気温も、、、🥵、、、アツいっすね。。。
Electroencephalography-Guided Anesthesia and Delirium in Older Adults After Cardiac Surgery
The ENGAGES-Canada Randomized Clinical Trial
さらーっと、重要な話が出るのがJamaっすよねえー。
心臓麻酔後せん妄。
多いっすよねえー。
で、
昔、麻酔が深いとせん妄になりやすいし、予後も悪いなんてStudyがあったんす。
もう20年近く前かなあ〜。若かった頃。。。
で、BISはじめとした脳波モニター大事だぜえ〜って。
今回。
1140 patients ([age, 70 [65-75]; 女子282 [24.7%] 、解析は1131 (99.2%) 。
POD1〜5日のせん妄は、
脳波 102/ 562 (18.15%)
標準 103／ 569 (18.10%)
difference, 0.05% [95% CI, −4.57% to 4.67%]
全く差はないっす。
吸入麻酔の肺胞濃度は脳波で低下
0.14 (95% CI, 0.15 to 0.13)
(0.66 vs 0.80)
脳波抑制時間も脳波モニターで低下
7.7-minute (95% CI, 10.6 to 4.7)
(4.0 vs 11.7 min).
ICU滞在に差はない,
0 days [95% CI, −0.31 to 0.31])
入院日数に差はない
0 days [95% CI, −0.94 to 0.94]
30日死亡
脳波 8／ 567 (1.4%)
標準 13／ 573 (2.3%)
ん、
多分、差はないんでしょう。
なんだったんすかね？
A Randomized Trial of Intravenous Amino Acids for Kidney Protection
更に刺激的なのが出るのがNejmっすよね。。。。
心臓手術後、AKI。
その予防に、アミノ酸製剤？
アミノ酸製剤は腎臓環流を増やすなんて話があんの？へー。いや、まさか、有意差は、、、、？
介入は、 2 g／kgのアミノ酸製剤を、
術中Startで、最低3日〜ICU退室まで。
対象はプラセボ(リンゲル)。
経口、経管接種があると、静脈投与は調整される。
22施設、 3511 patients 。
アミノ酸 1759
プラセボ 1752
術後AKIは、
アミノ酸 474 (26.9%)
プラセボ 555 (31.7%)
RR, 0.85; 95% [CI], 0.77 to 0.94; P=0.002
え、ええええええ？
Stage 3 AKIは、
アミノ酸 29 (1.6%)
プラセボ 52 (3.0%),
RR, 0.56; 95% CI, 0.35 to 0.87
シーン、、、、、
透析頻度
アミノ酸 24 (1.4%)
プラセボ 33 (1.9%)
これは差がない。
その他の死亡含める重大Outcomeは変わってないのか、、、うーん。
えー、マジっすか？
アミノ酸製剤？え〜、術中入れる？
術後3日間。。。。
それでAKIが減る、、、、と。
でも、、、
なんか最近、AKI減るけど死亡に影響しない話が多い気がするのは気のせい？
昔はAKI＝死亡増加だったっすけど、、、
何が変わったんだ？
あー、最近噂の尿中NAGも合わせてやってほしいっすねえ〜。
Prognostic Value of Cardiovascular Biomarkers in the Population
前見たな。
前向き観察10年〜で、
Trop I、T、BNP、CRPなどの
バイオマーカーで、
その後の予後的なものが推測できる。
複合させると、、、、
劇的、、、、じゃないけど、多少、精度も増す。
ま、この辺のバイオマーカーは生き残り確定っすよね。
Xylitol Is Prothrombotic and Associated With CV Risk
人工甘味料って、なんかダメっすよねえ。
今回はキシリトール。
接種と、
心臓血管死亡に関連あり。。。。HR1.6くらい、3年で。。。。
血栓的に働く作用がありそうとな。
うーん、、、、
砂糖は摂りすぎない。
とるなら普通の砂糖を適量、、、なんですけどねえ。
Continuous vs Intermittent β-Lactam Antibiotic Infusions in Critically Ill Patients With Sepsis
The BLING III Randomized Clinical Trial
ベータラクタム系抗生剤の持続投与。
一時期、もてはやされたもんですけど、、、、
最近、聞かないっすねえ、流行ってんのかなあ〜？
Sepsisに対する抗生剤。
間欠的vs持続。
抗生剤はタゾピペ、メロペンとのこと。
90日死亡20％〜超えてるんで、
実際はSeptic Shockレベルの重症度でしょう。
7031名
年齢, 59 [16] years;
2423女子 [35%]
90日死亡は、
持続 864/ 3474 (24.9%)
間欠的 939／ 3507 (26.8%)
difference, −1.9% [95% CI, −4.9% to 1.1%];
OR, 0.91 [95% CI, 0.81 to 1.01]; P = .08
臨床的改善は、持続で高い
(1930/3467 [55.7%] vs 1744/3491 [50.0%],
difference, 5.7% [95% CI, 2.4% to 9.1%]).
んー、
ま、やってもいいんでしょうけど〜、くらいっすね。腎機能とかあると、また難しいっすかね？
でも特に持続短いタゾピペとかでは、持続アリな気もするっすけどねえ。
可能性があって、無害であれば、全然ありっすよね。
Prolonged vs Intermittent Infusions of β-Lactam Antibiotics in Adults With Sepsis or Septic Shock
A Systematic Review and Meta-Analysis
おおー、続いてメタ解析とは手が込んでる。
18RCT、 9108 名。
、、、、‼︎
一個前のStudyのN数、すごいんすね‼︎
年齢, 54 years; IQR, 48-57;
5961男子 [65%]),
17 trials (9014名)の解析。
90日死亡
OR 0.86 (95%CI, 0.72-0.98; I2 = 21.5%; high certainty),
持続で減る‼︎
ICU死亡
RR, 0.84; 95%CI 0.70-0.97; high certainty
臨床的治癒
RR 1.16; 95%CI, 1.07-1.31; moderate certainty).
どっちも、持続で良い！
へー、
これまでのデータでは持続のが良かったんすね。
今回のが今までの一七Study分のN同等だけど、
合わせると、一応Better？なのかな。
ま、ありっちゃありなわけっすね。
Low-Dose Corticosteroids for Critically Ill Adults With Severe Pulmonary Infections
A Review
肺の炎症へのステロイド、Review。
コロナ、市中肺炎、インフル、 カリニの炎症。
Septic Shock合併で死亡率は50％、
ARDS合併で死亡率は30％
とされている。
ステロイドは、免疫応答の過剰反応を抑えて予後改善、っていう ノリで使われてる。
今回で言う、Low-dose corticosteroids,
400 mg 以下のhydrocortisone 相当量、
と定義。
コロナ肺炎 6425 patients。
dexamethasone 6 mg、 10 days は、
28-day死亡を改善 (23% vs 26%).
っても3%か。。。
市中肺炎、7RCT、1689 patients。
LowDoseステロイド 8 days 以下、で、
30日死亡を軽減。 (10% vs 16%).
6RCTで、カリニ肺炎死亡軽減 (13% vs 25%).
昔からカリニは効くっすよね、
でも、、、LowDoseじゃなくてパルスなイメージだったすけど。
サブ解析。
市中肺炎➕ septic shock,
7 days hydrocortisone 50 mg every 6 hours and fludrocortisone 50 μg daily 、で、
死亡率改善 (39% vs 51%).
有名なやつっすか。
ARDS合併バージョンでも、改善。
(34% vs 45%)
副作用の可能性は、各種、ある。
いやあ、持ち直しましたよね、ステロイド。
昔は無効のレッテルだったすけどね。
最近じゃ、50mg✖️4が流行りみたいです。
Sepsisでも肺炎でも。
硬質コルチコイドは、、、、様子見っす。
The Aortic Paradox: Aortic Dimensions and the Risk of Fatal Aortic Dissection
いや、難しい話っすよ。
大動脈解離は、Aortaが大きくなるほど起きやすいです。
軽度拡大で4倍
重度拡大で30倍。
でも、、、、
頻度、と言う考えからすると、
圧倒的、95％以上は、非重度拡大Aorta患者で起きてるんすよね、
パラドックス。。。。
他の何かがある、、、、と。
Ultraprocessed Food Associated With Small Increase in Mortality
出た、加工食品ディス。。。。
特には加工肉っすよねえ。。。。
今回のデータは、接種が多いと、
死亡率が4％くらい上がる、、、、と。
ま、癌とか、精神疾患とかも増える言うてますもんねえ。。。
うーん、、、、
便利で美味しいラクチンなんすけど。。。。。
甘味と一緒でひかえおろうー、ですなあ。
Noninvasive Ventilation for Preoxygenation during Emergency Intubation
挿管前酸素化を、普通、マスク換気でやりますけど、その部分をNippvだと？と言う。
HFNOバージョンとかもありますけど。。。
正直、なんでも、、、、
無事成功すりゃあなんでも差はない気がするんすけどねえ。。。。
重症の 1301 patients 。
低酸素(挿管2分後までにSat85％以下)は、
Nippv 57/ 624 (9.1%)
マスク 118／ 637 (18.5%)
difference, −9.4; 95% [CI], −13.2 to −5.6; P<0.001
心停止イベントは、
Nippv 1 (0.2%)
マスク7 (1.1%)
difference, −0.9; 95% CI, −1.8 to −0.1
誤嚥は、
Nippv 6 (0.9%)
マスク 9 (1.4%)
difference, −0.4; 95% CI, −1.6 to 0.7
え？、、、、
いや、低酸素イベントが少ないのは、ま、、だろうなって、みんな思うところ。
ただ、、、
心停止イベントが有意に減ってる⁈、
コレがめっちゃ意外。。。。
Sat多少下がったくらいでね、85％程度でね、
心停止するとは思えんが、、、、。
心停止って、ICUだと循環の方で起きるイメージっすよ？僕は。
鎮静剤使用とかで低血圧、心停止、みたいなイメージ。Sat85％切ったからって心停止するイメージないっすけど、、、。
うーん。。。
でも現実はそうなんすか。
じゃ、挿管する前には、みんなNippvしましょう‼︎、、、、とはならんわなあ。。。
Nippv患者が挿管って時だけ⁈
Liberal or Restrictive Transfusion Strategy in Patients with Traumatic Brain Injury
重症頭部外傷患者への輸血。
制限 Hb7でRBC
自由 Hb10でRBC
の比較。
90日、良好なOutcome比較なんすけど。
ま、
差はありませんでした。
けど、、、、
5％〜ほど、いや、有意差はないんすよ、
でも、制限のが悪い方面、なんすよね。
こう言うのはねえ、、、、
制限でええやん、って、言いずらい。。。
単純には非劣性で制限でオッケー、なんすけどね、5％っすかあ、、、たまたまかもしれんし、何かを暗示してるかもしれんし、わからんすけど。でも、頭は多少、高めのHbにしたい気持ち、、、、なんとなく出てきちゃいますよねえ。。。
Dapagliflozin for Critically Ill Patients With Acute Organ Dysfunction
The DEFENDER Randomized Clinical Trial
心臓にも、腎臓にも、DMにも効くSGLT2。
うん、、、、
ICU患者に使ってみっか？(14日まで)のノリ。
、、、、、
Outcomeに、差はなかった、全く、ね。
流石にねえ、、、、
調子に乗りすぎたようで。。。
魔法の薬状態っすフィーバー。
Evidence Mounts That About 7% of US Adults Have Had Long COVID
タイトル通り。
USA成人のLong Covid有病率は、7％‼︎
すごいっすね。。。。
日本は、コロナ感染が60〜70％とされてますが、
Long〜になった人の率は、
周りにはあんまりいないけど、、、、
探せば結構いるのかもですね。。。
Prediction of Long-Term Mortality Using BNP Levels in Adults With Congenital Heart Disease
BNPが高い人は死にやすいのは当然として。
8〜9年Followで、
BNP107、を超える人たちの死亡率は、
それ以下と比べて6倍だったと。
107なんて、結構、、、、簡単にいっちゃいそうな値っすけどね。。。
Repurposing General Anesthetic Drugs to Treat Depression: A New Frontier for Anesthesiologists in Neuropsychiatric Care
過去100年間、精神医学における麻酔科医の役割は、主に電気けいれん療法を促進し、術後のせん妄やその他の周術期神経認知障害を軽減することに焦点を当ててきました。ケタミンの迅速かつ持続的な抗うつ特性の発見と、他の全身麻酔薬(亜酸化窒素、プロポフォール、イソフルランを含む)が抗うつ特性を有することを示唆する初期の結果は、神経精神疾患の治療における新しいフロンティアに麻酔科医を位置づけました。さらに、向精神薬としての麻酔薬の生物学的基盤を理解することへの共通の関心は、麻酔学と精神医学の間の伝統的な学問的境界を侵食しています。この記事では、新しい抗うつ薬としての麻酔薬の簡単な概要を提示し、うつ病の治療のための有望な将来の候補を特定します。著者は、麻酔薬を抗うつ薬として再利用し、外科患者の気分障害に対処するという共通の目標に向けて、麻酔科医と精神科医の間のコラボレーションを促進するための行動を呼びかけ、戦略を概説する。
19世紀半ばの安全な全身麻酔薬の導入は、これらの薬が複雑で長期の手術を痛みなく行うことを可能にしたため、医学に革命をもたらしました。1 全身麻酔薬は現在、第2の満たされていない臨床ニーズに対処しています:うつ病の治療。2 ケタミン、そしておそらく亜酸化窒素、プロポフォール、およびイソフルランの迅速かつ持続的な抗うつ特性の発見は、一般的で、衰弱させる、時には致命的な気分障害のための新しい治療法の開発に希望を提供しました。この記事では、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病の治療に対する全身麻酔薬の有効性を支持する新たな証拠をまとめます。また、麻酔薬の抗うつ特性の根底にある可能性のあるメカニズムの簡単な概要も提供します。最も重要なことは、麻酔学と精神医学の専門分野の間の新たな重複を強調し、患者の利益のために2つの医療分野間の強力なパートナーシップを促進するための提案を提供することです。
大うつ病性障害
うつ病の新しい治療法を開発する必要性ほど差し迫った臨床問題はほとんどありません。臨床的うつ病とも呼ばれる大うつ病性障害は、少なくとも2週間の気分や認知の広範な変化と、通常楽しい活動(アンヘドニア)への関心や喜びの喪失によって特徴付けられます。3 大うつ病性障害は、世界中の3億人以上の人々に影響を及ぼし4、推定生涯有病率は11%です。5 これは、世界的な障害への単一の最大の貢献者であり、実質的な医療費と生活の質の低下に関連しています。4,6 うつ病はまた、自殺の最も強いリスク要因の1つです。7
1950年代に第一世代の抗うつ薬が臨床に導入されて以来、モノアミン系を標的とする数十の薬が開発され、選択的セロトニン再取り込み阻害薬を含む抗うつ薬として承認されています。8しかし、これらの薬は通常、効果を発揮するのに数週間または数ヶ月かかり、薬物の遵守を低下させる副作用に関連しています。9さらに、多くの慢性的、多因子疾患の場合と同様に、古典的な抗うつ薬への応答率は最適ではありません。10治療を経験する可能性は、試行される連続した薬ごとに反応が低下します。9大うつ病性障害の患者の約3分の1がいくつかの治療コースにもかかわらず、従来の治療法に反応せず、9、治療抵抗性うつ病として知られているものを発症する。11
うつ病の世界的な有病率と、モノアミン作動性回路に作用する薬物の限界を考えると、新しい抗うつ薬としてのケタミンの可能性を示す最初の研究は、かなりの興奮で満たされました(だけでなく、懐疑論)。2000年にBermanらが発表したコホート研究では、大うつ病性障害または双極性障害の7人の患者のうつ病の症状は、プラセボと比較して、ケタミンによる1回の静脈内治療後72時間にわたって有意に改善したことが示されました。12 最近では、限られた数の研究が抗うつ薬としての亜酸化窒素の使用を調査しており、予備的な結果は同様の約束を示しています。13 関心のある他の薬には、プロポフォール14と吸入麻酔イソフルランが含まれます。15,16
ケタミンは急速に変化する臨床実践ですが、うつ病のモノアミン仮説への排他的な焦点から離れた概念的な傾向を促しています。うつ病の病因の現代的な仮説は、現在、興奮性グルタミン酸神経伝達と抑制性γ-アミノブチル酸(GABA)神経伝達の間の不均衡に焦点を当てています。17,18分光光フッ素測定(1950年代)、磁気共鳴イメージング(1970年代)、19遺伝技術(1980年代)などの高度な脳イメージング方法、そして最近では光遺伝学と化学遺伝学は、精神障害の生物学的基盤20と全身麻酔の分子基盤に関する洞察を提供しました。その結果、気分障害と全身麻酔薬に関する仮説は、現在、同じ興奮性および抑制性神経伝達物質システム、それらの一次受容体、および細胞内シグナル伝達経路に整列しています。17,21グルタリン酸作動性およびGABAを介した（GABA作動性）神経伝達の調節不全は、少なくとも部分的に、一般的な麻酔状態（例えば、意識喪失、鎮痛、記憶不足）、周術期障害（例えば、術後のせん妄およびうつ病）、および精神障害（例えば、気分、不安、精神病）に寄与します。22-25したがって、麻酔学と精神医学の間の緊密なコラボレーションは、外科的および非外科的患者のネットワーク同期と神経可塑性を最適に修正するために麻酔薬を使用するという私たちの共通の目標を促進します。2
麻酔薬を向精神薬として再利用する
新しい向精神薬としてのケタミンおよびおそらく他の麻酔薬の使用に関連する興奮の一部26,27は、de novo薬物開発と比較して安全で広く入手可能な薬を再利用することの多くの利点に由来しています。中枢神経系を標的とする新薬の設計と商業化は、高い故障率、法外なコスト、および開発のための長いタイムラインによって妨げられています。28 実際、新しい「神経系」療法を開発し、それを市場に投入するための平均コストは10億ドル以上であり29、北米市場に薬をもたらすための平均タイムラインは10〜15年です。30 対照的に、麻酔薬はヒトでの使用に安全であり(熟練した提供者によって投与された場合)、比較的安価で、容易に入手可能です。したがって、新しい治療適応症のための既存の麻酔薬の再利用は、はるかに低コストで、安全性に関する不確実性が少なくなります。
ケタミンが何十年にもわたって広く入手可能であることを考えると、抗うつ薬としての価値が最近評価された理由を考慮することが重要です。麻酔薬の臨床特性に対する精神科医の精通の欠如、ならびに中毒に関連するその有効性と懸念に関する疑問、31薬物作用の期間、および深刻な副作用（意識レベルの低下、気道反射の抑制、およびこれらの薬剤のよく知られている心因効果を含む）は、発見を妨げている可能性が高い。さらに、特許を取得できない薬を研究し、販売するための財政的インセンティブの欠如が寄与している可能性があります。麻酔薬の臨床的および機械的特性の両方について麻酔科医と精神科医の間で知識を共有することは、逃した機会を回避し、臨床的取り込みと将来の研究を促進するために最も重要です。
興奮性および抑制性神経伝達の修正
今日まで、抗うつ特性を有すると特定された麻酔薬は、主にグルタミン酸作動性神経伝達(ケタミンおよび亜酸化窒素など)およびGABA作動性神経伝達(プロポフォールおよびイソフルラン)を標的とする。しかし、すべての全身麻酔薬が複数の標的部位で作用することは高く評価されている。32現在、全身麻酔薬の抗うつ特性が単一の共通の経路または複数の異なるメカニズムに起因するかどうかは不明である。すべての麻酔薬は、中枢神経系の興奮と阻害のバランスを変更し、興奮と抑制バランスの局所的な変化は、大うつ病性障害の文脈で記述されています。33しかし、すべての全身麻酔薬が抗うつ効果を引き出すことが示されているわれておらず、興奮と阻害バランスの変化だけで治療効果を生み出すのに十分である可能性は低いです。さらに、うつ病は、ほとんどの治療法がプレオトロピック効果を有する異質状態であるため、利益のメカニズムは個々の患者によって異なる可能性があります。いくつかの全身麻酔薬の抗うつ特性の簡単な概要とその作用機序に関する現在の理解は、次のセクションで提供されています。ケタミンの抗うつ特性の根底にあるメカニズムのより包括的なレビュー、34うつ病におけるグルタミン酸35とGABAシグナル伝達の役割、36、および全身麻酔のメカニズムは、以前に他の人によって行われてきました。21,32
グルタミン酸を介した神経伝達
抗うつ薬としてのケタミンの有効性は、うつ病中の哺乳類の脳における興奮性グルタミン作動性神経伝達物質の変化に焦点を当てることに寄与しています。37グルタミン酸は、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）受容体、N-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）受容体、およびカイン酸受容体、ならびにメタボトロピックGタンパク質共役受容体を含む、いくつかのクラスの異方性受容体に結合します。35 AMPA受容体は、さまざまな組み合わせで4つのサブユニット（GluR1、GluR2、GluR3、およびGluR4）で構成される四量体カチオン選択的イオンチャネルです。38グルタミン酸塩結合は、チャネル開放とナトリウム、場合によってはカルシウムの流入につながり、興奮性シナプス後電位を生成し、中枢神経系で最も
対照的に、NMDA受容体は、GluN1、GluN2AからD、またはGluN3AおよびBサブユニットから組み立てられます。40これらの受容体は、グルタミン酸およびグリシンまたはD-セリンのいずれかによって共作動化され、過分極条件下でマグネシウムによってブロックされます。40,41最初の膜脱分極（通常、AMPA受容体の活性化に起因する）およびNMDAチャネル開口部は、マグネシウムの封鎖を緩和し、血漿膜を横切るカルシウム、ナトリウム、カリウムの流入と、AMPA受容体単独の活性化と比較して、より持続的な細胞脱分極の生成を可能にします。NMDA受容体の開放はまた、第2のメッセンジャーシステムの活性化と遺伝子発現の変化につながります。42 最後に、カイネート受容体は5つのサブユニット(GluK1〜5)で構成され、興奮性シナプス後電位の生成を含むさまざまな機能を実行します(カルシウムとナトリウムフラックスを介して)。43 ケタミンと亜酸化窒素を含むいくつかの麻酔薬は、NMDA受容体の非競争的およびおそらくアロステリック阻害を通じてグルタミン酸を介した神経伝達を調節することが知られています。32
ケタミン
ケタミンは当初、1956年にパーク・デイビス(ミシガン州デトロイト)によってフェンシクリジンの誘導体として合成されました。44 1966年にギュンター・コーセンとエドワード・ドミノによってヒトで初めて試験され、米国によって麻酔薬として臨床使用が承認されました。1970.44年の食品医薬品局(メリーランド州シルバースプリング)ケタミンは、エナンチオマー(S)-ケタミン(エスケタミン)と(R)-ケタミン(アルケタミン)で構成されるラセミ製剤です。46この薬は、その心肺作用が比較的限られているため、ベトナム戦争中にフィールド麻酔薬としてすぐにアプリケーションを発見し、47それ以来、鎮静剤および麻酔薬として手術室および救急部門で広く使用されています。最近では、ケタミンは、急性および慢性疼痛の両方を治療するために、亜麻酔用量（低用量は認知効果の低下、監視要件の減少、および回復時間の短縮の利点を有する）で採用されている。49しかし、過去20年の間に、ケタミンは、大うつ病性うつ病性疾患および治療抵抗性うつ病に対する速効療法として再利用された原型麻酔薬としてよりよく知られるようになった。50
初期の患者の経験は、ケタミンの抗うつ特性をほのめかした。エドワード・ドミノは回顧録で、ケタミンが利用可能になった直後に、物質使用クリニックで診察された1人の患者が「ああ、先生、私の抗うつ薬はケタミンほどうまく機能しない」と回想した。51 さらに、NMDA受容体に対するケタミンの作用の前臨床研究は、ケタミンが抗うつ効果を持つと予測しました。52そのような重要な初期の洞察にもかかわらず、ケタミンは21世紀まで抗うつ薬として厳密に調査されませんでした。26
2000年に発表された画期的な研究では、バーマンらは、ケタミンによる単一の低用量治療（0.5mg / kg）の72時間後に抑うつ症状の有意な改善を報告した。12うつ病患者に対するケタミンのこの小さな（n = 7）プラセボ対照試験は、途方もない興奮（疑い）で満たされた。この研究で投与されたケタミン用量は、それ以来、臨床診療や試験で使用される最も一般的な抗うつ薬の用量となっています。その後、ザラテらは、治療抵抗性うつ病患者のより大きな(n = 18)、仮説主導の臨床試験を行い、ケタミンの1回の静脈内注入が症状を有意に改善したことを発見しました。前例のない71%の患者がケタミン注入の1日後に陽性治療反応の基準を満たし、最初の2時間で有意な改善が認識され、29%は寛解と一致すると考えられる程度の改善を経験しました(図。1).53 それ以来、いくつかの主要な試験とメタアナリシスは、大うつ病性障害、54,55治療抵抗性うつ病、56,57および双極性うつ病の治療のためのケタミンの抗うつ特性を確認しました。58-60
これらの初期の報告の後、うつ病と自殺念慮の両方を治療するためのケタミンの使用に対する熱意が急成長しています。証拠として、「ケタミン」と「うつ病」というキーワードを使用したPubMedの簡単な検索では、2000年のBermanらのレポート以来、このトピックに関する4,000以上の記事が公開され、2010年頃の変曲点が得られました(図。2）。最近の系統的レビューとメタ分析は、49のランダム化臨床試験(大うつ病性障害の3,000人以上の患者を含む)を特定し、まとめて1回の投与後にうつ病の重症度が急速に減少し、治療後約1日でピーク効果に達しました。54ケタミンへの関心は年々増加し続けており、これは慢性疼痛、61強迫性障害、62不安障害、63、およびおそらく心的外傷後ストレス障害を含む併存状態に対する治療効果の報告によってさらに悪化しています。64
抗うつ効果の先駆的な研究におけるケタミンの有効性は、現実世界の有効性に翻訳されています。2023年、治療抵抗性うつ病（ELEKT-D）の患者における画期的なエレクトロけいれん療法対ケタミン研究は、精神病のない治療抵抗性うつ病の患者における電気けいれん療法とケタミンを比較しました。65試験では、195人の患者が週に2回40分以上注入されたケタミン（0.5mg / kg）を投与し、170人の患者が週3回電気けいれん療法を受けました。電気けいれん療法は当初、両側パルスと比較して有害な認知効果が少ないため、現実世界の実践で広く使用されている右側の片側ウルトラブリープパルスプロトコルとして投与されました。66 最初の治療後、電極配置の設定と位置のその後の変更は、治療医の裁量に基づいていました。65 ELEKT-Dは、ケタミンが電気痙攣療法よりも低くなく、実際には数値的に優れていると報告しました。被験者の55.4%と41.2%がそれぞれうつ病スコアに基づいて肯定的な反応の基準を満たしました。65試験はまた、治療終了時のより大きな記憶障害を電気痙攣に帰しました治療（フォローアップでは違いは検出されなかったが）、重要なことに、割り当てられた介入を受ける前に試験から撤退することを選択した電気けいれん療法を受けるために無作為化されたより多くの患者が報告した。65 ELEKT-D研究に先立ついくつかの小規模な試験は、ユニポーラ/双極性うつ病性うつ病または治療抵抗性うつ病（プールされた標準平均差、-0.69）の混合集団に対して、競合する結果とケタミンよりも全体的に好まれな電気けいれん療法を報告したことに留意すべきである。67しかし、これらの以前の試験は、パワーが不足している可能性が高く、堅牢な長期的なフォローアップを欠いていたため、批判されている。67 ELEKT-D研究の結果は、治療戦略を実質的に混乱させる可能性がある従来の抗うつ薬を試験して成功せず、電気けいれん療法が伝統的に利用可能な最も効果的な治療法であると考えられてきた患者のために。68,69
うつ病に対するケタミンの再利用における現在進行中の研究分野には、薬物投与と患者選択の最適化、副作用の緩和、立体選択性の決定、同時治療との相乗効果を模索することが含まれます。鼻スプレーとして投与されたエスケタミンは、米国によって承認されました。2019年、治療耐性うつ病の成人の治療のための食品医薬品局、および2020年に大うつ病性障害および急性自殺念慮または行動を持つ成人の治療のために。70興味深いことに、大うつ病性障害の文脈における症状改善のための最大の効果サイズは、静脈内ケタミンのラセミ製剤の高用量（0.5mg / kg以上）で観察されます。最近のメタアナリシスでは、-0.73（95%CI、-0.91から-0.56）のうつ病スコアの標準平均差が報告されています。54最後に、ラセミ混合物として静脈内またはエスケタミンとして静脈内投与された場合のケタミンの有効性の比較治療抵抗性うつ病の患者は、それぞれ1.666と1.244の効果サイズ（異なるうつ病スケールで、ベースラインスコアと比較して）、36%と25%の奏効率、および同等の寛解率（13%と12%）を実証しました。71全体として、新しい抗うつ薬としてのケタミンの有効性は、さまざまな製剤と用量で実証されています。
進行中の機械的研究は、ケタミンがグルタミン酸の恒常性を促進し、シナプスの有効性を回復し、シナプス密度を高めるという概念を支持しています。72シナプス修飾は、従来のモノアミンモデルでは考慮されていないヒトおよび動物モデルのうつ病の重要な特徴です。ケタミンは、オープンチャネル孔を立体的に閉塞するか、疎水性経路を介して閉じた受容体状態を安定させることによって、NMDA受容体の非競争的阻害剤として作用します。73,74 重要なことに、うつ病の治療に使用される比較的低用量のケタミンは、NMDA受容体のサブセットのみをブロックするように見え、薬物のシナプス効果に貢献するためにブロックされていない受容体を残します。75 この薬物は、GABA作動性インターニューロンのNMDA受容体を一時的かつ優先的に阻害することにより、反阻害を介してシナプス可塑性を促進すると考えられており、76,77 それによってGABA放出78を減少させ、主要なニューロンの興奮性を高めます。神経興奮性の変化は、脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現を増加させ、ラパマイシン(mTOR)の哺乳類ターゲットを活性化し、幹棘の成長を促進します。72,79,80 髄状脊椎密度の低下はうつ病に関係しており、ケタミンによる幹性脊椎の回復は、ネットワーク活動とガンマ周波数振動(神経回路機能の電気的相関)の回復、ならびに薬物の抗うつ効果における重要な要因であるようです。81
ケタミンの効果は、特定の脳領域のNMDA受容体に対する阻害作用にも依存する可能性がある。ケタミンは、嫌気または望ましい経験（抗報酬センター）からの学習に貢献する視床の領域であるラテラベニューラ、82のバースト発射活動を抑制します。また、ガンマおよび高周波振動の用量依存性増加は、患者と動物モデルの両方でケタミンによる治療後に海馬で発生し、前頭前/辺縁接続性の変化を確認します。56,83,84 興味深いことに、ケタミンの薬物動態と抗うつ効果の詳細な研究は、その行動作用が半減期をはるかに上回ることを示しました。85 ヒトでは約186分、マウスでは13分です。86,87 この長期の薬物効果は、最近、ケタミンがNMDA受容体、特に脳の外側ハベニューラ領域で疎水性経路を介して閉じ込められる傾向に起因しています。74,85 ケタミンの抗うつ効果は、さまざまな神経活性にも依存する可能性がありますノルケタミンと(2R,6R)-ヒドロキシノルケタミンを含む代謝物は、その効果の延長にも寄与する可能性があります。88 最後に、ケタミンがオピオイド受容体89を含むNMDA受容体以外の複数の中枢神経標的に作用することを強調する必要があります(レビューについては、ザノスとグールド34を参照してください)。
亜酸化窒素
現在までに、少なくとも6つの臨床試験が、抗うつ薬としての吸入麻酔ガス亜酸化窒素（笑いガス）の有効性と安全性を調査しています。結果は、早い段階ではありますが、大うつ病性障害や治療抵抗性うつ病の患者にとって印象的です。例えば、治療抵抗性うつ病患者の2つの試験では、亜酸化窒素（酸素中の50%混合物）による単一の1時間の治療は、プラセボ（酸素中の空気または窒素の50%）と比較してうつ病スコアの有意な減少をもたらし、少なくとも24時間持続します。90,91 亜酸化窒素も自殺念慮92を減少させ、実行機能を改善するようです。93 亜酸化窒素の2つの試験のメタアナリシスは、治療後1週間で-2.36（95%CI、-3.37から-1.34）のうつ病スコアの標準平均差をプールし、治療後1週間で-0.60（95%CI、-1.13から-0.07）を報告しました。13ハミルトンうつ病評価スケールの結果17項目スケールで24時間で8.6ポイント、1週間で5.5ポイント（ベースラインで23.5から）減少し、91と17項目スケールで両方のタイムポイントで観察された6.6（ベースラインで21.3から）の減少が含まれていました。90 4週間にわたって週に2回投与された50%亜酸化窒素による同様の介入は、大うつ病性障害のために従来の抗うつ薬を服用している患者の間で有意な改善をもたらしました。著者らは、亜酸化窒素の効果サイズをプラセボの0.39と比較して0.58と報告し、亜酸化窒素グループの患者の75%（プラセボを受けた患者の11%に対して）で寛解（最小限の残留症状として定義）した。94
私たちは最近、双極性うつ病に対する低用量亜酸化窒素（90%の酸素で10%を10分間、続いて25%が20分間）とミダゾラム（2mgを静脈内投与）の最初の二重盲検ランダム化比較試験について報告しました。この研究では、サイコミメティックであるが抗うつ作用ではないコンパレータ薬(ミダゾラム)が対照群で使用された。ミダゾラムを使用する目的は、患者の期待バイアスを減らし、機能的な失明(すなわち、介入の差異主観的経験に基づく失明)を軽減することでした。精神活性コンパレータの使用は、抑うつ障害の治療のための最適な濃度とレジメンを決定するために設計された研究における継続的な研究の優先事項です。95,96この試験では、双極性障害I型またはII型および同時治療難治性うつ病の成人のコホートが、亜酸化窒素またはミダゾラム（0.5mgおよび1.5mg静脈内）で治療されました。97さらに、これらの患者は、薬物投与中の磁気共鳴画像研究を並行して、治療反応の予測因子および指標として脳灌流を調べました。結果は、両方の治療群でうつ病スコアの有意な減少を示した(他の臨床試験で使用されたものと比較して、短い期間と低用量の亜酸化窒素にもかかわらず)。亜酸化窒素で治療された患者では、うつ病の重症度が同日中に減少しましたが、24時間で測定された一次アウトカム間の差はありませんでした。97さらに、より低いベースライン地域脳血流は、亜酸化窒素に対する反応を予測したが、ミダゾラムではなく、2つの治療は、治療中および治療後の脳血流のリアルタイムの変化に異なる効果をもたらしました。97
亜酸化窒素は、比較的低コスト、広範な可用性、および適切な医療監督の下で使用された場合、優れた安全記録のため、うつ病を治療するための魅力的な候補です。35,000以上の投与のプロスペクティブ研究では、亜酸化窒素に関連する可能性のある重篤な有害事象の割合は0.03%であることが示されました。98 うつ病のための50%亜酸化窒素の試験では、有害事象はすでに最小限ですが、治療耐性うつ病に対する亜酸化窒素の第II相研究は、より低い（25%）濃度で同等の抗うつ薬の有効性を示し、まれな副作用（例えば、参加者の10%と5%の頭痛と吐き気）のみで、深刻な有害事象はありません。99ケタミンと同様に、最適な投与量、患者の選択、適切なモニタリング、および期間などのトピックに対処するために、亜酸化窒素の将来の研究が必要です薬物効果の。将来のランダム化比較試験では、治療抵抗性うつ病のための40%亜酸化窒素の投与を調べ、精神活性コンパレータとしてミダゾラムを使用して失明を強化するように設計されています。100また、主要な臨床試験レジストリ、clinicaltrials.govのレビューは、大うつ病性障害、101,102晩年、103および周産期うつ病の治療のための亜酸化窒素の他の複数の進行中の臨床試験を示しました。104
ケタミンと同様に、亜酸化窒素はNMDA受容体の非競争的阻害剤として作用するが、他のイオンチャネルでの作用が提案されている。ラット海馬ニューロンにおけるNMDAを介した電流の電気生理学的記録は、亜酸化窒素が用量依存的な方法で神経NMDAゲート電流を阻害し、NMDA誘発電流のEC50をほぼ3倍に右にシフトさせることを最初に示しました。106 NMDA（およびAMPA）受容体での活性を通じて、亜酸化窒素（30%）製剤の短い曝露は、ラットモデルからのCA1海馬細胞におけるシナプス応答の持続的な強化を引き起こすことが示されています。107ケタミンと同様に、亜酸化窒素の抗うつ濃度は、NMDA受容体のサブセットのみをブロックする可能性があります。しかし、NMDA受容体の拮抗は、提案された抗うつ効果に関連する唯一の、あるいは最も重要な作用機序ではないかもしれない。追加の潜在的なメカニズムには、AMPA、カイナイト、セロトニン、GABAタイプA（GABAA）、またはグリシン受容体との相互作用が含まれます。108は、脳の機能的接続性および電気イベント関連ポテンシャルにプラスの効果をもたらします。109ケタミンとは異なり、亜酸化窒素は活性代謝物なしで急速に排除されます。107マウスモデルでは、50%亜酸化窒素が神経一酸化窒素合成酵素の発現をアップレギュレートし、それによって内側前頭前皮質のBDNFレベルを高め、シナプス可塑性を促進するために下流に作用します。110一酸化窒素は本質的に血管拡張性であるため、このメカニズムモデルは、脳血流における亜酸化窒素の変化が寄与するという私たち自身の観察と一致しています。抗うつ反応。97亜酸化窒素はまた、T型カルシウムチャネルを阻害することが示されている(その鎮痛効果に寄生する)、111および最近の前臨床研究の予備結果は、前頭前皮質の5層ニューロンにおける亜酸化窒素のカルシウム感受性カリウム(SK2)チャネルの阻害が、その抗うつ効果の主要なメカニズムであることを示している(Cichon J, Joseph T, Wasilczuk A, et al.亜酸化窒素は、抗うつ効果のためにSK2チャネル阻害を介して層5前頭前皮質ニューロンを活性化する。プレプリント。2024年1月25日にオンラインで投稿。Research Square rs-3706278. doi:10.21203/rs.3.rs-3706278/v1)。しかし、今日まで、オピオイドシグナル伝達システムが亜酸化窒素の抗うつ効果において果たす可能性のある役割を取り上げていない(ケタミンに対して行われているように)。89 したがって、亜酸化窒素の抗うつメカニズムに関連する証拠の現状は限られている。
GABA作動性神経伝達
興奮性神経伝達の変化に加えて、GABA作動性阻害の調節不全は、臨床研究および前臨床研究の両方で気分障害に強く関与している。112,113 哺乳類の脳の主要な阻害性神経伝達物質であるGABAは、主にGABAA受容体に作用する。これらの五量体塩化イオンチャネル複合体は、19の異なる遺伝子に由来するさまざまなサブユニット（α1〜6、β1〜3、γ1〜3、ρ1〜3、δ、ε、π、およびθ）から形成されます。114 GABAA受容体は、中枢神経系で2つの異なる形態のシナプスおよびトニック阻害を生成します。115シナプスGABAA受容体は、シナプス前端子から放出される高濃度のGABAによって活性化され、迅速で過渡的なシナプス後電流を生成します。116シナプス外GABAA受容体は、シナプスからこぼれるか、またはグリアまたはニューロンから放出されるGABAの低周囲レベルによって活性化されます。これらの高親和性受容体は、持続的な低振幅トニック阻害剤を生成します。コンダクタンス.117
GABAシグナル伝達システムの調節不全がうつ病に寄与するという仮説は、複数の臨床的および前臨床的証拠によって支持されている。例えば、低レベルのGABAは、うつ病患者の脳脊髄液118と脳組織の両方に存在し、119、GABA合成酵素の発現も同様に減少します。120また、GABA作動性インターニューロン121とGABAA受容体の発現は、大うつ病性障害の文脈で減少します。122 うつ病のGABA作動性仮説を支持する証拠には、最近の臨床試験で肯定的な結果が含まれています。123,124 米国食品医薬品局は最近、産後うつ病の治療のためにシナプス外δサブユニット含有GABAA受容体の機能を優先的に増加させるブレキサノロンおよびズラノロンを含む神経ステロイドを承認しました（ただし、これらのニューロステロイドはシナプスおよびシナプス外GABAA受容体の複数のサブタイプに作用します）。このような神経ステロイドは、麻酔科医にはほとんどなじみがないかもしれません。しかし、新しい麻酔薬としてそれらを開発しようとするいくつかの試みがあったことに注意することは興味深いです。例えば、神経ステロイドアルファキサロンは数年間臨床診療で使用されましたが、その賦形剤（Cremophor EL、BASF SE、ドイツ）に起因する過敏反応のために1984年に最終的に撤回されました。125最近の研究は、アルファキサロンの新しい水性製剤を特徴付け、いくつかの点でプロポフォールに匹敵する速発症およびオフセット麻酔の有効性を報告しています。126
気分障害に対するアルファキサロンの効果は徹底的に調査されていないが、ブレキサノロンとズラノロンの成功は、気分障害を治療するためにGABA作動性阻害を改変することに注目している。しかし、うつ病やその他の気分障害に対するGABA抑制性神経伝達の寄与は複雑であり、さまざまな著者によって以前にレビューされているように、年齢、性別、遺伝学、環境要因を含む複数の要因に依存する可能性があります。36,113,127 例として、逆説的に、正のアロステリックモジュレーターとα5サブユニットを含むGABAA（α5GABAA）受容体を選択的に調節する負のアロステリックモジュレーターの両方が抗うつ特性を発揮します。112さらに、古典的なベンゾジアゼピン（特にジアゼパムを含む非選択的陽性アロステリックモジュレーター）は抗うつ特性を発揮しません。112,128それにもかかわらず、GABA作動性シグナル伝達システムは麻酔神経精神医学の推定標的として浮上しており、GABAA受容体を標的とするさまざまな薬物が研究されていますうつ病の治療において。17
プロフォフォール
最も広く使用されている静脈内麻酔薬であるプロポフォールは、GABAA受容体の陽性アロステリックモジュレーターです。129この薬は最近、潜在的な抗うつ薬として注目を集めています。1991年、80人の患者に関する報告書は、電気けいれん療法のための選択の麻酔薬としてメトヘキシトンに対するプロポフォールの利点を説明し、プロポフォールを受けた人々の間で治療後4時間のより肯定的な気分を報告した。130 2018年、週に3回投与され、脳波活動を抑制するために15分間投与されたプロポフォールの10回の連続注入で治療耐性うつ病の治療を受けた10人の患者のオープンラベルパイロット試験では、うつ病スコアが1.32（95%CI、0.21〜2.42）の効果サイズで改善されたことがわかった。14これらの抗うつ効果は、基準を満たした6人の患者のうち5人で少なくとも3ヶ月間続いた肯定的な反応のために。14 追加の試験が最近実施され、予備報告書は、低用量（治療セッションあたり平均1.98mg / kg）または高用量（平均9.30 mg / kg）プロポフォールで6つの連続治療を受けるために無作為化された治療耐性うつ病の24人の患者を説明し、用量依存性抗うつ効果を報告しています（Tadler SC、Jones KG、Lybbert C、et al。治療抵抗性うつ病のためのプロピフォール:無作為化比較試験。プレプリント。2023年9月15日にオンラインで投稿。medRxiv 23294678. doi:10.1101/2023.09.12.23294678)。高用量プロポフォール群の患者は、24項目のハミルトンうつ病評価尺度(Tadler SC, Jones KG, Lybbert C, et al.)で33%または-9.3ポイント(95%CI、-12.9から-5.6)の平均減少を経験した。治療抵抗性うつ病のためのプロピフォール:無作為化比較試験。プレプリント。2023年9月15日にオンラインで投稿。medRxiv 23294678. doi:10.1101/2023.09.12.23294678)。臨床試験レジストリclinicaltrials.govによると、プロポフォールの抗うつ特性に関する少なくとも1つのさらなる調査が現在進行中です。131
GABAA受容体を標的とするプロポフォールおよび他の麻酔薬の抗うつ作用の根底にある1つの潜在的なメカニズムは、薬物治療後に発生するα5GABAA受容体の細胞表面発現の持続的または持続的な増加です。132,133 α5GABAA受容体は、海馬および前頭前野（および嗅球)、感情、認知、気分障害、およびケタミンの抗うつ効果に寄与する可能性のある134の脳領域で高度に発現しているため、特に興味深いです。135この仮説と一致して、α5GABAA受容体に選択的な正のアロステリックモジュレーターは、慢性ストレスのモデルに関連する空間的作業記憶障害に対する抗不安特性とprocognitive効果を有するそして老化、ジアゼパムなどの非選択的陽性アロステリックモジュレーターでは観察されない136,137効果。また、慢性的なストレスを受けたマウスの前頭前皮質では、α5GABAA受容体の表面レベルが低下します。138
α5GABAA受容体の細胞表面発現の麻酔誘発性増加は、GABAA受容体のGABAと神経表面レベルの両方のレベルの低下を補う可能性がある。α5GABAA受容体機能のこの持続的な増加は、麻酔誘発性アストロサイトからニューロンへのクロストークを含み、ニューロンにおけるα5GABAA受容体の発現を増加させるパラクリン因子の放出につながる(図。3).139 アストロサイトからニューロンへのクロストークの観点からアストロサイトおよび他のグリアの重要性、およびうつ病におけるGABA作動性神経伝達の役割がますます認識されています。重要なことに、α5GABAA受容体活性は学習と記憶プロセスにも関与しており、140,141、この麻酔による細胞表面発現の増加(気分に利益をもたらす)の意図しない結果は、記憶獲得障害と短期的なリコールである可能性があります。
他の前臨床研究は、プロポフォールの抗うつ効果は、GABAA受容体自体に対する作用からではなく、プロポフォールのドーパミントランスポーターへの結合および阻害から間接的に生じる可能性があり、その結果、アカンベン核にドーパミンが蓄積する可能性があることが示唆されています。142この報酬センターでのドーパミンの強化されたレベルは、マウスモデルのアンヘドニアを逆転させました。142さらに、症例シリーズは、遅波睡眠の強化がプロポフォールの抗うつ効果に寄与する可能性があることを示唆しています。143興味深いことに、プロポフォールはまた、両側頭頂関連皮質および患者の左側前頭前頭領域における脳血流を減少させました重度のうつ病で。144 ある研究では、プロポフォールの代替抗うつメカニズムとして、感情的なエピソード記憶再統合の変化を提案しました。145 記憶の再活性化に続いて、プロポフォールによる深い鎮静が負の感情価を持つ記憶のそれらの要素の再統合が損なわれます。145 重要なことに、グリシン受容体に対するプロポフォールの作用146も寄与する可能性がありますが、このメカニズムは徹底的に調査されていません。また、プロポフォールの抗うつ効果を記述する研究の直接比較は、既存の試験では投与レジメンと治療エンドポイントの点で大きく異なるため、プロポフォールを低波脳波（EEG）シグネチャ143に滴定する人もいれば、EEGバースト抑制を誘導するために高用量を投与した人もいる。14
イソフルラン
麻酔薬の抗うつ効果の研究における脳波のバースト抑制を標的とする実践は、後皮質バースト抑制がしばしば電気けいけいれん療法誘発発作の後に発生し、しばしば優れた治療結果と相関するという観察に触発された。147,148 この治療バースト抑制の概念は、もともとイソフルラン「ナルコセラピー」（脳波記録でバースト抑制を誘発する用量でイソフルランが投与された）の研究で明らかにされた。15 1995年、イソフルランナルコセラピーは、重度の治療耐性うつ病を有する患者の小さなコホート（各治療群の患者10人）で電気けいれん療法と比較された。15 結果は、イソフルランが急速に（最初の直後に測定された治療セッション）は、電気けいれん療法に匹敵する抗うつ効果を生み出しました。15 さらに、電気けいれん療法を受けている患者は再発を経験する可能性が高く、イソフルランで治療された患者は、最終的なフォローアップでさらに改善する可能性が高かった。15 残念ながら、これらの知見は、患者がプロポフォールを受けた二重盲検試験で評価されたとき、イソフルラン149またはセボフルランなどの他の揮発性麻酔ガスのその後の研究では複製されませんでした。150 2013年、イソフルラン麻酔をうつ病の治療のための電気けいけいれん療法と比較したオープンラベルの2つの腕の試験：うつ病スコアの低下は、2つの治療で同等であり、有害な神経認知効果は少なかったイソフルランに起因する。151
限られた数の前臨床研究は、イソフルランの抗うつ特性の根底にあるメカニズムを調査した。イソフルランの抗うつ効果のメディエーターとしての皮質バースト抑制の潜在的な役割は、げっ歯類モデルの脳波研究で支持されています。152 慢性的な予測不可能な軽度のストレスのマウスモデルを使用した別の研究では、イソフルランの抗うつ効果（行動試験を通じて測定）をBDNFタンパク質発現の正常化、トロポミオシン受容体キナーゼB（TrkB）の活性化、およびさまざまな脳領域における新しい支棘の形成と関連付け、これらの細胞調節因子がイソフルランの抗うつ効果の少なくとも必要な成分であることを示唆しています。153抗うつ薬として他の揮発性麻酔薬の使用を取り巻く証拠は少ないが、興味深いことに、最近の前臨床研究は、海馬および前頭前皮質におけるTrkBの発現レベルの増加に起因するセボフルランの抗うつ効果を特定します。154しかし、揮発性麻酔薬の推定抗うつメカニズムは十分に理解されていません。
外科患者のうつ病
麻酔科医と精神科医が一緒に追求すべき重要な新興の方向性は、周術期の結果におけるうつ病の役割を理解することです。手術前の患者のほぼ5人に1人が大うつ病性障害の基準を満たしており、155およびうつ病は術後の痛みとせん妄の主要な危険因子です。156気分障害は認知157と密接に関連しており、したがって、周術期神経認知障害の予防に非常に関連しています。
麻酔と手術は、術後のメンタルヘルスへの影響が認識されていない可能性が高い。実際、周術期（多くのセンターで一般的な慣行）のケタミンの投与は、術後のうつ病スコアを低下させる可能性があります。158 併存うつ病の外科患者が手術中に投与されるケタミンの恩恵を受けるかどうかは、最近疑問視されています。Liiらは、ケタミンの投与が全身麻酔薬との共治療によってマスクされたときにうつ病スコアが変化しなかったことを観察しました。159この結果は、ケタミンによって引き起こされる心理的経験または「トリップ」、および/または参加者の期待バイアスが、ケタミンの抗うつ効果の重要な要因である可能性があることを示唆しました。160また、いくつかの麻酔薬は相反する効果をもたらす可能性があります。併用した場合のケタミンの抗うつ特性。例えば、神経可塑性を促進すると考えられている皮質発火に対するケタミンの効果は、ミダゾラムがマウスで共同投与されるとブロックされます。161他の臨床研究は、ケタミンの抗うつ効果がベンゾジアゼピン162またはオピオイド受容体拮抗薬との併用治療によって減衰することを示唆しています。89ケタミンの術中投与の効果を研究する潜在的な交絡因子を考えると、一部の研究者は代わりに術後ケタミン注入を調査し始めました。163精神疾患の患者に対する日常的な麻酔治療の効果と、同様に、新しい向精神薬と新しい向精神作用を有する可能性のある他の物質との相互作用を理解することが重要です。
専門家間のコラボレーションを通じて発見を進める
今日まで、麻酔科医は一般的に、主に臨床試験を促進することによって、抗うつ薬としての麻酔薬の開発において支援的な役割を果たしてきましたが、いくつかの注目すべき思考リーダーと例外があります。91,99,131 しかし、抗うつ薬としての麻酔薬の研究と使用は、より意図的なパートナーシップを作成することによって強化されます。麻酔神経精神医学に焦点を当てたサブスペシャリティと、これら2つの専門分野間のインターフェースで働くために装備された「バイリンガル」臨床医と科学者の幹部を開発するために、いくつかの戦略が提案されています。これらの戦略には、大学院の学位プログラムに重点を置いた共同研究トレーニング、臨床試験の共有設計、共同助成金の執筆、学際的な部門ラウンド、地元および国際会議で発表する学際的な機会、および同盟の共同資金調達の機会が含まれます。トロント大学での経験は、学際的なパートナーシップと早期キャリア共同助成金を含む部門間の共同資金調達の機会であり、164は麻酔科医と精神科医の間の強力な研究コンソーシアムを育成しました。精神医学と麻酔学の間のこれらの緊密な学際的なパートナーシップの早期採用者である他の教育機関には、ミシガン大学(ミシガン州アナーバー)、セントのワシントン大学が含まれます。ルイス(セントミズーリ州ルイス)、ユタ大学(ユタ州ソルトレイクシティ)。
技術の進歩は、この分野でのコラボレーションをさらに進めることが期待されています。精神科医は、反復性経頭蓋磁気刺激、経皮的電気神経刺激、集束超音波検査、深部脳刺激、機能的磁気共鳴イメージングなどの介入とイメージングにおいてかなりの専門知識を開発しました。165,166 並行して、麻酔科医は、麻酔の深さを測定し、脳への薬物作用のメカニズムを理解するためのリアルタイム脳波のスキルを開発しています。167-170 神経ネットワークを理解、変更、回復するための努力を組み合わせることで、それぞれの分野がより強いリンクを構築し、私たちの努力をさらに前進させることができます。潜在的な関心のある追加の薬には、ガバペンチノイドガバペンチンとプレガバリンが含まれます。これは、不安障害の適応外治療として評価されています。171ガバペンチンは、δサブユニットを含むGABAA受容体の細胞表面発現を増加させることが知られているため、172産後うつ病の治療に有効である可能性があります。173上記の「外科患者のうつ病」で述べたように、将来の共同研究のための追加の潜在的な分野は、全身麻酔薬を向精神薬として再利用することを超えて、術後の痛みの治療における精神活性剤の使用と術後期間のせん妄の予防が含まれます。
結論として、ケタミンやその他の全身麻酔薬の急速な抗うつ特性の発見は、神経科学的発見のペースを進めるための協力の必要性を強調している。さらに、この学際的な作業を通じて、認知機能を維持し、麻酔や手術を受けている患者のメンタルヘルスを最適化することができます。