「イベルメクチンが死者を74％減らすという査読済み論文が公開された」

 

イベルメクチンが死亡を74％減少させたという査読付き新研究結果

「遅きに失した。私たちは今、正式に査読され、出版されたこの研究を手に入れました。

 

新型コロナウイルス

 2020年におけるペルー25州の過剰死亡： 全国的傾向、交絡因子、および州別のイベルメクチン治療範囲との相関関係


Juan J. Chamie - Jennifer A. Hibberd - David E. Scheim

発行日 2023年08月08日

DOI: 10.7759/cureus.43168
査読付き

 
概要
はじめに

2020年、新興のCOVID-19パンデミックを封じ込めるため、各国は多様な公衆衛生的アプローチを展開したが、これらのアプローチの有効性に関する決定的な評価は、ほとんどのケースで得られていない。配備された医薬品のひとつであるイベルメクチン（IVM）は大環状ラクトンで、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質に競合的に結合することでSARS-CoV-2に対する生化学的活性を持つが、COVID-19治療に関するランダム化臨床試験（RCT）ではさまざまな結果が得られている。ペルーでは、交絡因子を考慮しながらIVMの有効性を追跡する機会が、25州における半自治政策のもと、2020年のIVM使用と相関する過剰死亡のデータを通じて提供された。
方法

IVM治療効果の可能性を評価するため、ペルーの25州における60歳以上の超過死亡を州別に分析した。これらのデータを、WHOが2022年に発表した2020～2021年のペルーの超過死亡の月次サマリーデータと比較した。潜在的な交絡因子を特定するため、Googleの移動データ、人口密度、SARS-CoV-2の遺伝子変異、血清陽性率も調査した。
結果

IVMの利用が最も集中的であった10州において、ピーク死後30日間の過剰死亡の減少率は平均74％であった。25州すべてで判定したところ、これらの過剰死亡の減少はIVMの使用範囲と密接に相関していた（p＜0.002）。2020年にペルーの新大統領がIVMの使用を制限する前の4ヵ月間に、全国的な過剰死亡が14倍減少し、その後、IVM使用制限後の2ヵ月間に13倍増加した。注目すべきことに、全国的な過剰死亡のこれらの傾向は、ペルーの同時期のWHOサマリーデータと一致している。
結論

2020年5月にペルーでCOVID-19のIVM使用が承認されたことにより開始された自然実験では、ペルーの全国保健情報源から得た地域別および州別の過剰死亡に関するデータを用いて分析した結果、この薬剤の有効性を示す強力なエビデンスが得られた。2020年5月に課された社会的隔離義務の影響、SARS-CoV-2ウイルスの遺伝子構成のばらつき、25州にわたる血清反応陽性率や人口密度の違いなど、いくつかの潜在的交絡因子が考慮されたが、これらの結果に大きな影響を及ぼすことはなかったようである。
はじめに

COVID-19パンデミックは2020年初めにペルーで流行し、2020年2月26日に最初の患者が確認された [1] 。COVID-19ワクチンの使用を義務付ける前に、ペルーは他の国と同様にロックダウンと治療薬の導入という緩和戦略に頼った。ペルーの全国的なロックダウンは2020年5月16日に始まり、6月末まで延長された[2]。治療の選択肢の1つとして、2020年5月8日、ペルー保健省は、ノーベル賞受賞歴のある薬剤で、1987年以来、世界中で37億人分に使用されているイベルメクチン（IVM）［3］を用いた治療を承認した［4-6］。後述するように、数ヵ月以内にCOVID-19のIVM治療に関する無作為化臨床試験（RCT）の結果が発表され始めた。

2020年5月8日の認可後、ペルーの25州はそれぞれ、以下に詳述するように、異なる範囲と期間でIVMによる入院治療と外来治療を実施した。ペルー政府は独自に、パンデミックの死亡率を示す2つの指標を、州ごとに毎日追跡していた： COVID-19の症例死亡数と全死因死亡数である。疫学的記録をさらに複雑にしているのは、2020年11月17日にペルーの新大統領フランシスコ・サガスティが就任したことである [7] 。それまでほとんどの患者が入手していたIVMの政府配給が中止され、医師の処方箋がなければ使用できなくなった［8-12］。このようなIVM使用制限の前後における全死因死亡日数超過の全国的な変化については、結果のセクションで述べる。

データソースのセクションで詳述したように、ここで示したデータ分析は2021年に実施され、その基礎となるペルーの保健データセットのスナップショットは2020年12月13日に取得されたものが主な分析に使用され、もう一つの保健データセットのスナップショットは2021年2月23日に取得されたもので、いずれもDryadデータリポジトリに寄託され、自由に利用できる全国的な過剰死亡の変化の分析に対応するものであった[13,14]。注目すべきは、2021年2月23日のデータスナップショットが、直近で入手可能なペルーの全国保健データ、および2020～2021年の期間におけるペルーの超過死亡に関するWHOの要約データと密接に一致していることである。
 

しかし、全国規模での薬剤分布と治療の効果に関する決定的な評価は、通常、交絡の影響によって妨げられる。このような集団レベルの死亡率データの分析の落とし穴のひとつは、症例致死率統計の使用である。症例致死率統計は信頼できないことが多く、ペルーのCOVID-19では実際に過少報告であった [15] 。加えて、すべての年齢層を層別化せずに集計することは、この分析を歪める可能性がある。ペルーの州によって年齢分布が異なるため、COVID-19症例の年齢層別の割合がパンデミックの過程で変化する可能性がある。ペルーにおけるCOVID-19の死亡率に影響を与えた可能性のあるもう1つの外的影響は、2020年にペルーの州ごとに、そして世界中でさまざまな発生率で循環したSARS-CoV-2の遺伝的系統の多様性であった[16,17]。さらに、2020年5月に全国的に実施された社会的隔離の義務化は、ペルーにおけるCOVID-19による死亡率に影響を与えたであろう。その他の交絡因子は、以下の考察セクションで詳述するように、ペルーの州ごとに異なる血清陽性率と人口密度であった。

これらの交絡因子となりうる影響や、年齢別の過剰死亡値について確実なデータが得られたことで、これらの歪みを評価し、信頼できる結論を導き出すことができた。さらに、ペルーの25州におけるIVMの分布の範囲とタイミングにばらつきがなかったため、IVMの使用と過剰死亡の相関の解析が容易であった。これらの州のうち10州では、IVMは異なる時期に始まった短期間に広く分布していた。このため、綿密な分析によって、ペルーの25州におけるIVMの分布の程度や時期と過剰死亡との相関を調べることができた。特に、IVMが大量に分布している10州については、過剰死亡の変化をIVMの分布開始時期と比較することができた。州によって若年層や高齢層の割合が異なることや、COVID-19患者のプールが移動することによって生じる歪みの可能性を最小化するため、統計的推論を行うためというよりも全体的な傾向を示すために行った全国的な過剰死亡の変化に関する分析を除くすべての分析は、60歳以上の人口に限定して行った。2020年にペルーで発生したパンデミックの第一波におけるCOVID-19に関連する過剰死亡の75％は60歳以上のサブグループであったため[18]、この制限によって分析に大きな変化はなかったが、潜在的な交絡要素を1つ取り除くことができた。以下では、ペルーの25の地政学的州と、2020年のペルーにおけるIVMとその使用に関する背景を説明し、研究デザインと分析方法を検討する段階とする。
ペルーの25州

ペルーは24の州（departamentos）に分かれており、そのうちの1つが首都リマ（Lima）地域であり、さらにリマの中に独立した州カヤオ（Callao）がある[19]。参照しやすくするため、ここではこれらをペルーの25州と呼ぶ。COVID-19の入院および外来治療のためのIVMの大量配布は、これら25州で公的および私的なルートを通じて自律的に行われた。IVM治療は、ペルーの25州それぞれで、2020年4月から8月にかけて異なる時期に開始された。なかには、5月8日の国家認可の数週間前から始まったところもあった。異なる緯度と地形にまたがる9つの代表的な州における、これらの公的および私的情報源からのIVM配布の詳細が報告されている [20]。ペルーの25州は合計人口3,300万人で、ジャングルから砂漠、山岳地帯まで、ヨーロッパでいえばデンマークからイタリア、ギリシャまで、米国でいえばフロリダからミネソタ、ニューヨークまでの範囲に相当する。
2020年のペルー25州におけるIVMの分布

ペルーにおけるIVMの分布と治療法については、超過死亡数とCOVID-19症例死亡数の州ごとの値とともに、以前の解析 [20] で示した。リマを除くペルーの各州では、パンデミック症例と死亡者の最初の急増時にIVM治療が広く展開されました。COVID-19の入院患者と外来患者に投与されたIVMの典型的な用量は、軽症例では200μg/kgを1日投与し、重症例では2日目に投与するというものであった[3]。
 

ペルーの有名人によるCOVID-19のIVM治療が成功し、その結果が広く報道されたことで、これらのIVM治療に対する国民のコンプライアンスが達成された［20］。COVID-19のIVM治療に対する人々の関心は、これらの報告によって拍車がかかり、ペルーの薬局でIVMが不足するほど高くなった［21］。しかし、リマ首都圏では、警察が薬局を襲撃するなど、IVMの流通を制限する措置がとられたため、4月の最初のパンデミック急増の後、COVID-19に対する大量のIVM治療が4カ月間遅れました [20,24,25]。そして2020年8月、7月31日までにリマで10,386人（総人口1,000人あたり1.0人）のCOVID-19感染者の死亡が記録された後[26]、大規模なIVMの配布と治療が開始された[20]。
メガ・オペラシオン・タイタ（MOT）

IVMは通常、いくつかの州について詳述されているように、地域の保健所、自主的なルート、その他の民間グループを通じて配布されました [20]。しかし、10州では、国防省主導の国家プログラムであるMega-Operación Tayta（MOT）を通じて、IVMが大規模に配布された。このうち2州ではIVMの配布に交絡因子があった。パスコでは、7月23日、8月5日、8月25日と3回にわたって異なる配布日が設定され [27-29]、ジュニンでは、8月4日に始まったMOTの展開に先立ち、13日前の7月22日から保健所へのIVMの配布が州によって行われていた [30,31]。

MOTは、先行プログラムであるOperación Tayta [32]の延長であり、ペルー国防省と陸軍が主導した。保健省、内務省、農務省、教育省を含む11の政府機関がこの取り組みに協力し、陸軍、海軍、空軍、警察などの職員が参加した[33]。MOTの目的は、現地の保健当局と提携した迅速対応チームを使って、対象地域の隅々まで到達することであった。これらのチームはCOVID-19の患者を一軒一軒発見し、患者とその家族にIVMを投与し、15日間の隔離を促すために食料を与えた［34］。

MOT作戦は、対象となる各地域で、年齢やその他の脆弱性のためにCOVID-19による死亡リスクが最も高い人々を特定するために、地元職員による家庭訪問を含むアウトリーチから始まった［35］。この準備期間中、MOTを通じてIVMが配布されることはなかったが、IVMは処方箋なしでペルーのどこでも自由に入手可能であり、脆弱であると特定された人々は、その間に自発的にIVMを購入し、服用することができた。それから1週間後、MOTのフィールドワーカーは、COVID-19の陽性反応や症状の有無にかかわらず、リスクがあると確認された全員にIVMの配布を開始した［35］。IVMとともに一般的に配布されたその他の薬剤は、アセトアミノフェンとアジスロマイシンであった[10,36]。MOTは2020年7月下旬に開始され、準備週間の始まりを指定したMOT開始日をもって、これら10の州に到達した： カハマルカ（7月23日）[37]、パスコ（7月23日、8月5日、8月25日）[27-29]、モケグア（7月30日）[38,39]、ジュニン（8月4日）[40]、プーノ（8月7日）[41,42]、ワヌコ（8月7日）[36,43]、フアンカベリカ（8月7日）[44]、アヤクチョ（8月13日）[45]、クスコ（8月13日）[45]、タクナ（8月14日）[46]。
COVID-19のIVM治療の背景

ペルーでCOVID-19治療にIVMが認可された2020年5月8日以降、25カ国でIVMによるCOVID-19の入院・外来治療が展開されている[4]。このようなIVM治療について20以上のRCTが実施され、そのほとんどがIVMの有効性を示している。対照的に、2021年［49,50］と2022年［51,52］に実施されたCOVID-19のIVM治療に関するいくつかの著名なRCTは否定的な結果であったが、これらのRCTの一部には大きな欠陥があり、その所見が疑問視されていた。そのうちの1つは、38人の患者に対してIVMとプラセボの投与量を入れ替え、盲検化を組織的に違反し、プラセボ群でIVM使用の特徴的な徴候を示したものである [49,53] 。これらのRCTのうちのもう1つでは、吐き気やめまいなど、通常20～30％の発生率で現れるIVMの特徴的な副作用（一過性で重篤ではない）が、治療群とプラセボ群の両方で1％未満とほぼ同じ割合で報告され、この研究ではIVMの投与源が特定されていない [52,54] 。
 
COVID-19のIVM治療について否定的な結論を報告した2022年のTOGETHER試験 [51] の共著者は、最も関心の高い4つのプロトコルごとのアウトカム（死亡と入院についてそれぞれ2つずつ）の開示を繰り返し拒否した [55] ；米国国立衛生研究所（NIH）と食品医薬品局（FDA）の両方が、このプラットフォーム試験の主要アウトカムは不適切であると判断した [56,57] 。TOGETHER Trialの共著者の一人は、この試験のデータを保有していないデータリポジトリに研究者を誘導した [55] ；彼はまた、同様にIVMがCOVID-19に対する治療効果を欠いていると結論したその後の3つのRCTの共著者でもある [58-60] 。2022年8月のNew England Journal of Medicine（NEJM）誌の論説は、COVID-19に対するIVM治療研究の2022年6月のメタアナリシス［62］を中心に、IVMは効果がないと断定的に否定した［61］。しかし驚くべきことに、その論説の結論に反して、メタアナリシスが報告した最初の主要アウトカムは、死亡率に関するIVM対プラセボのオッズ比0.51であり、これは死亡の2倍減少に相当する。

COVID-19に対するIVMの有効性の評価に関連する現在の研究の主題は、基礎となる生化学、特にウイルスの罹患を媒介すると思われるSARS-CoV-2スパイク蛋白の付着部位へのIVMによる競合的結合である [63-65] 。この分子機構は、IVM治療後24時間以内に重篤なCOVID-19患者で観察されたSpO2（末梢酸素飽和度）値の急激な上昇を説明できる可能性があり、酸素補給を行わずにSpO2値を追跡した3件の研究がある［66-68］。

IVMは、オンコセルカ症とリンパ系フィラリア症という2つの災いを根絶するための世界的なキャンペーンに導入されており、世界的な規模で広範に配布することが可能である。標準用量の200μg/kgよりかなり高い用量での使用も含め、34年間にわたる安全性の記録 [4,6,70]がある [71-73]。COVID-19治療のRCTでは、1,500μg/kg [49]、3,000μg/kg [74]、6,000μg/kg [75]の5日間の累積用量で使用され、軽度または一過性の副作用の割合はわずかであった。

この論文は2021年にOSFPrintsに再掲載された［106］。ここで発表された解析は、同じ著者によるプレプリントで報告された研究を拡張し、改良したものである。
材料と方法
研究デザイン

生態学的研究デザインを用いた。分析に使用した健康追跡値は、ペルーのCentro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades（国立疫学・予防・疾病管理センター）とInstituto Nacional de Salud（国立衛生研究所、NIH）が毎日集計したものである。分析に使用した追跡値は、すべての自然死（暴力死を除く）による死亡で、以下 "全死因死 "と呼ぶ。ペルーにおけるIVMの分布と死亡率の傾向に関する先行する包括的な分析 [20] で述べたように、症例発生率は全国民を対象とした統計としては信頼性に欠けるため、ここでは考慮しなかった。ペルーにおけるCOVID-19 [14] の症例致死率の統計も、過少報告であることが判明しており [15] 、解析には使用しなかった。
データソース

本解析で用いた全死因死亡のデータ源は、ペルーの全国死亡情報システム（SINADEF）の登録 [76] であり、関連する凍結データセットはDryadデータリポジトリ [13] から入手できる。このSINADEFの全死因死亡データベースは、年齢、性別、地域性、その他いくつかの人口統計学的特徴のフィールドを含む1つのデータベースレコードで各死亡を記録する構造になっていた。ペルーのNational Institute of Statistics and Informatics [77] から、州別、年齢層別の人口データを入手した。COVID-19症例による死亡のデータは、前述のように周辺的にしか参照されていないが、ペルー政府のCOVID-19 Open Data Platform [26] からのものである。全死因死亡とCOVID-19症例死亡の両データベースは、例えば、遠隔地での死亡が発生から数日後に最初に報告された場合など、時折遡及的な調整が行われる。このような時々の調整は集計統計への影響は非常に小さいが、データベースへのアクセス日は引用されており、提示されたすべての値について凍結されたデータベースのスナップショットが保存されている。これらのペルーの国家保健データベースの内容や、より最近のデータスナップショット、および2020～2021年のペルーの超過死亡に関するWHOの月次サマリーデータとのクロスチェックの詳細については、[14]を参照されたい。IVMの配布に関するデータは、個別に引用した公式発表やプレスリリース、およびCentro Nacional de Abastecimiento de Recursos Estratégicos en Salud（CENARES、National Center for the Supply of Strategic Health Resources）の医薬品配布データベース [20] から入手した。
過剰死亡の判定
 
全死因死亡の超過は、州ごとの死亡総数から2020年1月から2月までのそれぞれのベースライン平均値を差し引いて算出した。この単純な正規化手順は、2017年1月から2020年2月までのペルーの月ごとの死亡数の変動が小さいことを考慮すると妥当であった。この期間、毎月の全死因死亡数は平均値5.2％、標準偏差3.8％で変動していた[14]。しかし、2020年5月からのペルーの総死亡者数は、パンデミックの影響を反映して、2020年1月から2月の基準値の2倍以上に変動した[14]。ペルーの25の州それぞれについて、60歳以上の個人において、死亡の7日移動平均がパンデミックによる死亡増加のその州の最初の波で最大値に達した2020年3月1日以降の日を死亡のピーク（全死因）の日と決定した。その後、死亡者数がピークに達した日から30日後と45日後にも死亡者数の超過が追跡された。図1は、3つの州の超過死亡者数の7日間移動平均のグラフの例であり、死亡者数がピークに達した日とその30日後の超過死亡者数の値を線で結んだものである。

 

 

図1：各州の死亡ピークを1.0として正規化した超過死亡数

IVM分布の3つの階層（最大、活動MOT（クスコ）、中程度（アレキパ）、最小（リマ））から各1州を示す。死亡ピーク日、■死亡ピーク日から30日後。リマでは、2020年7月までIVMの配布が制限された後、8月から配布と治療が集団ベースで開始された[20,24,25]。データはペルー国家死亡情報システム（SINADEF） [13,76] によるものである。