の再発リスクが高く 生存率がより低い遺伝子型(例えば IMおよびPM)が同定され タモキシフェンよりも優れていることが卵巣機能抑制の有無にかかわらずアロマターゼ阻害剤であることを考慮すると タモキシフェンからアナストロゾールに切り替わったCYP2D6 PMは再発リスクが高くない
途中で句読点いれてくれよー(￣◇￣;) 生存率が低いとされる代謝不良(PM)および中間代謝(IM)がタモじゃなくってアロマターゼ阻害剤にしてたら生存率は下がらなかったよって話なんだけど、それって閉経後の話なんだよね？閉経前のPMやIMはどうするって？わからんよね。閉経前はタモ倍の量にするしかないんかな？
しかし 治療エンドキシフェン濃度(例えば NMおよびUM)に関連するCYP2D6遺伝子型がタモキシフェン上で優先的に維持されるべきかどうかを決定するためにさらなる研究が必要である。
もう おかしな日本語わかりませーん。正常代謝(NM)や超代謝(UM)が なんやて？もう見なかったことにしよう
どのような実験室試験と同様に 患者に起こりうるリスクは 試験されていない珍しいゲノム変異体の存在に加えて 遺伝子型同定または表現型予測の誤りであり 患者にとって長期にわたり健康に有害な影響を及ぼす可能性がある。
まだまだ珍しいゲノム変異体ってのがあって いま遺伝子型を同定したとしても誤まりってこともあるよってこと？未知の遺伝子型は *1 正常と割り当てられるみたい。
ﾟ･*:.｡..｡.:*･ﾟﾟ･*:.｡..｡.:*･ﾟ ﾟ･*:.｡..｡.:*･ﾟﾟ･
ふぅー(υ´Д｀)
半分以上わからんのだけど ざっくりこんな感じだったわ。表のところは省いているけど 見たい人はぜひ原文見に行ってみてください。
あと 過去のタモとCYP2D6に関する各論文のエビデンスレベルの評価も出てました。(誰々の書いた この論文は信用性あるよ とか それほど信用性ないよ みたいなかんじ？)
③でわたしなりの結論だしてみます(・_・;)