常染色体優性多発性嚢胞腎の治療薬として，
mTOR阻害剤が有効ではないかを検証した論文が2本出ました．
mTOR阻害剤として，1つ目の論文ではシロリムスを，
2つ目の論文ではエベロリムスを使用しています．
まず最初に常染色体優性多発性嚢胞腎の復習を．
・ 両側の腎全体に大小無数の嚢胞が発生し，最終的に末期腎不全に至る．
・ 肝臓(60～80%)・膵臓(5～10%)・脳硬膜にも嚢胞が発生することがある．
・ 他の合併症として，頭骸内動脈瘤や心臓弁に異常が見られる．
・ PKD1遺伝子もしくはPKD2遺伝子が原因
・ PDK1とPDK2は相互作用し，細胞内Caの調節に関与する．
・ 細胞膜蛋白質であり細胞外マトリックスECMと相互作用するが，
切りだされた細胞内ドメインには転写因子としての作用もあるのではないかと言われている．
・ 内科的治療は，腎不全の治療に準ずる．
で，なぜmTOR阻害剤が治療選択肢として浮上してきたのかというと，PKD1/2の異常により，機序はよく分からないものの，TSC1/2の低下やmTORパスウェイの活性化が確認されています．ADPKDの疾患モデルマウス・ラットにおいて，シロリムスによって嚢胞性腎疾患が有意に改善したという結果が得られています．動物モデルでシロリムスの有効性が認められたことから，もしかしたらmTOR阻害剤がヒトにおいても有効かもしれないとの仮説に基づいて臨床試験が行われています．末期腎不全に至るのを抑制するのが最終目標とすると，残念ながら，mTOR阻害剤はADPKDには無効のようです．ではでは，以上の前情報を踏まえて論文を読んでいきましょう！
Sirolimus and Kidney Growth in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
常染色体優性多発性嚢胞腎にシロリムス
Background In autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), aberrant activation of the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is associated with progressive kidney enlargement. The drug sirolimus suppresses mTOR signaling.
背景： 常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)では，哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)パスウェイが異常に活性化していることが，腎拡大の進行と関連している．シロリムスという薬剤はmTORシグナル経路を抑制する．
Methods In this 18-month, open-label, randomized, controlled trial, we sought to determine whether sirolimus halts the growth in kidney volume among patients with ADPKD. We randomly assigned 100 patients between the ages of 18 and 40 years to receive either sirolimus (target dose, 2 mg daily) or standard care. All patients had an estimated creatinine clearance of at least 70 ml per minute. Serial magnetic resonance imaging was performed to measure the volume of polycystic kidneys. The primary outcome was total kidney volume at 18 months on blinded assessment. Secondary outcomes were the glomerular filtration rate and urinary albumin excretion rate at 18 months.
方法： 18か月の非盲検無作為対照化試験において，ADPKD患者においてシロリムスが腎容積の拡大を抑制するかを決定する事を試みた．18～40歳の患者100例をシロリムス(標的容量は2mg/日)もしくは標準治療を受けるように無作為に割り当てた．全患者は概算クレアチニンクリアランスが少なくとも70ml/分であった．連続MRIを行い，多嚢胞腎の容積を測定した．主要評価項目は，18か月における全腎容積とし，評価は盲検で行った．二次評価項目は18か月における糸球体濾過率（GFR)と尿中アルブミン漏出率とした．
Results At randomization, the median total kidney volume was 907 cm3 (interquartile range, 577 to 1330) in the sirolimus group and 1003 cm3 (interquartile range, 574 to 1422) in the control group. The median increase over the 18-month period was 99 cm3 (interquartile range, 43 to 173) in the sirolimus group and 97 cm3 (interquartile range, 37 to 181) in the control group. At 18 months, the median total kidney volume in the sirolimus group was 102% of that in the control group (95% confidence interval, 99 to 105; P=0.26). The glomerular filtration rate did not differ significantly between the two groups; however, the urinary albumin excretion rate was higher in the sirolimus group.
結果： 無作為割り付け時にの全腎容積の中央値は，シロリムス群で907cm3(四分位幅は577～1330)であり，対照群で1003cm3(四分位幅574～1422)であった．18か月間にわたる増加量中央値は，シロリムス群で99cm3(四分位幅43～173)であり，対照群で97cm3(四分位幅37～181)であった．18か月時点での全腎容積中央値は，シロリムス群が対照群の102%であった(95%信頼区間99～105%，P値=0.26)．糸球体濾過率(GFR)は二群間で有意な差はなかったが，尿中アルブミン漏出率はシロリムス群で高かった．
Conclusions In adults with ADPKD and early chronic kidney disease, 18 months of treatment with sirolimus did not halt polycystic kidney growth. (ClinicalTrials.gov number, NCT00346918 [ClinicalTrials.gov] .)
結論： ADPKDで早期慢性腎不全成人患者において，シロリムス治療を18か月行っても多発嚢胞腎の進行を抑制することは出来なかった．(臨床試験機構ナンバーNCT00346918)
Everolimus in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
常染色体優性多発性嚢胞腎にエベロリムス
Background Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is a slowly progressive hereditary disorder that usually leads to end-stage renal disease. Although the underlying gene mutations were identified several years ago, efficacious therapy to curtail cyst growth and prevent renal failure is not available. Experimental and observational studies suggest that the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway plays a critical role in cyst growth.
背景： 常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)は，穏やかに進行する遺伝性疾患であり，通常は末期腎不全に至る．基礎にある遺伝子変異は数年前に同定されたが，嚢胞形成を遅延させ腎不全を予防するような効果的な治療法はない．実験研究と観察研究では，哺乳類ラパマイシン標的(mTOR)パスウェイが嚢胞形成に重要な役割を担っていることを示唆している．
Methods In this 2-year, double-blind trial, we randomly assigned 433 patients with ADPKD to receive either placebo or the mTOR inhibitor everolimus. The primary outcome was the change in total kidney volume, as measured on magnetic resonance imaging, at 12 and 24 months.
方法： 2年二重盲検臨床試験において，ADPKD患者433症例をプラセモもしくはmTOR阻害剤であるエベロリムスを服用するよう割り当てた．主要評価項目は全腎容積とし，12ヶ月と24ヵ月にMRIにより測定した．
Results Total kidney volume increased between baseline and 1 year by 102 ml in the everolimus group, versus 157 ml in the placebo group (P=0.02) and between baseline and 2 years by 230 ml and 301 ml, respectively (P=0.06). Cyst volume increased by 76 ml in the everolimus group and 98 ml in the placebo group after 1 year (P=0.27) and by 181 ml and 215 ml, respectively, after 2 years (P=0.28). Parenchymal volume increased by 26 ml in the everolimus group and 62 ml in the placebo group after 1 year (P=0.003) and by 56 ml and 93 ml, respectively, after 2 years (P=0.11). The mean decrement in the estimated glomerular filtration rate after 24 months was 8.9 ml per minute per 1.73 m2 of body-surface area in the everolimus group versus 7.7 ml per minute in the placebo group (P=0.15). Drug-specific adverse events were more common in the everolimus group; the rate of infection was similar in the two groups.
結果： 元の状態からの全腎容積増加量は，1年時でエベロリムス群で102mlでプラセボ群で157mlであり(P値=0.02)，2年時での比較では230mlと301mlであった(P値=0.06)．嚢胞容積は1年でエベロリムス群で76ml増加し，プラセボ群で98ml増加し(P値=0.27)，2年後にはそれぞれ181mlと215mlであった(P値=0.28)．実質容積は1年でエベロリムスで26ml増加し(P値=0.003)，プラセボ群で62ml増加し，2年後にはそれぞれ56mlと93mlであった(P=0.11)．24ヵ月における概算糸球体濾過率(eGFR)の平均減少量は，エベロリムス群で8.9ml/分/1.73m3体表面積であり，プラセボ群で7.7ml/分であった(P値=0.15)．薬剤特異的副作用はエベロリムス群で多くみられ，感染症の発生率は二群で同程度であった．
Conclusions Within the 2-year study period, as compared with placebo, everolimus slowed the increase in total kidney volume of patients with ADPKD but did not slow the decline in progressive renal impairment. (EudraCT number, 2006-001485-16; ClinicalTrials.gov number, NCT00414440 [ClinicalTrials.gov] .)
結論： 2年の研究期間のうちに，エベロリムスはプラセボに比較して，ADPKD患者の全腎容積の増加を遅らせたが，進行性腎機能障害を贈らせなかった．(EudraCT番号2006-001485-16，臨床試験機構ナンバーNCT00414440)
参考文献：
1. 標準腎臓病学
2. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the last 3 years
Kidney Int. 2009 July ; 76(2): 149–168.
3. Novel targets for the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease
Expert Opin Investig Drugs. 2010 March ; 19(3): 315–328
4. NCBI Entrez Gene