徳州会病院から発表されたワクチン関連心筋炎（VAM）の衝撃論文

すごい論文が徳州会病院から出ていました。

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日本の科学者グループは
特殊な生検技術を用いて、
新型コロナウイルスの
mRNAワクチン接種が
世界中で致命的な心不全の症例の
急増を引き起こしている
ことをついに証明した。… https://t.co/lVuBwodpQi
— looking (@PH0917) July 19, 2024

論文はコチラ↓

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.14924

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異種mRNA-1273の3回目の接種後に生検で炎症性拡張型心筋症が証明された症例

初公開:2024年7月1日

導入

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対するmRNAワクチンの進歩は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックを抑制し、病気の発症と重症化を防ぐのに役立っています。

SARS-CoV-2の予防接種後にワクチン関連心筋炎（VAM）の症例が増加していると報告されています。

1. COVID -19 VAMは2回目のワクチン接種後に若い男性によく見られますが、ほとんどの症例は軽度です。

2.　重症例は治療せずに放置すると致命的となる可能性があります。

3.　軽微な局所性心筋炎、多臓器性炎症症候群、劇症型心筋炎など、臨床的に幅広い表現型と病態生理学のため、早期診断は依然として困難です。

4 、 5さらに、組織学的評価はまだ完全には解明されていません。

症例報告

78歳の健康女性患者がかかりつけ医の紹介で、mRNA-1273ワクチンの3回目の接種から11日後に呼吸困難の管理のために当院に入院した。

患者はBNT162b2の初回2回接種を受けた。

ワクチン接種後4日目に、患者は動悸と呼吸困難を経験し、徐々に悪化した。

患者は軽度の認知症の既往歴があったが、冠動脈疾患のリスク因子はなかった。

最近の渡航歴、COVID-19が確認された患者との接触、最近の感染前駆症状、飲酒・喫煙・違法薬物使用の履歴はなかった。

入院時のバイタルサインは、体温36.7℃、血圧139/98mmHg、心拍数120bpm、大気中の酸素飽和度90%であった。

頸静脈怒張と両脚の浮腫も認められた。

心血管系の聴診では、心ガロップ調律、拡張期心雑音、両側の断続性ラ音が認められた。

胸部X線検査では、心拡大と肺うっ血が認められた（図1A）。

心電図では、完全右脚ブロックと左前枝ブロックを伴う洞性頻脈が認められ、前胸部誘導でQRS電圧の上昇と幅広いT波逆転が認められた（図1B）。

入院前日に実施した前回の心電図の結果（図 S1）と比較すると、今回の心電図では同様のタイプの頻脈が認められたが、T波逆転がより深く、QT間隔が延長しており、心筋障害の進行が示唆された。

臨床検査の結果、白血球数7600/μL、心筋トロポニンI（156 pg/mL、基準値：<26.2 pg/mL）および脳性ナトリウム利尿ペプチド（1367 pg/mL、基準値：<18.4 pg/mL）の上昇が明らかになった。

繰り返し行われた鼻咽頭スワブ検体はSARS-CoV-2陰性であった。

心エコー検査では、左室（LV）拡大および中等度の肺高血圧症（LV拡張期径65mm、LV駆出率20%、推定右室収縮期圧56mmHg）を伴うびまん性の重度運動低下が明らかになった（図2A、Bおよびビデオ S1およびS2）。

スペックルトラッキング心エコー検査では、ベースラインのLV全体的縦方向ストレインが-5.7%減少していることが明らかになった（図2C）。

ドップラー心エコー検査では中等度の大動脈弁逆流が明らかになった（図2D）。

冠動脈造影所見に特記すべき点はありませんでした。

患者は急性心不全と診断され、酸素4L/分、ニトログリセリン静注（2μg/kg/分）、ループ利尿薬静注（フロセミド20mg、1日2回）による治療が行われました。

その後、抗心不全療法が開始されました（エナラプリル2.5mg/日、スピロノラクトン25mg/日、ダパグリフロジン10mg/日）。

心臓磁気共鳴（CMR）画像では、シネ画像での空洞拡大を伴うびまん性の重度の左室機能不全と、ガドリニウム遅延増強（LGE）を伴う中隔中壁異常が明らかになりました。

T2強調画像では、拡張型心筋症（DCM）を示唆する顕著な心筋浮腫は見られませんでした（図3）。

しかし、COVID-19の予防接種後にDCMの表現型がみられたため、心内膜心筋生検（EMB）を実施しました（図4A～E）。

顕微鏡写真では、中等度の心筋細胞肥大、間質線維化、散在する間質炎症性浸潤が見られ、その多くはCD68 +マクロファージとCD3 + Tリンパ球の混合で構成されていましたが、心筋細胞壊死は見られませんでした。

CD20 + Bリンパ球や好酸球は検出されませんでした。

CD68 +マクロファージおよび CD3 + T リンパ球の数はそれぞれ 64 個/mm 2 と 16 個/mm 2で、世界心臓連合および欧州心臓学会の専門家による意見表明で採用されたマールブルグ基準 (白血球 14 個/mm 2以上、うち単球 4 個/mm 2以下、および CD3 + T リンパ球 7 個/mm 2以上) を含む心筋炎における EMB の量的基準を満たし、慢性心筋炎および DCM を含む炎症性心筋症 (iDCM) の病理診断につながりました。

免疫組織化学分析により、炎症性浸潤の特徴がさらに明らかになりました。

血小板凝集を示唆する CD61 陽性が、間質および心内膜で部分的に観察されました。

同時に、毛細血管内皮細胞でヒト白血球抗原 DR が強く誘導されました。

特に、心内膜と間質におけるテネイシンC（TNC）の拡散発現が増加しており、活動性疾患段階を示唆している。

iDCMの徹底的な病因学的検査が行われた。

自己免疫プロファイルと血液培養の結果は陰性であった。

SARS-CoV-2ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）と、ペア血清を使用した潜在的な心臓向性ウイルスの血清学的検査により、急性感染がないことが確認された（表 S1）。

したがって、前回のCOVID-19予防接種と、他に特定できる原因のないiDCMの発生との間の時間的関係により、COVID-19 VAMと最終診断されました。

患者の状態は経口プレドニゾロン（30 mg/日）で着実に改善しました。

16日目に、患者はプレドニゾロンの用量を減らして（20 mg/日）退院しました。

6か月の追跡調査では、入院時に観察された心臓の構造的および機能的異常はかなり回復しており、活動性炎症性疾患の診断を裏付けています（図1C、2E～H、ビデオ S3、S4）。

追跡ECGでも、最初のECGのすべての異常が解消していることが示されました（図1D）。

さらに、治療後のCMRでは、逆LVリモデリングが確認されました（図 S2）。

治療前は拡大した左室が胸壁に近かったのに対し、治療後は正常化した左室が胸壁から離れた位置にあったため、治療前の心電図で観察されたより高い QRS 電圧は、VAM によって引き起こされた左室の形状変化に起因する可能性が高い。

フォローアップ EMB により、最初の EMB で観察された異常所見に対するコルチコステロイド治療の有益な効果が確認された (図4F～J )。

その後、プレドニゾロンは次の 6 か月間で徐々に減量された。

患者は 1 年間のフォローアップ期間中に再発することなく臨床的に安定した状態を維持した。

図1

コルチコステロイド治療前後の胸部X線（CXR）と心電図（ECG）。入院時のCXRでは、著しい心拡大と肺うっ血が認められたが（A）、治療後6か月の追跡調査のCXRでは完全に解消していた（C）。ECGでは、洞性頻脈とQT間隔の延長、完全右脚ブロック、左前部ブロックが認められた（B）。前胸部誘導では、高いQRS電圧と幅広いT波逆転が認められた（心拍数98 bpm、QRS軸-63°、補正QT間隔470 ms、V4誘導のR波振幅3.3 mV）。初回心電図（B）で観察された上記の変化は、治療後6か月の追跡心電図（D）では解消されています（心拍数、56 bpm、QRS軸、-35°、補正QT間隔、433 ms、V4誘導のR波振幅、1.7 mV）。

図2
コルチコステロイド治療による経胸壁心エコーパラメータへの影響。初回心エコー検査では、左室の空洞サイズの拡大と左室の全体的縦方向ひずみ（GLS）値の低下を伴うびまん性の重度の左室収縮機能不全が明らかになった（左室拡張期径（LVDd）、65 mm、左室駆出率（LVEF）、20%、GLS、-5.7%）（A～C）。LVDdと不釣り合いな左室壁厚の保持が観察される（心室中隔拡張期終末期肥厚（IVSd）、9 mm、左室後壁拡張期終末期肥厚（LVPWd）、10 mm）。コルチコステロイド治療から 6 か月後の追跡心エコー検査では、LV の腔サイズ、壁厚、心室機能、GLS 値 (それぞれ、LVDd、55 mm、IVSd、7 mm、LVPWd、8 mm、LVEF、56%、GLS、-14.3%) に有意な改善がみられました (E～G)。連続波ドップラー検査では、三尖弁逆流のピーク速度が 3.2 m/s、右室収縮期圧の推定値が 56 mmHg で、コルチコステロイド治療後に 28 mmHg に改善しました。PLAX ビューのカラードップラー心エコー検査では、最初の心エコー検査で観察された軽度から中等度の大動脈弁逆流が、コルチコステロイド治療後に軽度に改善していることがわかりました (D、H)。Ao、大動脈PSAX、胸骨傍短軸、RV、右心室。

図3
入院時の短軸方向心臓磁気共鳴（CMR）所見（A～C）。シネモードCMRでは、びまん性の重度の収縮期機能不全を伴う拡張したLVが明らかになった。解析では、左室拡張末期容積係数175.7 mL/m 2、左室駆出率9%、左室収縮期係数15.3 mL/m 2であった。（A）脂肪抑制T2強調画像（T2WI）では陰性所見（B）だが、増強CMR画像では中隔中壁にわずかな後期ガドリニウム増強（LGE）が認められる（矢印）（C）。LV、左室、RV、右室。

図4
コルチコステロイド治療が右心室の心内膜心筋生検 (EMB) 所見に及ぼす影響。CD68 (A、F)、CD3 (B、G)、テネイシン C (TNC、4C8) (C、H)、CD61 (D、I)、およびヒト白血球抗原 (HLA)-DR (E、J) に対する免疫染色を示す顕微鏡写真。初期の EMB 組織学では、心筋細胞壊死を伴わない部分的な間質性炎症性浸潤を伴う中等度の心筋細胞肥大が明らかになった。EMB 免疫組織化学では、間質に CD68 陽性マクロファージ (A) および CD3 陽性 T 細胞 (B) が散発的に認められる。特に、心内膜および間質は TNC に対してびまん的に陽性である (C)。CD61 発現は心内膜および間質で部分的に陽性である (D)。 HLA-DR は間質内の毛細血管内皮細胞で強く発現しています (E)。コルチコステロイド治療後の追跡 EMB では、上記の EMB の異常な組織学的および免疫組織化学的所見が大幅に改善しています (F～J)。スケールバー: 50 μm (A、B、D～G、I、J) および 100 μm (C、H)。

著者らは、画像や動画を含むこの症例報告の提出と公表について患者から書面による同意を得たことを確認します。

議論

ここでは、異種SARS-CoV-2ワクチン接種後にステロイドで治療が成功したiDCMのユニークな症例を報告します。

私たちの研究はいくつかの貴重な洞察を提供します。

われわれの知る限り、これはmRNA-1273免疫化後の生検でiDCMが証明された最初の症例報告である。

COVID-19 VAMのほとんどの症例の組織学的所見にはリンパ球優位の炎症細胞浸潤が含まれ、これは好酸球細胞浸潤が主である、これまで報告された他の原因によるVAMのそれとは異なる。

6、一般に、COVID-19 VAMには以下の特徴的な組織学的所見が含まれる：

(i) CD68 +マクロファージおよびCD3 + Tリンパ球浸潤を特徴とするリンパ組織球性心筋炎5 、

(ii) 主にCD61 +血小板からなる心臓微小血栓7、および

(iii) C4d陽性染色を伴う局所的心臓壊死8。本患者も同様の組織学的特徴を示している。 COVID-19 VAMの根底にあるとされるメカニズムには、異常な免疫反応、構造的に類似した心臓抗原を持つSARS-CoV-2スパイクタンパク質に対する抗体の交差反応性、性ホルモンシグナル伝達の相違などがある。

9、しかし、その正確な作用機序は不明である。

我々の症例のように、COVID-19 VAMで主に観察される心筋マクロファージとリンパ球は、心筋炎症プロセスにおいて重要な鍵となるプレーヤーである。

10 、VAMは通常、COVID-19ワクチン曝露後7日以内（3～5日）に発症することを考慮すると、

11、 COVID-19 VAMでは獲得免疫よりも自然免疫の方が重要な役割を果たしている可能性が高い。さらに、免疫プロファイルを分析した研究では、mRNA-1273 VAM患者では対照群と比較して、主に単球とマクロファージによって産生されるTh1型免疫反応トリガーであるインターロイキン（IL）-18の循環レベルがかなり上昇していることが明らかになった。別の研究では、実験モデルでIL-18誘発性心筋細胞障害が確認されており

12、この考えを裏付けている。mRNA-1273を除くさまざまなSARS-CoV-2ワクチン接種後のiDCM患者9名を分析した別の組織病理学的研究では、EMBサンプル中にSARS-CoV-2スパイクタンパク質とCD4 + T細胞優位の炎症性浸潤が存在することが明らかになり、自己免疫反応が示唆された。

13 、SARS-CoV-2ワクチン接種後に急性壊死性好酸球性心筋炎、急性好酸球性心筋炎、劇症巨細胞性心筋炎の症例が報告されている。

14、したがって、これらの事実はCOVID-19 VAMの不均一なメカニズムを示唆している。各臨床表現型とワクチンタイプのさらに詳細な組織学的分析が必要である。

第二に、VAM の我々の患者は、CMR で心室中隔中壁 LGE を伴う DCM 表現型を示した。心室中隔中壁 LGE は非虚血性 DCM の特徴的な所見であるため

15 , 16 、この患者の症例は当初 VAM を予測するものではなく、古典的な DCM との鑑別が必要であった。しかし、CMR で左室駆出率が 50% 未満の患者を分析した最近の多施設観察研究では、心室中隔中壁 LGE は DCM 患者と虚血性心筋症患者のそれぞれ 34% と 10% に観察された

17。この所見は、心室中隔中壁 LGE が DCM に特異的でないことを示唆している。安定した急性心筋炎の患者を評価した別の多施設研究では、LGE パターンは炎症の分布パターンに従って 4 つのカテゴリーに分類されることが示された。心外膜下および心筋側壁、41%、心室中隔壁、36%心筋梗塞の頻度は、心室中隔中部の LGEが16%、心室中隔中部の LGE が 7% であった。

18、この所見は、急性心筋炎のパターンが不均一であることを強調している。さらに、以前の研究で検査された iDCM の患者は、中隔中部の LGE を含むさまざまな LGE 分布を伴う炎症パターンを示していた。

19 、 20、今回の患者では、EMB が実施され、iDCM の確定診断に至った。したがって、すべての臨床医は、VAM が疑われ DCM 表現型を呈する患者に対して、iDCM を考慮し、EMB を実施すべきである。

第三に、本症例では、TNC は mRNA-1273 関連 iDCM の疾患活動性の有用な指標であった。細胞外マトリックスタンパク質である TNC の発現は、さまざまな刺激に対する心臓損傷または炎症によって誘導されるため、TNC (4C8) は活動性心筋炎の指標として使用されている。

21、同様に、本症例でも、コルチコステロイド治療後に心機能障害と左室リモデリングが回復し、TNC 発現は同時に消失した。したがって、TNC (4C8) は、VAM 関連 iDCM の活動性と治療モニタリングの両方に有用である可能性がある。

第4に、これは、BNT162b2による2回接種シリーズの後に異種mRNA-1273による3回目の接種を受けた高齢女性患者のVAM発症という特異な症例であった。COVID-19ワクチンを2回接種した約2,300万人の住民を対象とした大規模コホート研究では、若年男性（16～24歳）において、BNT162b2/BNT162b2接種後28日間で10万人当たり5.6件の心筋炎過剰イベント、mRNA-1273/mRNA-1273接種後10万人当たり18.4件の過剰イベント、BNT162b2/mRNA-1273接種後10万人当たり27.5件の過剰イベントが明らかになった。

このエビデンスは、若年男性における同種ワクチン接種と比較して、異種ワクチン接種はVAMのリスクがはるかに高い可能性があることを示唆している。

２1、さらに、日本で実施された前向き研究では、BNT162b2の2回接種シリーズに続く異種mRNA-1273の3回目ブースター接種により、年齢や性別に関係なく、同種ブースター接種よりもSARS-CoV-2スパイクタンパク質に対する抗体価が有意に高かったことが明らかになりました。

22、したがって、異種ワクチン接種によって誘導された免疫原性の向上が、高齢女性患者のVAMの発症に関与していた可能性があります。

この症例報告には3つの限界がある。第一に、EMBでSARS-CoV-2ウイルスゲノムが解析されなかったため、潜在性SARS-CoV-2感染の可能性を完全には排除できなかった。しかし、患者は最近の渡航歴がなく、家族を含めCOVID-19が確認された患者との接触もなく、社会的距離を維持していた。したがって、患者が急性COVID-19であった可能性は低い。第二に、心筋炎の血清学的スクリーニング検査の診断精度には限界がある。心筋炎が疑われる124人の患者を評価した前向き比較研究では、ウイルスの血清学的検査結果が、PCRによる心筋生検組織中のウイルスゲノムの検出と必ずしも一致しないことが示された。

23、本患者では、EMB中にウイルスゲノムが検査されなかったため、ウイルス感染は完全には排除されなかった。一般に、血清学的ウイルス抗体価は急性感染中に4倍以上に増加する。

24 - 26、ペアウイルス抗体価の有意な上昇は認められず、急性ウイルス感染を示唆する臨床徴候および症状も認められなかったため、患者が急性または活動性ウイルス性心筋炎である可能性は低い。最後に、CMR の T1/T2 マッピング法は当施設では利用できなかった。EMB は依然として心筋炎診断のゴールドスタンダードであるが、サンプリングエラー、診断率の低さ、手順関連の合併症などの懸念から、代替アプローチとしての CMR への関心が高まっている。

27、画像技術の進歩により、ネイティブ心筋細胞に特有の信号を評価できる T1/T2 マッピング法と、心筋障害を判定できる細胞外容積分率により、急性心筋炎の正確な診断が可能になった。主に T2 強調画像と LGE 画像に基づく従来の CMR 診断基準と比較して、改訂版では診断感度を高めることができる。

28、これらの手法は、本症例における iDCM の診断精度の向上に役立った可能性がある。

結論

ここでは、異種mRNA-1273免疫化後に生検で証明されたiDCMがコルチコステロイドで治療に成功した最初の症例について説明します。ワクチン関連のiDCMはまれですが、早期に診断されれば治療可能です。したがって、臨床医は、SARS-CoV-2免疫化後にDCM表現型を呈する患者に対してEMBを実施することを躊躇すべきではありません。

資金調達
なし。

利益相反に関する声明
著者らは利益相反がないことを宣言する。

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最近、私の患者さんでも増えてきている心筋炎。

急性ではなく慢性心筋炎とでも言いましょうか。

ワクチン接種した直後ではなく、だいぶたってからの発症。

医師だけでなく本人もワクチンと結びつかないようです。

本当に似たような症状の患者さんが続出。

こういった変化を現場の医師は感じ取っているはず。

病棟で増えている高齢者の突然死、ターボ癌、高齢女性の乳癌など、明らかに今までになかったことが起きている。

ワクチン接種歴を尋ねることなく診療してはならない

と福島雅典先生が常日頃からおっしゃっていますが、現場では全く尋ねることも考えることもしていません。

これではいつまでたってもワクチンとの関連は追及されず薬害を証明することができません。