日本は世界で初めて自己増幅mRNAワクチンを承認---大問題
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レプリコン（体内複製型）mRNAワクチン：日本は世界で初めて自己増幅mRNAワクチンを承認
＜記事原文 寺島先生推薦＞
Replicon mRNA Vaccine: Japan Approves World’s First Self-Amplifying mRNA Vaccine
新たな悪夢が市場を直撃。いまはどうなっているのか？ 何が問題なのか？ 接種者からの伝播は大丈夫なのか？
筆者：ウィリアム・マキス（William Makis）博士
出典：Global Research 2024年1月3日
＜記事翻訳 寺島メソッド翻訳グループ＞ 2024年1月15日
これは別記事です：
新型コロナワクチン「次世代型」世界初承認 福島県南相馬市で製造を計画 来年度にも実用化（福島民報） - Yahoo!ニュース
これも別記事です：
日本のCOVID-19政策の背後に米国の国防総省が存在することを忘れてはならない | 《櫻井ジャーナル》 - 楽天ブログ (rakuten.co.jp)
2023年11月27日– 日本の厚生労働省は、CSL社・アークトゥルス・セラピューティクス社製のARCT-154を承認した。これはCOVID-19に対して承認された初の成人向け自己増幅型mRNAワクチンである
・「世界で初めて自己増幅型メッセンジャーRNA（sa-mRNA）が承認されるという歴史的事件だ」
訳註・・・メッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンとは、ウイルスのタンパク質をつくるもとになる遺伝情報の一部を注射するワクチンのこと。
また自己増幅型メッセンジャーRNA（sa-mRNA）ワクチンとは、免疫の誘導に関わるリボ核酸（RNA）が体内で自己増殖し、大量の抗原をつくりだす仕組みを注射するワクチンのこと。
・CSL社とアークトゥルス・セラピューティクス社の発表によると、日本の厚生労働省が、ARCT-154を世界で初めて承認した。これは自己増幅型mRNA（sa-mRNA）COVID-19ワクチンであり、18歳以上の成年の初回および追加接種に利用されるという。
・ノーベル賞受賞者のドリュー・ワイズマン博士は、「自己増幅mRNA技術は、永続的なワクチンの選択肢となる可能性を秘めています。この次世代mRNA技術により、多くの人をCOVID-19やおそらく他の有害な感染症から守る様子を見るのを楽しみにしています」と語った。
・この承認は、ベトナムで実施されている1万6000人の被験者を対象とした有効性試験や 、COVID-19追加接種試験の第3相試験を含む、いくつかのARCT-154試験から得られた肯定的な臨床データに基づいている。この治験の結果、標準的なmRNA COVID-19ワクチンと比較し、より高い免疫原性*と良好な安全性が得られた。初期の研究結果はメドアーカイブ（MedRxiv）誌に掲載され、年内には査読付き研究誌に掲載される予定である。
*免疫原性・・・抗原が抗体の産生や細胞性免疫を誘導する性質のこと
・CSL社の子会社でワクチン部門を司るCSLセキーラス（Seqirus）社は、世界最大のインフルエンザ・ワクチン供給業者であるが、この子会社がsa-mRNA COVID-19ワクチンARCT154の日本での販売に関してMeiji Seikaファルマ社と独占的に提携した。
・「我がアークトゥルス社が世界で初めて承認されたsa-mRNA製剤を開発し、検証するために、この共同研究で果たした役割を誇りに思います」とアークトゥルス・セラピューティクス社(本社はカリフォルニア州サンディエゴにある) のジョセフ・ペイン最高経営責任者は述べた。
自己増幅型mRNAワクチンとは何か？
・「レプリコン（自己複製型）ワクチンは、標的細胞に投与された直後に複製数を増加させるために、独自の複製機構をコード化*している」
*コード化・・・体内で特定のタンパク質を複製できるよう遺伝子構造を組み込むこと
・「レプリコンRNAはさらに、ウイルス・レプリカーゼ*の遺伝子もコード化している。これらの遺伝子により、mRNA の迅速な増幅が可能になる。自己増幅型ウイルス遺伝子は、アルファウイルスやフラビウイルス（いずれもRNAウイルスの一種）などのウイルスに由来する」
*ウイルス・レプリカーゼ・・・ウイルスRNAの複製に関与する酵素
日本政府が承認に利用したベトナムの研究施設での16件の「安全性研究」
・ワクチン: 「ARCT-154 は、ベネズエラ馬脳炎ウイルスに起源をもつレプリコンで構成されている。このレプリコン内において、ウイルス構造タンパク質をコード化するRNAが、SARS-CoV-2 D614Gウイルスの全長スパイク (S) 糖タンパク質をコード化するRNAに置き換えられている。なおこのウイルスは、一度の点突然変異だけを経験したCOVID-19祖先株の初期の変異体である。そしてこのレプリコンは脂質ナノ粒子に包まれている。小瓶に入れられたワクチンの有効成分100μgが -20℃ 以下で保存され、使用直前に10mL の滅菌生理食塩水で溶解され、5μgの有効成分を含む0.5 mLのワクチンが、 三角筋に筋肉注射して投与される」
・「宿主細胞がワクチンのmRNAの複製を作ることが可能になるので、より少ない用量のmRNAの投与で生成されるタンパク質の量を増加させることができる」
・「迅速承認」＝我々は、現在の加速化された第1/2/3a/3b相統合試験を開始したが、この治験はEMA（欧州医薬品庁）やFDA（米国食品医薬品局）、 WHOの指針に従い設計されたものであり、ARCT-154 の安全性や反応原性（副反応の状況）、免疫原性、および有効性を評価するための治験である。
・我々がまず示す研究結果は、この新規ワクチンによるボランティアの被験者へ最初のワクチン接種をおこなってから3ヵ月後までの研究結果である。
・90％が初回投与後に少なくとも1つの有害事象を経験した（ほとんどが軽度な事象だった）。
・「全体的な全身性の副反応と局所反応は、すでに認可されているmRNAワクチンよりもARCT-154の接種者では頻度が低かった」
・「日本での並行研究の結果によると、mRNAワクチン（主にBNT162b2であるが）を一次ワクチンとして完全に接種した成人では、中和抗体（重症化を防ぐ働きのある抗体）により測定した際、ARCT-154の追加接種による免疫反応は、BNT162b2の追加接種による免疫反応よりも優れていたことが分かった」
・「ARCT-154は、最初に接種するワクチンとしてよりも、追加接種としての利用が望ましい。それは、このワクチンにより、蔓延する変異株に対する免疫力を強化し、拡大することができるからである」
小田らによる2023年12月20日の日本での研究結果
・18歳から64歳までの828人の参加者が登録した。
・mRNAワクチン3度接種者（ファイザーまたはモデルナ）には、4度目の追加接種として、ARCT-154かファイザー社製ワクチンのいずれかが投与された。
・ARCT-154の注射後28日目ではファイザー社製ワクチンと比較して免疫反応が良好。
・「どちらの追加接種も耐容性（被験者があまり痛みを感じないこと））は同様に良好だった」
ロー（Low）らによる2022年12月13日の研究結果
・ボランティア被験者は169 名、I層及びII層治験
・ARCT-021は、7.5μgの用量までは一般に良好な耐容性を示した。
・10μgの用量での接種は、第3基準の重症度を含む、より多くの局所的および全身的な特定副反応と関連していた。
・ワクチンの注入量と第2基準以上のリンパ球減少症には相関関係があるようだ。注入量、1.0、3.0、5.0、7.5、10 μg を受けた参加者の リンパ球減少症の発生率はそれぞれ、0%、25%、26.5%、30.0%、および 40.0% という値を示した。このようなリンパ球減少症の発症は注射後24時間以内に起こり、通常は1日以内に無事に解消された。
このワクチンの「利点」
・ARCT-154 (5 μg) は、他の RNA系のCOVID-19追加ワクチン注射剤と比較して、1人あたりのワクチン必要量が10分の1～6分の1で済む。
・1回の注射で投与されるワクチンの量が減るということは、当然「生産にかかる費用が下がる」。
・saRNA はウイルスに似た性質を持っているため、独自の方法で免疫系と相互作用する。
・ARCT-154の承認が日本で確保されたことを受けて、当該開発業者は現在ヨーロッパでの承認を求めている。来年には規制当局の決定が下される予定。
・昨年8月、感染症対策イノベーション連合（CEPI ）は 、自己増幅型saRNAの基盤開発に最大360万ドルを提供する、と発表した。
・「一度投与すると、これらの分子の発現は長期間持続する」。したがって製造業者は、製造量を減らすことで費用の節約ができると同時に、接種者の接種負担の軽減にもなる。さらに、接種用量が少なくて済むため、潜在的な副反応の発生も少なくなる可能性がある。
・RNA ワクチン候補となっているワクチンの生産にかかる時間は短く、例えばインフルエンザ用のワクチンの候補となっているワクチンはわずか8日で生産される、と報告されている。
・「mRNA が被接種者の体内のゲノムに組み込まれるという危険性はない。mRNA は感染する性質を持っておらず、被接種者の体内細胞のRNase（リボヌクレアーゼ：酵素の一種） により分解されるため、細胞内に存在するのは一時的」
・「sa-mRNAワクチンはCOVID-19に対する持続的な免疫力を促進する」
・ワクチン接種後の12か月間、免疫反応の上昇を維持する。
このワクチンの問題点
・アークトゥルス社は独自の「脂質ナノ粒子」を使用しているが、詳細は明らかにされていない。同社の主張では、ファイザー社とモデルナ社のLNP（脂質ナノ粒子）と同様のものだ、という。
・アークトゥルス社のLNP についての安全性や生体内分布に関する研究は明らかにされていない。
・sa-mRNA の大きさは、(追加の複製機構配列により) 従来のものより最大3倍もある。
・「そのため、合成中に生成物関連の不純物が増加したり、その大きさが理由となりクロマトグラフィー（分離・精製）段階で結合能力が低下するなど、製造中の問題を引き起こす」
・欠陥のあるsa-mRNAが注入されると細胞内で増幅され、欠陥タンパク質の濃度が高くなる。
・ほとんどの saRNA ワクチンは、アルファウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルス (VEEV)、シンドビス ウイルス (SINV)、またはセムリキ森林ウイルス (SFV) のゲノムに由来するものである (以下の図を参照)。
・saRNA ワクチン構築においては、原料として使用されているアルファ・ウイルスの構造タンパク質が抗原遺伝子 (COVID-19ワクチンのスパイク・タンパク質のこと) に置き換えられる。
・どれだけ「増幅されたmRNA」が生成されるかの記載はない。
・どれだけのスパイク・タンパク質が生成されるかの記載はない。
・（複製の際に酵素の働きをする）ウイルス・レプリカーゼは、まずポジティブ・センスゲノムを鋳型として使用して、相補的なネガティブ・センスRNAを合成し、その後、そのネガティブ・センスRNAが、ゲノムおよびサブゲノム*のポジティブ・センス鎖RNAの合成の鋳型として利用される。
訳註・・・DNAの2本の鎖のうち、遺伝子情報が書き込まれている方を「ポジティブ・センス鎖」あるいは「プラス鎖」、そのポジティブ・センス鎖を補完するもういっぽうの鎖を「ネガティブ・センス鎖」あるいは「マイナス鎖」と呼ぶ。
*完全なゲノム（遺伝子情報）ではないが、その構造に準じる構造をもつもの
・サブゲノム RNA はウイルス・ゲノムよりも過剰に生成される 。
・この過程により、従来のmRNAと比較して、抗原*の発現の程度や持続性が増す。
*免疫応答を引き起こす物質のこと
・遺伝子が付加された細胞において、RNAが自己増幅すると、細胞が消耗し、 dsRNA（二本鎖RNA）干渉*による免疫刺激が生じ、それに伴い宿主細胞の抗ウイルス反応が止まってしまうことになる。
*dsRNA干渉・・・二本鎖RNAと相補的な配列を持つmRNAが特異的に分解される現象
・多くの点において、このような過程はウイルス感染を模倣したものであるため、抗原特異的なB細胞応答やT細胞応答*を強化することになる。
*細胞応答・・・免疫系の細胞が反応して侵入を防いだり、攻撃し排除するような働きのこと
・RNAの自己増幅や抗原の発現がどれほど持続するかを明らかにする必要は依然としてある。
・ルシフェラーゼ（発光酵素）を組み込んだsaRNAを注射した結果、効果は1ヶ月で基本水準に戻ることがわかった。
・さらに理論的には、もしsaRNAが出芽能を持つウイルス糖タンパク質*を発現していれば、小胞内で放出され、さらなる細胞へのsaRNAの移行につながるかもしれない。このことは、saRNAワクチンの安全性評価において考慮されなければならない問題である。
*ウイルス糖タンパク質・・・タンパク質を構成するアミノ酸の一部に糖鎖が結合したもの
・saRNAとtaRNA*は、mRNAと同様、に試験管内での転写合成とキャップ構造*の付加により産生される。
*taRNA・・・トランス（転写）するRNAのこと
*キャップ構造・・・5'末端塩基の三リン酸にメチルGTPが5'−5'向きに結合したもので、RNAの5'末端の保護や翻訳を補助する働きを持つ
・「自然免疫の活性化を回避するいくつかの手段が適用できる； しかし、sa/taRNAワクチンの場合、ヌクレオシド（塩基と糖の結合物の一種）修飾*は増幅の段階で失われ、あまり有益ではない。
*修飾・・・RNAがもつ塩基構造が転写後に少し変化することを修飾という。
・mRNAワクチンとは対照的に、細胞内RNA増幅はdsRNAとなり、自然免疫応答をより強力に活性化する。RNAはTLR3、TLR7など複数のパターン認識受容体*によって認識される。
*パターン認識受容体・・・細胞において病原体由来分子パターンを認識する受容体の総称
・その結果、シグナル伝達カスケード（通路）は、I型インターフェロン*（IFN）と炎症性サイトカイン*の産生につながる。
*インターフェロン・・・動物体内で病原体や腫瘍細胞などの異物の侵入に反応して細胞が分泌する蛋白質のこと。
*サイトカイン・・・炎症の重要な調節因子で細胞から分泌される低分子のタンパク質の総称
・自然免疫反応には特異的免疫反応を促進するアジュバント効果があるが、RNA分解を誘導し、抗原発現を低下させることもある。
・saRNAワクチンの使用に際して、IFN活性化を減少させる方針が記載されている。
・LNP製剤にもアジュバント効果がある。
sa-mRNAを製品化しようとしている企業一覧
（図）
私の懸念・・・自己増幅型mRNAは伝播するのではないか？
・ファイザー社は、同社の製品が吸入や皮膚接触による「環境暴露」をもたらすことを認めている。
・しかし、LNP/mRNAやエクソソーム/mRNAを介して、ファイザー社やモデナ社のCOVID-19 mRNAワクチン接種者から少量でも伝播を受けたとすれば、その人はワクチンによる免疫はついていない。
*エクソソーム・・・エンドサイトーシス（細胞が細胞外の物質を取り込む機構の一種）により細胞内にできたエンドソームがさらに陥入することで作られた膜小胞が、細胞外に放出されたもの
・その人の免疫系がその伝播物を破壊するので問題はない。
・しかし、自己増幅型mRNAの伝播を受けたとしたらどうだろうか？
・そうなると、理論的には、そのmRNAは伝播を受けた人の体内で未知の量の複製物を丸1カ月作ることができることになる。1ヶ月もあれば、永久的な内部損傷を引き起こすのに十分だと言える。
・この危険性については、未研究だ。
（図）
結論
日本は世界で初めて自己増幅型 sa-mRNA COVID-19ワクチンを承認した。以下にこの技術がもたらすと懸念される問題点を列挙する。
・mRNAの用量は少なくて済むが、複製されるスパイク・タンパク質の量は多く、生じる副作用一覧は従来のmRNAと同じである。利益といえるかどうかは疑問だが、大手製薬会社の生産費用の削減にはなる。
・アークトゥルス社はファイザー社と同様に独自の脂質ナノ粒子 (LNP) を使用しているが、生体内分布や安全性に関する研究は行われていない。
・これらのLNPは、血液脳関門や胎盤関門を越えて、外来のプソイドウリジン*修飾sa-mRNAを全身に送達する。
*プソイドウリジン・・・tRNAやリボソームRNAに微量含まれる塩基．
・人体を単なるスパイク・タンパク質の工場ではなく、スパイクsa-mRNA及びスパイク・タンパク質の生産工場に変えてしまう。
・DNA プラスミド*の混入も依然として発生する。
*プラスミド・・・細胞内で染色体から独立して増殖できる環状の二本鎖DNA
・sa-mRNA はファイザー社製mRNAの3倍の長さ（独自の複製機構のための遺伝子情報が追加されているため）があるが、これは製造中に不純物が製造される危険性が高くなることを意味する。
・精製がさらに困難になるため、DNA混入はさらに深刻になる可能性がある。
・ベネズエラ馬脳炎ウイルス（VEEV）のゲノムを複製機構に使用している。
・欠陥のあるsa-mRNA配列が体内で増幅され、未知の結果をもたらす変異タンパク質が生成される危険性が増加する。
・sa-mRNA は細胞内で最長1か月間、増幅されるが、どのくらい量産されるかは分かっていない。(複製源のsa-mRNA はプソイドウリジン修飾されているが、細胞内で複製された複製物は修飾されていないため)。
・sa-mRNA 増幅の忠実度は不明であり、未検証である。
・スパイク・タンパク質の生成量は未知である。
・変異したスパイク・タンパク質と非スパイク・タンパク質を生成量は未知である。
・小田氏による日本の研究では、ファイザー製のCOVID-19追加接種と同じ副作用症状一覧が示されている（これは悪い兆候だ）。
・製造業者はRNAワクチンの候補となる薬品を迅速に生産することができ、例えばインフルエンザ・ワクチン候補となる薬品は、わずか8日で生産されたと報告された（これもよい兆候を示す話ではない）。
・研究では、mRNAが宿主ゲノムに組み込まれる危険性はないと主張されているが、それを裏付ける証拠はない。
・免疫応答を刺激するdsRNA中間体を生成するが、その効果（および副作用）は完全には理解されていない。
・自己増幅型 mRNA では、伝播はさらに危険になる。
・伝播を受けた人は、約1か月間、未知の量のsa-mRNAを生成し始め、永久的な損傷を引き起こす可能性がある。
・最終的には、sa-mRNA全体がゲノムに組み込まれると、スパイク mRNA が無限に増幅される (そしてスパイク・タンパク質が生成される) ことになる。
・長期的な安全性研究はおこなわれていない。
この自己増幅型mRNA 技術は、ファイザー社とモデルナ社のCOVID-19mRNA ワクチンで経験したことよりもさらに大きな被害を引き起こすように思える。
こんなワクチンに興味は湧かない。
Dr.William Makisは、放射線学、腫瘍学および免疫学の専門知識を有するカナダ人医師である。州知事賞、トロント大学奨学生。100以上の査読付き医学出版物の著者。
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