抗うつ薬の効果と忍容性の比較：大うつ病の急性期治療における21種類の抗うつ薬のネットワークメタアナリシス（NMA)
Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32802-7/fulltext
Lancet Volume 391, No. 10128, p1357–1366, 7 April 2018
当研究室が加わった国際共同研究です。
関わった皆さまお疲れさまでした。
以下は抄読会の発表者の意見・資料を参考に作成しています。
臨床疑問
A 28 years old female patient, single, working as a staff in a big company, who has just been diagnosed with major depressive disorder, with moderate to severe severity, but no obvious suicidal tendency. She has no other concurrent diseases. What is the most suitable initial antidepressant treatment for her?
PICO
P: Adults (≥18 years old and of both sexes) with a primary diagnosis of major depressive disorder according to standard operationalised diagnostic criteria.
I: antidepressant (acute treatment)
C: placebo or another active antidepressant as oral monotherapy
O: Primary outcomes
- response rate: the total number of patients who had a reduction of ≥50% of the total score on a standardised observer-rating scale for depression
- acceptability: the proportion of patients who withdrew for any reason
＜この論文の結論＞
（From all studies）
In terms of efficacy, all antidepressants were more effective than placebo, with ORs ranging between 2·13 (95% credible interval [CrI] 1·89–2·41) for amitriptyline and 1·37 (1·16–1·63) for reboxetine.
For acceptability, only agomelatine (OR 0·84, 95% CrI 0·72–0·97) and fluoxetine (0·88, 0·80–0·96) were associated with fewer dropouts than placebo, whereas clomipramine was worse than placebo (1·30, 1·01–1·68).
（From head-to-head studies）
Agomelatine, amitriptyline, escitalopram, mirtazapine, paroxetine, venlafaxine, and vortioxetine were more effective than other antidepressants (range of ORs 1·19–1·96), whereas fluoxetine, fluvoxamine, reboxetine, and trazodone were the least efficacious drugs (0·51–0·84).
For acceptability, agomelatine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline, and vortioxetine were more tolerable than other antidepressants (range of ORs 0·43–0·77), whereas amitriptyline, clomipramine, duloxetine, fluvoxamine, reboxetine, trazodone, and venlafaxine had the highest dropout rates (1·30–2·32).
批判的吟味
エビデンスの妥当性はOK?
Evaluate the credibility of the methods of a systematic review
1． Did the review explicitly address a sensible clinical question?
評価 ( ○ )
MethodsのP.1358右下〜P.1359左段にPECOが明記されている。
2．Was the search for relevant studies exhaustive?
評価 ( ○ )
主要なものを含む多数のデータベースの検索を行なっており、かつgrey literatureの検索も徹底されている。（P.1358 Methodsの冒頭、P.1359 左段）
3．Were selection and assessments of studies reproducible?
評価 ( ○ )
6つのペアによって独立して実施したとある。（P.1359の左段）
4．Did the review present results that are ready for clinical application?
評価 ( ○ )
responseについては、全ての薬に対してプラセボと比較したOR（P.1363, figure 3）、SMD（appendix, P.150）で95%CrIと共に記載してある。head-to-headに絞った解析も、ORとSMDで95%CrIと共に記載してある（appendix P.202）。
5．Is the review up to date?
評価 ( ○ )
2016年1月までの論文を包含している。（P.1358, Methodsの冒頭）
Rate the confidence in the effect estimates
1．How serious is the risk of bias for each comparison?
評価 ( NOT SERIOUS, SERIOUS )
コクランのリスクオブバイアス、GRADEを用いている。PrimaryアウトカムについてのGRADEの結果は （P.1362右段）
agomelatine、escitalopram、citalopram、mirtazapine：moderate →NOT SERIOUS
vortioxetine、nefazadone、clomipramine、bupropion、amitriptyline：low〜very low →SERIOUS
2．Are the results consistent across studies in direct comparisons?
評価 ( UNCLEAR )
設問の”consistent”は、狭義のheterogeneityと理解した。しかし記載はなさそう。
（比較が多すぎるから？ この設問は必要？）
古川先生のコメント
広義のheterogeneityは、ネットワーク全体の差異
狭義のheterogeneityは、個々の比較における差異
inconsistencyは、直接比較と間接比較の間における差異
広義のheterogeneity = 狭義のheterogeneity + inconsistency
早期のNMAでは、まず狭義のheterogeneityを評価し、その後にinconsistencyを評価する事がしばしばあった。しかし、GRISELDAではSalantiのチームが解析を担当し、彼らはこの手法を取らず、まずinconsistencyを評価し、その後にτvalueを用いて広義のheterogeneityを評価した。よって、本論文では狭義のheterogeneityを評価していない事になる。
3．Are the results consistent between direct and indirect comparisons?
評価 ( Yes )
Appendix P.209-212に個々のループのinconsistencyについて記載があり（local inconsistency）、response rateについては、8%（17/219）のループでinconsistencyがあった。また、global inconsistencyはp=0.063と有意ではなかった（本文 P.1361左段、appendix P.138）。よってYESとした。
しかし、subgroup meta-regressionすると、プラセボ対象が最も強いheterogeneityとinconsistencyの原因であった（本文 P.1361左段）。そこで著者らは、head-to-headに絞った解析を提示している（figure 4）。どうもプラセボ対象試験は問題が多いらしく、head-to-headの方がより妥当な結論であるらしい。
（global inconsistencyの帰無仮説：ネットワークにinconsistentなパスが1つもない）
4. How precise are the results?
評価 ( PRECISE ENOUGH )
21種の全ての薬は全て有意に効いており、CrIもさほど広くない。
（本文 P.1363, figure 3A ）
5．Do the results directly apply to all patients in the original clinical questions?
評価 ( Yes )
この論文のPECはよくある状況と思われ、JC担当者の臨床疑問、臨床背景によく一致する。
6. Is there concern about reporting bias?
評価 ( NO, UNCLEAR )
出版バイアスについては、非常に徹底的された検索が行われている事と、funnel plotで明らかな非対称性が見られなかったため、NOとした（appendix P.179, 225）。
報告バイアスについては、Risk of Biasの項で20本/522本（3.8%）においてselective outcome reportingがhigh riskとなっている。この割合自体はそれほど高くなさそう。しかし、Novelty effectが有意な効果の修飾因子として挙げられており、このNovelty effectは報告バイアスが関与している可能性があるらしい。どう判断して良いか分からなかったため、UNCLEARとした（本文P.1364）
臨床的な効果の大きさ
1. Which comparison/outcome are you most interested in? How did you define the good (bad) event of that outcome?
escitalopram vs fluoxetine について計算してみた
【理由】
escitalopramは、figure 1で95%CrIが狭く、得られた値の正確性が高い。さらに、figure 4で6つの薬に比して有意に優れたresponse rateを示し、かつ6つの薬に比して有意に優れたdropout rateを示しており、この数は包含された薬の中で最多である。また、escitalopramが有意に劣る薬も一つもない。よって有効性が高そうと考えた。
fluoxetineは、多くの研究があり（本文 figure 2）、標準的なSSRIで最もよく研究されている抗うつ薬らしい（appendix P.225）ので、比較対象として好適と考えた。
また、escitalopramとfluoxetineの比較におけるGRADEはmoderateと、エビデンスの質は比較的保たれており、結果を信用しやすい（appendix P.261）。
（一番効果の弱そうな薬（reboxetineなど）と比較する方法もあると思います）
（JC当日指摘された事だが、fluoxetineは日本で保険収載されていなかった！ 日本でよく使われている他のSSRIと比較した方がよかったかも）
2. Calculate NNT and its 95%CI for the treatment benefit, using the following guideline.
|
|
Point estimate |
Lower 95% CI |
Upper 95% CI |
|
Pooled OR |
1.34 |
1.11 |
1.61 |
|
Pooled RR |
1.15 |
1.05 |
1.23 |
|
Control Event Rate |
0.50* |
|
|
|
Experimental Event Rate |
0.57 |
0.525 |
0.615 |
|
Risk Difference |
0.07 |
0.025 |
0.115 |
|
NNT |
14 |
38 |
9 |
自分の患者における効果は？（外的妥当性）
１．How large would the treatment benefit be, when you apply the study results to your population?
この論文ではどの薬が一番良いかという問いには明確に答えていないが、escitalopramは一つの良い選択肢になり得ると思われる。その場合、標準的なSSRI（fluoxetine）と比べた時の治療効果は十分大きく、忍容性も良さそう。しかし、実際の選択には、当然個々の薬についてのバックグラウンド知識が必要で、それを勉強した上で選びたい（肝腎機能等の合併症、併用注意薬など）。
2． Were all patient-important outcomes considered?
ｒesponse rate、drop-out、remissionといった臨床的に重要なアウトカムを含んでいる。薬価も10mg錠で216円とさほど高くはない（ジェネリックは未発売）。
【発表者の意見】
escitalopramは一つの良い選択肢と思われる。