Peter Doshi: ファイザー社とモデナ社の「95%の効果がある」ワクチン-詳細と生データが必要です
2021年1月4日
2021年2月5日、私たちはこの記事に対する説明文を発表しました。その内容はこちらでご覧いただけます。
5週間前、私がファイザー社とモデナ社のcovid-19ワクチン試験の結果について疑問を呈したとき、公開されていたのは試験のプロトコルといくつかのプレスリリースだけでした。今日では、2つの学術誌に掲載された論文と、約400ページに及ぶ要約データが、両社のmRNAワクチンがFDAから緊急承認を受ける前にFDAに提出された複数の報告書の形で入手できます。これらの追加情報の中には安心できるものもありますが、そうでないものもあります。ここでは、報告された有効性の結果の信頼性と有意義性について、新たな懸念を示します。
「covid-19の疑い
すべての注目は、劇的な有効性の結果に集まっています。ファイザー社の報告によると、PCRで確認されたcovid-19症例は170例で、ワクチン群とプラセボ群で8対162の割合でした。しかし、この数字は、PCRで確認されなかった症状のあるcovid-19を持つ「suspected covid-19」と呼ばれる病気のカテゴリーに比べて小さくなっています。ファイザー社のワクチンに関するFDAの報告書によると、「研究集団全体で3410件のコビド19が疑われたが確認されなかった症例があり、ワクチン群では1594件、プラセボ群では1816件であった」とされています。
疑い例が確定例の20倍もあることから、PCR検査で陽性の結果が出なかったからといって、このカテゴリーの疾患を無視することはできません。だからこそ、理解が必要なのです。PCR検査の結果が陽性であるか否かにかかわらず、covid-19症状の発症に対するワクチンの効果を概算すると、相対的リスクの減少は19％（脚注参照）であり、規制当局が設定した認可のための50％の効果基準をはるかに下回っています。ワクチン接種後7日以内に発生した症例（ファイザー社製ワクチン：409例、プラセボ：287例）を除外しても、ワクチンの有効性は29％と低いままです（脚注参照）。
もし、これらの疑いのある症例の多く、あるいはほとんどがPCR検査の結果が偽陰性だった人たちであったとしたら、ワクチン効果は劇的に低下するでしょう。しかし、インフルエンザ様疾患には、ライノウイルス、インフルエンザウイルス、その他のコロナウイルス、アデノウイルス、呼吸器シンシアルウイルスなど、常に無数の原因があることを考えると、コヴィド-19の疑いのある症例の一部または多くは、別の原因物質によるものかもしれません。
しかし、なぜ病因が重要なのでしょうか？もし、「コビド19の疑い」の症例が、「コビド19の確定」の症例と基本的に同じ臨床経過をたどるのであれば、「コビド19の疑い＋コビド19の確定」の方が、「コビド19の確定」よりも臨床的に意味のあるエンドポイントになるかもしれません。
しかし、confirmed covid-19が平均的にsuspected covid-19よりも重症である場合、最終的に重要なのは平均的な臨床的重症度ではなく、入院に影響を与える重症度の発生率であることを念頭に置く必要があります。確定したコビド19の20倍ものコビド19の疑いがあり、ワクチンがウイルス感染を阻止できるかどうかを評価するように設計されていない試験では、病因に関係なく重症化した疾患、つまり試験参加者の入院、ICU症例、死亡の割合を分析することが正当化され、パンデミックを阻止するワクチンの真の能力を評価する唯一の方法であると考えられます。
、これらの疑問に答えるためのデータが必要なのは明らかですが、ファイザー社の92ページの報告書では、3410件の「コヴィド-19が疑われる」症例については触れられていません。また、ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されたものもそうである。モデナ社のワクチンに関するどの報告書もそうです。それを報告したと思われる唯一のソースは、ファイザー社のワクチンに関するFDAのレビューです。
ファイザー社のワクチン有効性分析から除外された371人
私たちがより多くのデータを必要とするもう一つの理由は、ファイザー社のワクチンに関するFDAのレビューの表に見られる説明のつかない詳細を分析するためです。371人が、"投与2日後またはそれ以前の重要なプロトコルの逸脱 "を理由に、有効性分析から除外されているのです。 気になるのは、これらの除外された人の数が無作為化グループ間で不均衡であることです。ワクチン群では311名、プラセボ群では60名でした。(対照的に、Moderna社の試験では、「プロトコルの重大な逸脱」のために有効性解析から除外された被験者はわずか36名で、ワクチン群12名、プラセボ群24名でした。)
ファイザー社の試験では、このようなプロトコルの逸脱があったのでしょうか。また、ワクチン群で除外された被験者の数が5倍も多かったのはなぜでしょうか。 FDAの報告書には書かれていませんし、ファイザー社の報告書や学術誌に掲載されているものを見ても、これらの除外を見つけることは困難です。
発熱・鎮痛剤、盲検化解除、一次事象判定委員会
先月、私は症状を治療するための鎮痛剤や解熱剤が交絡の役割を果たす可能性について懸念を示しました。私は、このような薬剤が症状を覆い隠し、コヴィド-19症例の過少検出につながる可能性があると考えました。また、有害事象の予防や治療のためにワクチンを接種した人の数が多い可能性もあります。しかし、結果を混乱させる可能性はかなり限定されていたようです。結果によると、ワクチン接種者とプラセボ接種者では、これらの薬剤が約3～4倍多く服用されていましたが（少なくともファイザー社のワクチンでは、モーダーナ社は明確な報告をしていません）、これらの薬剤の使用はワクチン使用後の最初の1週間に集中しており、注射後の局所的・全身的な有害事象を緩和するために服用されていたと考えられています。しかし、累積罹患率曲線からは、コヴィド-19が確認された症例は、投与後1週間以上経過しても、かなり一定の割合で発生していることが示唆されます。
とはいえ、ワクチン群で薬の使用率が高かったことは、非公式な盲検化を心配するさらなる理由となります。ワクチンの反応性を考えると、参加者や治験責任者がどのグループに属するかを経験的に推測することができないとは考えられません。 この試験の主要評価項目は比較的主観的であるため、盲検化が重要な問題となります。しかし、FDAも企業も、盲検化手順の信頼性や、報告された結果への影響を正式に調査していないようです。
また、covid-19の症例をカウントした一次事象判定委員会のプロセスについても十分にわかっていません。彼らは、抗体データやワクチン接種後1週間の患者の症状に関する情報について盲検化されていたのでしょうか？ また、患者が報告した結果（covid-19の症状）とPCR検査の結果からなる一次事象について、なぜそのような委員会が必要だったのでしょうか。また、これらの委員会に誰が参加していたのかを理解することも重要です。モデナは4人のメンバーからなる裁定委員会の名前を出していますが、ファイザーのプロトコルでは、3人のファイザー社員が作業を行ったとしています。そう、ファイザー社の社員です。
すでにコヴィドに罹患している人へのワクチンの有効性は？
SARS-CoV-2感染の既往歴がある人や、過去にコビット-19の診断を受けたことがある人は、Moderna社とPfizer社の試験から除外された。しかし、それでもファイザー社の試験では1125人（3.0％）、モデルナ社の試験では675人（2.2％）の参加者がベースラインでSARS-CoV-2が陽性であると判断されました。
これらの患者に対するワクチンの安全性と有効性は、これまであまり注目されていませんでしたが、多くの国の人口の大部分が「ポストCovid」となっている可能性があるため、これらのデータは重要であると考えられます。また、米国CDCは、「過去の症候性または無症候性のSARS-CoV-2感染歴にかかわらず」ワクチンを提供することを推奨しています。これは、ファイザー社のワクチンについて、SARS-CoV-2感染歴のある人に対して92％以上の有効性があり、「特に安全性に問題はない」という結論を出したことに続くものです。
私の計算では、ファイザー社は、ベースラインでSARS-CoV-2陽性の人に症状のあるCovid-19が確認された8例（ワクチン群1例、プラセボ群7例、表9と表10の差分を使用）、モデナ社は1例（プラセボ群、表12）を報告したようです。
しかし、世界的に見ても再感染の記録は4〜31件程度であり、数万人規模の試験で、中央値2カ月の追跡調査で、ベースライン時にSARS-CoV-2に感染していた人の中で、9件のcovid-19症例が確認されたのはなぜなのか。これは、CDCが支持しているように、意味のあるワクチンの効果を代表しているのだろうか？それとも、再感染とは関係なく、ワクチンや症状を抑える薬によるコヴィド-19症状の予防など、何か他の要因があるのだろうか？
生のデータが必要です
これらの試験に関する多くの疑問を解決するには、試験の生データを入手する必要があります。しかし、現時点では、どの企業も第三者にデータを提供していないようです。
ファイザー社は、「要請があれば、審査の上、データを提供する」としている。これでは、データを公開するには程遠いが、少なくとも扉は開いている。どの程度オープンなのかは不明だが、試験プロトコルでは、ファイザーがデータの公開を開始するのは試験終了から24ヶ月後とされているからである。
Moderna社のデータ共有声明には、「試験が完了した時点で、要求に応じてデータを提供することができる」と記載されています。これは、2年間の追跡調査が予定されていることから、2022年半ばから後半になると思われます。
オックスフォード・アストラゼネカ社のワクチンについても同様で、「試験が終了した時点で」患者レベルのデータを提供すると約束しています。また、ロシアのスプートニクVワクチンのClinicalTrials.govのエントリーでは、個々の参加者のデータを共有する予定はないとされています。
しかし、欧州医薬品庁とカナダ保健省は、認可されたワクチンのデータをもっと早く共有する可能性があります。 EMAはすでに、ファイザーから提出されたデータを、カナダ保健省と同様に「いずれ」自社のウェブサイトで公開することを約束している。
ピーター・ドーシ、BMJ誌アソシエイト・エディター
競合する利益 私は、ワクチン試験プロトコルの公開を追求しており、covid-19ワクチン関連の意思決定における独立性と透明性を求める公開書簡に共同署名しています。
この記事のスペイン語訳
脚注
この記事の計算方法は以下の通りです。 19% = 1 - (8+1594)/(162+1816); 29% = 1 - (8 + 1594 - 409)/(162 + 1816 - 287). 分母はグループ間で似ているので無視しました。
